《主要组织相容性复合物.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《主要组织相容性复合物.ppt（83页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第第6 6章章 主要组织相容性复合物主要组织相容性复合物(Major (Major HistocompatibilityHistocompatibility Complex,MHCComplex,MHC) ) 教学目标和要求：掌握主要组织相容性复教学目标和要求：掌握主要组织相容性复合物的结构和功能，遗传特点合物的结构和功能，遗传特点 教学重点和难点：主要组织相容性复合物教学重点和难点：主要组织相容性复合物的结构和功能的结构和功能主要内容主要内容第一节第一节 主要组织相容性复合物概述主要组织相容性复合物概述第二节第二节 主要组织相容性抗原的结构和功能主要组织相容性抗原的结构和功能第三节第三节 主
2、要组织相容性抗原基因结构与遗传主要组织相容性抗原基因结构与遗传第一节第一节 主要组织相容性复合物概述主要组织相容性复合物概述一、一、MHC的发现的发现2020世纪世纪4040年代已确定，年代已确定，小鼠小鼠近交系之间皮肤移植近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。其中第定。其中第1717染色体上的染色体上的H-2H-2基因基因是一基因复合是一基因复合体，它在组织不相容引起的排斥中起主要作用，体，它在组织不相容引起的排斥中起主要作用，故称其为故称其为主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体（major histocompatibili
3、ty complex, MHC) )各种哺乳动物都拥有，人的各种哺乳动物都拥有，人的MHCMHC统称为统称为HLAHLA（human leukocyte antige) )。MHCMHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。在启动特异性免疫应答中起重要作用。移植排斥反应的本质是免疫应答移植排斥反应的本质是免疫应答移植排斥反应的本质是免疫应答移植排斥反应的本质是免疫应答1st 1st 3M 2nd3M 2nd3M 3rd3M 3rd19d9d9d3d3dA系B系C C系系系系24dd d：daydayMM：monthmonth二、基本概念二、基本概念图中实验证明排斥反应具有以下特点：图中实验证明排斥
4、反应具有以下特点： 1.1.识别性：识别性：B B系排斥系排斥A A、C C系系2.2.记忆性：移植物为同一供体，排斥反应记忆性：移植物为同一供体，排斥反应进行性加快进行性加快3.3.特异性：特异性：B B系对系对A A系的排斥是由于系的排斥是由于A A对对B B的的致敏，致敏，C C为另一供体，反应为初次。换言为另一供体，反应为初次。换言之，之，A A系对系对B B系的致敏是品系特异性的，并系的致敏是品系特异性的，并不扩展到无关品系。不扩展到无关品系。这些特点符合免疫应答规律，揭示排斥反这些特点符合免疫应答规律，揭示排斥反应的本质是免疫应答。应的本质是免疫应答。组织相容性组织相容性是在个体间
5、进行，是在个体间进行，器官或组织器官或组织移植时，移植时，供体与受体双方相互接受的程度。供体与受体双方相互接受的程度。组织相容性抗原组织相容性抗原( (HistocompatibilityHistocompatibility antigenantigen）（移植抗原）（移植抗原）通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原移植排斥反应属于免疫反应，它是由细胞表面的移植排斥反应属于免疫反应，它是由细胞表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的的的的引起排斥反应引起排斥反应引起排斥反应引起排斥反应的同种异型抗原称为的同种异型抗原称为
6、组织相容性组织相容性抗原抗原。（或（或引起器官移植排斥反应的抗原，又引起器官移植排斥反应的抗原，又称移植抗原。）称移植抗原。）主要组织相容性抗原系统主要组织相容性抗原系统( (major major histocompatibilityhistocompatibility antigen system, MHS antigen system, MHS) )凡能引起快而强的排斥反应的组织相容性抗原凡能引起快而强的排斥反应的组织相容性抗原次要组织相容性抗原系统次要组织相容性抗原系统 ( (minor minor histocompatibilityhistocompatibility antige
7、n system, antigen system, mHSmHS) ) 引起弱而慢的移植排斥反应的抗原。引起弱而慢的移植排斥反应的抗原。主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体（major major histocompatibilityhistocompatibility complex complex，MHCMHC）是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧紧密连锁的基因群密连锁的基因群其其编码产物编码产物参与抗原递呈和参与抗原递呈和T T细胞活化、在免疫
8、应答的启动和细胞活化、在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。免疫调节中发挥重要作用。H-2H-2复合体复合体小鼠的主要组织相容性复合体（小鼠的主要组织相容性复合体（MHCMHC）存在于存在于1717号号染色体的一组紧密连锁的基因群染色体的一组紧密连锁的基因群编码小鼠主要组织相容性抗原（编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2H-2抗原）抗原）H-2H-2抗原抗原小鼠的主要组织相容性抗原（小鼠的主要组织相容性抗原（MHCMHC分子）分子）不同种类哺乳动物不同种类哺乳动物不同种类哺乳动物不同种类哺乳动物MHCMHCMHCMHC及其编码产物的名称各异。及其编码产物的名称各异。及其编码产物的名称各异。及
9、其编码产物的名称各异。HLAHLA复合体复合体人类的主要组织相容性复合体（人类的主要组织相容性复合体（MHCMHC）位于第位于第6 6号号染色体的一组紧密连锁的基因群染色体的一组紧密连锁的基因群编码人类的主要组织相容性抗原（编码人类的主要组织相容性抗原（HLAHLA）HLAHLA（human leukocyte antigenhuman leukocyte antigen，人类白细胞抗原），人类白细胞抗原）人类的主要组织相容性抗原人类的主要组织相容性抗原分布在人体所有有核细胞表面分布在人体所有有核细胞表面首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原研
10、究的最适宜材料来源研究的最适宜材料来源概念区分：概念区分： MHC、H-2复合体、复合体、HLA复合体复合体-基因基因 MHC分子、分子、H-2分子、分子、HLA分子分子-抗原抗原第二节第二节 主要组织相容性抗原的结主要组织相容性抗原的结构和功能构和功能一、第一类主要组织相容性抗原一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-I)(MHC-I)分子分子二、第二类主要组织相容性抗原二、第二类主要组织相容性抗原(MHC-II)(MHC-II)分子分子三、肽与三、肽与MHCMHC分子结合的结构基础分子结合的结构基础四、四、MHCMHC分子的生物学功能分子的生物学功能五、五、MHCMHC与医学与医学12 12
11、 HLA抗原的分子结构抗原的分子结构 12 a2a3 a1 b1b2 b2ma1a2 抗原肽结合单位Ig样单位跨膜单位 I和II类MHC分子均由一条a和一条b链非共价结合而成。a链均为跨膜蛋白，MHC-I的b链是可溶性的b2m，II类分子的b链为跨膜蛋白。从功能上可以将MHC分子分为抗原肽结合单位、Ig样单位和跨膜单位。MHCMHC肽结合槽肽结合槽肽结合槽肽结合槽MHCMHC肽结合槽肽结合槽肽结合槽肽结合槽胞浆区胞浆区胞浆区胞浆区 类分子类分子类分子类分子类分子类分子类分子类分子CD8CD8结合部位结合部位结合部位结合部位CD4CD4结合部位结合部位结合部位结合部位 链链链链细胞膜细胞膜细胞膜
12、细胞膜肽结合区肽结合区肽结合区肽结合区胞外区胞外区胞外区胞外区穿膜区穿膜区穿膜区穿膜区胞浆区胞浆区胞浆区胞浆区HLA-HLA-HLA-HLA- 类分子和类分子和类分子和类分子和类分子的结构示意图类分子的结构示意图类分子的结构示意图类分子的结构示意图抗原结合槽抗原结合槽抗原结合槽抗原结合槽抗原结合槽抗原结合槽抗原结合槽抗原结合槽多态多态多态多态区区区区肽结合区肽结合区肽结合区肽结合区非多非多非多非多态区态区态区态区IgIg样区样区样区样区 同内源性同内源性抗原肽结合抗原肽结合 同同T T细胞表细胞表面面CD8CD8结合结合参与信号转导参与信号转导 有两条肽链，一为有两条肽链，一为链（重链）链（重
13、链），另另一一为为2 2微微球蛋白球蛋白，形成异二聚体。，形成异二聚体。一、第一类主要组织相容性抗原一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-I)(MHC-I)分子分子( (一一) ) 分布分布1.1.广泛分布于广泛分布于所有有核所有有核细胞表面，包括血小细胞表面，包括血小板和网织红细胞。以板和网织红细胞。以淋巴细胞淋巴细胞密度最高。密度最高。成熟红细胞、神经细胞、成熟的滋养层细胞不成熟红细胞、神经细胞、成熟的滋养层细胞不表达。表达。2. 存在形式存在形式（1 1）膜结合：有核细胞表面）膜结合：有核细胞表面（2 2）可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体）可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。液中。
14、 一、第一类主要组织相容性抗原一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-I)(MHC-I)分子分子( (二二) MHC-I) MHC-I类分子的基本结构类分子的基本结构链和链和2 2m m非共价结合的异二聚体分子。非共价结合的异二聚体分子。(1)(1)链链（重链）（重链）由胞外区、跨膜区和胞内区组成。由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区：胞外区： 11、2 2 和和 33 抗原结合部位抗原结合部位 封闭的封闭的肽结合槽肽结合槽 非共价结合非共价结合2m2m （容纳（容纳812812个个aaaa） 结合结合CD8CD8分子分子 多态性的基础多态性的基础跨膜区、胞内区：穿胞膜入胞内，锚定跨膜区、胞内区
15、：穿胞膜入胞内，锚定类分子类分子(2)(2)2 2m m由由1515号染色体基因编码号染色体基因编码 无种属特异性无种属特异性 有有助助于于维维持持类类分分子子天然构象的稳定性。天然构象的稳定性。一、第一类主要组织相容性抗原一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-I)(MHC-I)分子分子( (三三) MHC-I) MHC-I类分子的空间结构与功能类分子的空间结构与功能抗原结合槽抗原结合槽由由11和和22结构域组成的肽结合区结构域组成的肽结合区结合、递呈内源性抗原肽给结合、递呈内源性抗原肽给CD8CD8+ +T T细胞细胞由由2 2个个螺旋和螺旋和8 8个个片层组成片层组成两端呈封闭状态两端呈封
16、闭状态容纳容纳9 91111个氨基酸残基组成的抗原肽个氨基酸残基组成的抗原肽多态性区：决定多态性区：决定HLAHLA类分子多态性的主要部位类分子多态性的主要部位HLA-HLA-类基因编码类基因编码第第15号染色体号染色体肽沟肽沟HLA-HLA-类分子空间结构类分子空间结构肽结合区肽结合区IgIg样区样区跨膜区跨膜区胞浆区胞浆区CD8CD8TcTcTCRTCR221133二、第二类主要组织相容性抗原二、第二类主要组织相容性抗原(MHC-(MHC-II)II)分子分子由由链和链和链组成异二聚体。链组成异二聚体。同外源性抗原肽结合与T细胞表面CD4分子参与信号转导( (一一) ) 分布分布 主主要要
17、分分布布于于单单核核/ /巨巨噬噬细细胞胞（Mon/Mon/MM）、树树突状细胞（突状细胞（DCDC）和和B B细胞等细胞等APCAPC表面。表面。 其表达水平与细胞分化及抗原刺激有关。其表达水平与细胞分化及抗原刺激有关。 某某些些情情况况下下，活活化化的的T T细细胞胞、胸胸腺腺上上皮皮细细胞胞、血管内皮细胞等也表达。血管内皮细胞等也表达。( (二二) MHC-II) MHC-II类分子的基本结构类分子的基本结构 异二聚体分子（异二聚体分子（链和链和链）。链）。 均由胞外区、跨膜区和胞内区组成。均由胞外区、跨膜区和胞内区组成。 1 胞外区胞外区 1、 1 2、2 开放的肽结合槽开放的肽结合槽
18、 IgIg超家族超家族 （容（容13131717个个aaaa） 结合结合CD4CD4分子分子 多态性的基础多态性的基础 槽外侧可结合超抗原槽外侧可结合超抗原 2 跨膜区跨膜区 、胞内区、胞内区 作用似作用似类分子类分子。( (三三) MHC-II) MHC-II类分子的空间结构与功能类分子的空间结构与功能 抗原结合槽抗原结合槽1 1 和和11结构域组成的肽结合区结构域组成的肽结合区结合、递呈外源性抗原肽给结合、递呈外源性抗原肽给CD4CD4+ +T T细胞细胞由由2 2个个螺旋和螺旋和8 8个个片层组成片层组成两端呈开放结构两端呈开放结构容纳容纳10103030个氨基酸残基组成的多肽个氨基酸残
19、基组成的多肽多态性区：决定多态性区：决定HLAHLA类分子多态性的主要类分子多态性的主要部位部位34 HLA-分子与分子与 HLA-分子的比较分子的比较类别类别结结构构多态区多态区 IgIg样样区区肽结肽结合槽合槽组织分布组织分布功功 能能HLA-HLA- 链链 2 2m m 链链封闭槽封闭槽（容纳（容纳8-8-10AA10AA） 3+3+2m2m1+1+22有核有核C C（淋（淋巴巴C C）除神）除神经经C C、滋养、滋养层层C C 外外 识别和提呈识别和提呈内内源源性抗原肽性抗原肽; ;与辅助与辅助受体受体CD8CD8结合结合; ; ( (MHCMHC限制限制) )限制限制CTLCTL的识
20、别的识别HLA-HLA- 链链 链链 开放槽开放槽（容纳（容纳13-13-17AA17AA）2 2 +2+21+1+11B B、MM、DCDC等等APC APC 、腺、腺上皮上皮C C、活、活化化T T 、血管、血管内皮内皮C C识别和提呈识别和提呈外外源源性抗原肽性抗原肽; ;与辅助与辅助受体受体CD4CD4结合结合; ; ( (MHCMHC限制限制) )限制限制THTH的识别的识别35 抗原肽与抗原肽与HLA分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础 锚定位锚定位: HLA分子肽结合槽内与分子肽结合槽内与抗原肽特定氨基酸残基结合的部抗原肽特定氨基酸残基结合的部位。位。 已知抗原肽分子片段
21、往往带有两已知抗原肽分子片段往往带有两个或以上专门与个或以上专门与HLA分子结合的分子结合的部位，称为部位，称为锚着位锚着位，该位置的氨，该位置的氨基酸残基称为基酸残基称为锚着残基锚着残基。抗原肽必须与抗原肽必须与HLA分子的肽结合分子的肽结合槽在构象上互补，互补程度越高，槽在构象上互补，互补程度越高，二者之间的亲和力越强。二者之间的亲和力越强。 三、肽与三、肽与MHCMHC分子结合的结构基础分子结合的结构基础36 抗原肽与抗原肽与MHC分子相互作用的特点分子相互作用的特点1.HLA分子与抗原肽结合的相对选择性：分子与抗原肽结合的相对选择性：HLA基因及其产物的多样性，造成不同基因及其产物的多
22、样性，造成不同HLA分子结分子结构的差异（主要集中在构的差异（主要集中在HLA分子的肽结合区），分子的肽结合区），由此决定了特定型别的由此决定了特定型别的HLA分子和抗原肽的结合分子和抗原肽的结合具有一定的选择性具有一定的选择性/特异性。特异性。2.个体差异性：个体差异性：不同不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个体对同一抗原的应答定残基的肽段，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异，也即在强度上出现差异，也即对疾病的易感性不同。对疾病的易感性不同。3. HLA与抗原肽结合具有包容性（与抗原肽结合具有包容性（flexib
23、ility）：）：众多的抗原结构不一定均相同或相似，但通常都能众多的抗原结构不一定均相同或相似，但通常都能被被T细胞识别。只要有适合于与特定细胞识别。只要有适合于与特定HLA分子结合分子结合的锚着位和锚着残基均可被识别和结合。即的锚着位和锚着残基均可被识别和结合。即HLA分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种HLA分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈现也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈现一对一的关系，一对一的关系，特异性不高。特异性不高。4.MHC分子与抗原肽
24、结合具有低亲和性：分子与抗原肽结合具有低亲和性： 二者结合与解离均很缓慢，一旦结合，可维持数小二者结合与解离均很缓慢，一旦结合，可维持数小时甚至数天，这将确保被时甚至数天，这将确保被T细胞识别。细胞识别。 一、提呈抗原，参与适应性免疫应答一、提呈抗原，参与适应性免疫应答（1 1）提呈抗原供）提呈抗原供T T细胞识别，启动特异性免疫应答；细胞识别，启动特异性免疫应答；抗抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与MHC-MHC-、类分子的肽类分子的肽结合区结合形成抗原肽结合区结合形成抗原肽MHCMHC分子复合体，该复合体经转运表达于分子复合体，该复合体经转运表达于抗
25、原呈递细胞的表面，才能被相应的淋巴细胞识别，从而启动免疫抗原呈递细胞的表面，才能被相应的淋巴细胞识别，从而启动免疫应答反应。应答反应。 CD4CD4+ +Th-MHCTh-MHC类分子提呈的类分子提呈的外外源性抗原肽；源性抗原肽；CD8CD8+ +CTL-MHCCTL-MHC类分子提呈的类分子提呈的内内源性抗原肽；源性抗原肽；形成形成MHC MHC 抗原肽抗原肽- TCR- TCR免疫三分子复合体免疫三分子复合体启动特异性免疫应答。启动特异性免疫应答。MHCMHC分子是分子是T T细胞活化的协同刺激分子细胞活化的协同刺激分子 MHCMHC限制性：限制性：在免疫应答的过程中，只有当相互作用细胞双
26、方的在免疫应答的过程中，只有当相互作用细胞双方的MHCMHC分子一致时，免疫应答才能发生。分子一致时，免疫应答才能发生。 如：如：T T细胞与细胞与APCAPC，T T细胞与靶细胞等。细胞与靶细胞等。四、四、MHCMHC分子的生物学功能分子的生物学功能HLAHLA类分子递呈内源性抗原类分子递呈内源性抗原供供CD8+TCD8+T细胞识别细胞识别HLAHLA类分子递呈外源性抗原类分子递呈外源性抗原供供CD4+TCD4+T细胞识别细胞识别MHCMHC限制性（限制性（MHC restrictionMHC restriction）T T细胞与细胞与APCAPC或靶细胞相互作用时，必须识别相应或靶细胞相互
27、作用时，必须识别相应MHCMHC分分子结合递呈的抗原肽子结合递呈的抗原肽（2 2）介导）介导T T细胞在胸腺中的分化、成熟；细胞在胸腺中的分化、成熟；在在T T细胞的发育过程中，胸腺深皮质区的细胞的发育过程中，胸腺深皮质区的CD4CD4+ +CD8CD8+ +双阳性细双阳性细胞同胸腺皮质上皮细胞表达的胞同胸腺皮质上皮细胞表达的MHC-MHC-或或类分子相互作类分子相互作用后，选择成熟为用后，选择成熟为“单阳性单阳性”细胞，这种细胞又同胸腺细胞，这种细胞又同胸腺内巨噬细胞和树突状细胞表达的自身抗原肽内巨噬细胞和树突状细胞表达的自身抗原肽MHC-MHC-/类分子复合物结合形成自身耐受细胞。其中没有
28、类分子复合物结合形成自身耐受细胞。其中没有形成自身耐受的形成自身耐受的T T细胞才能分化成熟为对非己抗原产生细胞才能分化成熟为对非己抗原产生应答的免疫应答的免疫T T细胞。细胞。（3 3）疾病易感性个体的主要决定者；）疾病易感性个体的主要决定者；（4 4）参与构成种群基因结构的异质性，调控机体免疫功能。）参与构成种群基因结构的异质性，调控机体免疫功能。2. 2. 作为调节分子，参与固有免疫应答作为调节分子，参与固有免疫应答 MHCMHC免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控。免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控。一、一、HLA与疾病的相关性：与疾病的相关性： 群体分子流行病学调查
29、显示，某些疾病的发生与一种或几种群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种HLA抗原的表达相关，因此抗原的表达相关，因此HLA作为一种疾病发生的遗传标志作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。 带有某种带有某种HLA型别不代表一定会患病型别不代表一定会患病五、五、HLAHLA与医学与医学 47二、二、 HLA分子表达异常与临床疾病：分子表达异常与临床疾病： 1、HLA-类分子表达异常：类分子表达异常： HLA-HLA-HLA-HLA-类分子的表达降低与肿瘤类分子的表达降低与肿瘤类分子的表达降低与肿瘤类分子的表达
30、降低与肿瘤的发生有关；的发生有关；的发生有关；的发生有关；肿瘤细胞表面表达肿瘤细胞表面表达HLAHLA类分子缺失或密度降低，类分子缺失或密度降低，或或HLAHLA型别变异，使型别变异，使TcTc不能对其识别。不能对其识别。以逃避免疫杀伤。如以逃避免疫杀伤。如60%大肠癌细胞无大肠癌细胞无HLA-类分子表达。类分子表达。 2、HLA-类分子表达异常：类分子表达异常： HLA-IIHLA-IIHLA-IIHLA-II类分子表达异常与自身免类分子表达异常与自身免类分子表达异常与自身免类分子表达异常与自身免疫性某些疾病的发生有关。疫性某些疾病的发生有关。疫性某些疾病的发生有关。疫性某些疾病的发生有关。
31、（1 1） HLAHLA类分子表达缺陷类分子表达缺陷如：裸淋巴细胞综合征患者如：裸淋巴细胞综合征患者（2 2） HLAHLA类分子异常表达类分子异常表达如：某些器官特异性自身免疫病患者如：某些器官特异性自身免疫病患者可可能能以以组组织织特特异异性性方方式式将将自自身身抗抗原原递递呈呈给给自自身身反反应应性性T T细细胞胞，从从而而启动致病性自身免疫应答。启动致病性自身免疫应答。四、与法医学的关系四、与法医学的关系由于由于由于由于HLAHLAHLAHLA复合体的高度多态性，个体的复合体的高度多态性，个体的复合体的高度多态性，个体的复合体的高度多态性，个体的HLAHLAHLAHLA复合体可视为伴随
32、复合体可视为伴随复合体可视为伴随复合体可视为伴随个体终生的特异性遗传标记。个体终生的特异性遗传标记。个体终生的特异性遗传标记。个体终生的特异性遗传标记。HLAHLAHLAHLA基基基基因因因因型型型型和和和和/ / / /或或或或表表表表现现现现型型型型的的的的检检检检测测测测，已已已已成成成成为为为为法法法法医医医医学学学学上上上上个个个个体体体体识识识识别别别别和和和和亲子鉴定的重要手段亲子鉴定的重要手段亲子鉴定的重要手段亲子鉴定的重要手段 。 三、三、HLA与器官移植与器官移植组织相容性试验对供、受者组织相容性试验对供、受者HLAHLA进行鉴定。移植成败的关键是进行鉴定。移植成败的关键是
33、供受者之间的供受者之间的HLAHLA型别是否相符。型别是否相符。供受体间供受体间供受体间供受体间HLAHLAHLAHLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生佳的移植物配对关系顺序为同卵双生佳的移植物配对关系顺序为同卵双生佳的移植物配对关系顺序为同卵双生 同胞兄妹同胞兄妹同胞兄妹同胞兄妹 近亲近亲近亲近亲 远亲远亲远亲远亲 无无无无亲缘者。亲缘者。亲缘者。亲缘者。近年发现，近年发现，HLAHLA类分子的配合比类分子的配合比类分子更为重
34、要。测定血类分子更为重要。测定血清中可溶性清中可溶性HLAHLA分子含量，有助于监测移植物的排斥危象。分子含量，有助于监测移植物的排斥危象。五、五、HLAHLA与输血反应的关系与输血反应的关系多次接收输血者会发生非溶血性输血反应多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，主要表现为，主要表现为发热、白细胞减数与荨麻疹等发热、白细胞减数与荨麻疹等，这类输血反应大多是这类输血反应大多是由于病人血液中存在抗白细胞和抗血小板由于病人血液中存在抗白细胞和抗血小板HLAHLA分子的分子的抗体所致。抗体所致。因此需多次接收输血者应选择成分输血。因此需多次接收输血者应选择成分输血。六、六、HLAHLA与母胎关系与母
35、胎关系成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的HLAHLAHLAHLA类分子，使母类分子，使母类分子，使母类分子，使母体体体体T T T T细胞不能识别胎儿组织中来自父方的细胞不能识别胎儿组织中来自父方的细胞不能识别胎儿组织中来自父方的细胞不能识别胎儿组织中来自父方的HLAHLAHLAHLA分子；分子；分子；分子；滋养层细胞表达非经典的滋养层细胞表达非经典的滋养层细胞表达非经典的滋养层细胞表达非经典的类分子类分子类分子类分子HLA-GHLA-GHLA-GHLA-G、HLA-EHLA-EHLA-EHLA-E，
36、可与，可与，可与，可与子宫蜕膜的子宫蜕膜的子宫蜕膜的子宫蜕膜的NKNKNKNK细胞、细胞、细胞、细胞、CTLCTLCTLCTL细胞的抑制性受体结合，形成细胞的抑制性受体结合，形成细胞的抑制性受体结合，形成细胞的抑制性受体结合，形成母体对胎儿的耐受。母体对胎儿的耐受。母体对胎儿的耐受。母体对胎儿的耐受。名词解释：主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体简答：简答：1.请简要叙述抗原肽与请简要叙述抗原肽与MHC分子相互作用的特点分子相互作用的特点2.请简要概括请简要概括MHC分子的生物学功能分子的生物学功能 第三节第三节 主要组织相容性抗原基因结主要组织相容性抗原基因结构与遗传构与遗传一、一、MH
37、C基因结构基因结构二、二、MHC的遗传及多态性的遗传及多态性52 1.1.小鼠的小鼠的MHCMHC：H-2H-2复合体复合体1.定位定位 位于小鼠的第位于小鼠的第1717对染色体对染色体短臂短臂, ,约约1500kb1500kb2.构成构成 K K、I I、S S、L L、D D等基因等基因一、一、MHC基因结构基因结构3.分区分区 分为分为、类类基因区基因区类基因区有类基因区有K、D、L 3个座位。个座位。类类基基因因区区（即即Ir基基因因）4个个座座位位，组组成成I-A和和I-E亚区。亚区。参与免疫应答的遗传调控参与免疫应答的遗传调控类基因区类基因区编码补体成分和炎症相关的免疫分子编码补体
38、成分和炎症相关的免疫分子 54 2.人的人的MHC：HLA复合体复合体最初在人的白细胞上发现的最初在人的白细胞上发现的1.1.定位定位第第6 6号染色体短臂号染色体短臂, ,其分布范围大约其分布范围大约其分布范围大约其分布范围大约36004000kb36004000kb36004000kb36004000kb，占占占占人基因组的人基因组的人基因组的人基因组的1/30001/30001/30001/3000，HLAHLAHLAHLA复合体结构十分复杂，表复合体结构十分复杂，表复合体结构十分复杂，表复合体结构十分复杂，表现为现为现为现为多基因性多基因性多基因性多基因性和和和和多态性多态性多态性多态
39、性。已鉴定出已鉴定出已鉴定出已鉴定出224224224224个基因座，个基因座，个基因座，个基因座，其中功能基因其中功能基因其中功能基因其中功能基因128128128128个。个。个。个。2.2.分区分区 分分、类基因区类基因区HLA-IHLA-I类类基基因因集集中中在在远远离离着着丝丝点点的的一一端端，包包括括B B、C C、A A三个座位（经典三个座位（经典类基因）类基因）; ;HLAIIHLAII类类基基因因在在复复合合体体中中位位于于近近着着丝丝点点一一端端，由由DPDP、DQDQ、DRDR三个亚区组成（经典三个亚区组成（经典类基因）类基因）; ; HLAHLA类基因包括编码补体类基因
40、包括编码补体C4C4、C2C2、B B因子的基因因子的基因及某些炎症相关的基因。及某些炎症相关的基因。 DP DQ DR DP DQ DR 补体基因补体基因补体基因补体基因 B C AB C A着丝点着丝点 MHC 第第6号染色体号染色体 HLA-II HLA-III HLA-IHLA-II HLA-III HLA-I 1000 Kb 6001000 Kb 2000 Kb 1000 Kb 6001000 Kb 2000 Kb3.组成组成按按产产物物功功能能分分三三群群，即即经经典典HLA基基因因、免免疫疫功功能能相相关基因和免疫无关基因关基因和免疫无关基因。（1）经典的经典的HLAHLA基因基
41、因 HLAHLA类基因：类基因：类基因：类基因：A A、B B、CHLA CHLA 类分子类分子类分子类分子 HLAHLA类基因：类基因：类基因：类基因：DPDP、DQDQ、DRHLA DRHLA 类分子类分子类分子类分子 1经典经典HLA-I 类基因：类基因： HLA-A、B、C编码产物的组织分布极为广泛，并具有高度多编码产物的组织分布极为广泛，并具有高度多态性，其中态性，其中HLA-B是是HLA复合体中等位基因数复合体中等位基因数最多的一个基因座位。每个位点的基因编码最多的一个基因座位。每个位点的基因编码HLA类分子的重链（类分子的重链（链），而轻链（链），而轻链（链）链）编码基因位于第编
42、码基因位于第15号染色体。号染色体。2经典经典HLA-II 类基因：类基因： 位于位于HLA复合体近复合体近着丝点一端，包括数十个基因座位。一般着丝点一端，包括数十个基因座位。一般指指HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP亚区。亚区。编码产物均为双肽链（编码产物均为双肽链（、）分子。某些）分子。某些HLA类基因可有类基因可有2个或个或2个以上的个以上的链功能链功能基因，但一般只有一个基因，但一般只有一个链功能基因。链功能基因。（2 2）免疫功能相关基因免疫功能相关基因在在抗抗原原的的加加工工和和胞胞内内运运转转、免免疫疫应应答答和和免免疫疫调节中发挥重要作用。调节中发挥重要作用。（一）血清补
43、体成分编码基因：（一）血清补体成分编码基因：编码编码编码编码C2C2、C4aC4a、C4bC4b、BfBf，位于，位于，位于，位于 HLA HLA 类基因类基因类基因类基因 （二）抗原加工提呈相关基因：（二）抗原加工提呈相关基因：位于位于位于位于HLA HLA 类基因区域类基因区域类基因区域类基因区域 低分子量多肽（低分子量多肽（LMPLMP）基因）基因 抗原肽转运体（抗原肽转运体（TAPTAP）基因）基因HLA-DMHLA-DMHLA-DOHLA-DO基因基因TAPTAP相关蛋白基因相关蛋白基因非经典非经典类基因类基因（1 1）抗原处理相关转运蛋白（抗原处理相关转运蛋白（抗原处理相关转运蛋白
44、（抗原处理相关转运蛋白（t t t transporter ransporter ransporter ransporter associated with antigen associated with antigen associated with antigen associated with antigen p p p processing, TAProcessing, TAProcessing, TAProcessing, TAP）或）或）或）或抗原肽转运蛋白基因抗原肽转运蛋白基因抗原肽转运蛋白基因抗原肽转运蛋白基因( ( ( (t t t transporter of ranspo
45、rter of ransporter of ransporter of a a a antigen ntigen ntigen ntigen p p p peptide, TAPeptide, TAPeptide, TAPeptide, TAP）: :包括包括TAP1TAP1和和TAP2TAP2两个基因座位。两个基因座位。位于位于HLA-II HLA-II 类基因区。类基因区。（2 2）巨大多功能蛋白酶体（巨大多功能蛋白酶体（巨大多功能蛋白酶体（巨大多功能蛋白酶体（l l l large arge arge arge m m m multifunctional ultifunctional u
46、ltifunctional ultifunctional p p p proteasomeroteasomeroteasomeroteasome）或低分子量多肽（）或低分子量多肽（）或低分子量多肽（）或低分子量多肽（l l l low ow ow ow m m m molecular olecular olecular olecular weight weight weight weight p p p polypeptideolypeptideolypeptideolypeptide， LMPLMPLMPLMP）基因）基因）基因）基因：包括：包括LMP2LMP2和和LMP7LMP7座位，位于
47、座位，位于HLA-II HLA-II 类基因区。类基因区。（3 3）HLA-DMHLA-DMHLA-DMHLA-DM基因基因基因基因：包括：包括DMADMA和和DMBDMB基因，位于基因，位于类基因类基因区，已检出多个等位基因，编码区，已检出多个等位基因，编码DMDM分子的分子的和和链。链。DMDM分子并不表达于细胞表面，但分子并不表达于细胞表面，但DMDM基因缺失导致基因缺失导致DPDP、DQDQ和和DRDR分子不能表达。在分子不能表达。在HLAHLA类分子与抗原肽装配类分子与抗原肽装配过程中起重要作用。过程中起重要作用。 （4 4）HLA-DOHLA-DOHLA-DOHLA-DO基因基因基
48、因基因：包括：包括DOADOA和和DOBDOB两个座位，其产物分两个座位，其产物分别为别为DODO分子的分子的和和链，参与对链，参与对DMDM功能的负调节。功能的负调节。（5）TAPTAP相关蛋白基因相关蛋白基因：位于HLA复合体近着丝点处，其产物为TAP相关蛋白（TAP-associated protein），又称tapasin。参与内源性抗原的加工提呈，主要对HLA类分子在内质网中的装配起关键作用。 （三）非经典（三）非经典I I类基因：类基因： （non-classical non-classical non-classical non-classical classgeneclassg
49、eneclassgeneclassgene）又称）又称）又称）又称HLAbHLAbHLAbHLAb基因，基因，基因，基因，包括许多基因位点，如包括许多基因位点，如包括许多基因位点，如包括许多基因位点，如HLA-EHLA-EHLA-EHLA-E、F F F F、G G G G、X X X X、H H H H、J J J J、L L L L等和锌指基因等和锌指基因等和锌指基因等和锌指基因ZNF173ZNF173ZNF173ZNF173位点位点位点位点 。 1 1 HLA-EHLA-E基因基因( (位于位于位于位于HLA-CHLA-CHLA-CHLA-C和和和和HLA-AHLA-AHLA-AHLA-
50、A座位之间座位之间座位之间座位之间) )编码编码HLA-EHLA-E分子分子（结构与经典（结构与经典I I类分子相似）类分子相似）。HLA-EHLA-E分子作用分子作用： 与与维持母胎界面稳定维持母胎界面稳定有关有关逃避免疫监视逃避免疫监视（病毒感染细胞、肿瘤细胞）（病毒感染细胞、肿瘤细胞）为为为为NKNKNKNK细胞的细胞的细胞的细胞的KIRKIRKIRKIR提呈自身抗原肽，抑制提呈自身抗原肽，抑制提呈自身抗原肽，抑制提呈自身抗原肽，抑制NKNKNKNK细胞和部细胞和部细胞和部细胞和部分分分分T T T T细胞的杀伤活性，属于具有抗原提呈功能的细胞的杀伤活性，属于具有抗原提呈功能的细胞的杀伤
51、活性，属于具有抗原提呈功能的细胞的杀伤活性，属于具有抗原提呈功能的免疫功能相关基因。免疫功能相关基因。免疫功能相关基因。免疫功能相关基因。2HLA-G2HLA-G基因基因 (HLA-H(HLA-H和和HLA-FHLA-F座位之间座位之间) )编码编码HLA-GHLA-G分子（分子（结构与经典结构与经典I I类分子相似）类分子相似）。HLA-GHLA-G分子生物学功能分子生物学功能：保护胚胎保护胚胎可能参与妊娠期血管生成。可能参与妊娠期血管生成。可能参与胸腺细胞选择的某些过程。可能参与胸腺细胞选择的某些过程。有调控有调控HLA-EHLA-E表达的作用（表达的作用（一定条件一定条件）。）。其其产产
52、物物作作为为一一种种配配体体分分子子与与杀杀伤伤细细胞胞的的KIRKIR结合而发挥抑制活性。结合而发挥抑制活性。 （四）炎症相关基因：（四）炎症相关基因：位于位于位于位于HLAHLAHLAHLA类基因区内接近类基因区内接近类基因区内接近类基因区内接近类基因区的一侧。新类基因区的一侧。新类基因区的一侧。新类基因区的一侧。新检出多个免疫功能相关基因座位，多数涉及炎检出多个免疫功能相关基因座位，多数涉及炎检出多个免疫功能相关基因座位，多数涉及炎检出多个免疫功能相关基因座位，多数涉及炎症反应，分属以下四个家族：症反应，分属以下四个家族：症反应，分属以下四个家族：症反应，分属以下四个家族：（1 1 1
53、1）肿瘤坏死因子基因家族（）肿瘤坏死因子基因家族（）肿瘤坏死因子基因家族（）肿瘤坏死因子基因家族（tumor necrosis tumor necrosis tumor necrosis tumor necrosis factorfactorfactorfactor，TNFTNFTNFTNF）：包括）：包括）：包括）：包括TNFTNFTNFTNF（TNFTNFTNFTNF）、）、）、）、LTALTALTALTA和和和和LTBLTBLTBLTB（TNFTNFTNFTNF）三个座位。）三个座位。）三个座位。）三个座位。TNFTNFTNFTNF基因家族的产物为基因家族的产物为基因家族的产物为基因家族
54、的产物为TNF-TNF-TNF-TNF-和和和和TNF-TNF-TNF-TNF-，前者由单核，前者由单核，前者由单核，前者由单核- - - -巨噬细胞产生，巨噬细胞产生，巨噬细胞产生，巨噬细胞产生，后者由后者由后者由后者由T T T T细胞产生。参与炎症、抗病毒和抗肿瘤细胞产生。参与炎症、抗病毒和抗肿瘤细胞产生。参与炎症、抗病毒和抗肿瘤细胞产生。参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。免疫应答。免疫应答。免疫应答。（2 2 2 2）热休克蛋白基因家族（）热休克蛋白基因家族（）热休克蛋白基因家族（）热休克蛋白基因家族（heat shock proteinheat shock proteinheat s
55、hock proteinheat shock protein，HSPHSPHSPHSP）：）：）：）：HSPHSPHSPHSP基因家族有基因家族有基因家族有基因家族有3 3 3 3个基因，个基因，个基因，个基因，HSP70-1HSP70-1HSP70-1HSP70-1、HSP70-2HSP70-2HSP70-2HSP70-2和和和和HSP70-HOMHSP70-HOMHSP70-HOMHSP70-HOM，均位于，均位于，均位于，均位于类基因区内。其类基因区内。其类基因区内。其类基因区内。其产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内产物参与炎症和应激反应
56、，并作为分子伴侣在内产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原加工提呈中起作用。源性抗原加工提呈中起作用。源性抗原加工提呈中起作用。源性抗原加工提呈中起作用。 （3 3 3 3）MHCMHCMHCMHC类相关基因家族类相关基因家族 （4 4 4 4）转录调节基因或类转录基因家族转录调节基因或类转录基因家族（3 3）免疫无关基因免疫无关基因如位于如位于如位于如位于类基因区参与类固醇合成的类基因区参与类固醇合成的类基因区参与类固醇合成的类基因区参与类固醇合成的21212121羟化酶羟化酶羟化酶羟化酶（CYP21CYP21CYP21CYP21）基因和位于）基因和位于）基因和位于）基因和位于H
57、LA-HLA-HLA-HLA-类基因区的类基因区的类基因区的类基因区的HLA-HHLA-HHLA-HHLA-H基基基基因（与铁代谢有关）等。因（与铁代谢有关）等。因（与铁代谢有关）等。因（与铁代谢有关）等。二、二、MHC的遗传及多态性的遗传及多态性(一一) 单元型遗传单元型遗传(二二) 共显性遗传共显性遗传(三三) 高度多态性高度多态性(四四) 连锁不平衡连锁不平衡（一）、单元型遗传（一）、单元型遗传HLAHLA单元型作为一个单位遗传给下一代单元型作为一个单位遗传给下一代单元型单元型连锁在一条染色体上的所有连锁在一条染色体上的所有HLAHLA基因组合基因组合构成一个单元型。（构成一个单元型。（
58、HLAHLA复合体是一紧密复合体是一紧密连锁的基因群，同一染色体的连锁的基因群，同一染色体的HLAHLA等位基等位基因很少发生同源染色体间的交换）。一个因很少发生同源染色体间的交换）。一个单元型在遗传过程中作为一个完整的遗传单元型在遗传过程中作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。单位由亲代传给子代。基因型基因型两个同源单元型构成两个同源单元型构成Inheritance of MHC haplotypes B CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6
59、DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9B CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRChildren（二）、共显性遗传共显性遗传两条同源染色体上的两条同源染色体上的一对等位基因共显性一对等位基因共显
60、性表达，都能编码相应表达，都能编码相应的分子的分子(三)、高度多态性高度多态性（ Polymorphism）多态性是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因多态性是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码二种以上的产座位有两种以上基因型，即可能编码二种以上的产物。物。MHCMHC复合体是已知的人体最复杂的基因复合体，复合体是已知的人体最复杂的基因复合体，有高度的多态性，其原因有二：有高度的多态性，其原因有二：1、复等位基因、复等位基因每一个体同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。群每一个体同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。群体中，由于突变，同一基因座
61、位可能出现的基因系列称为复体中，由于突变，同一基因座位可能出现的基因系列称为复等位基因，由于各个基因座位组合是随机的，这是等位基因，由于各个基因座位组合是随机的，这是MHC多态多态性的主要的原因。性的主要的原因。2、共显性、共显性一对等位基因同为显性表达。增加了一对等位基因同为显性表达。增加了HLA表型的多态性。表型的多态性。多态性的生物学意义多态性的生物学意义多态性和多基因性共同决定了多态性和多基因性共同决定了多态性和多基因性共同决定了多态性和多基因性共同决定了HLAHLAHLAHLA遗传背景的高度遗传背景的高度遗传背景的高度遗传背景的高度多样性多样性多样性多样性1.1.赋予赋予种群适应多变
62、的环境条件种群适应多变的环境条件，从而使个，从而使个，从而使个，从而使个体和群体极大地扩展了对不同（病原体及其变体和群体极大地扩展了对不同（病原体及其变体和群体极大地扩展了对不同（病原体及其变体和群体极大地扩展了对不同（病原体及其变异体）抗原肽提呈和应答的范围。高等动物抵异体）抗原肽提呈和应答的范围。高等动物抵异体）抗原肽提呈和应答的范围。高等动物抵异体）抗原肽提呈和应答的范围。高等动物抵御不利环境因素的一种适应性表现，有利于维御不利环境因素的一种适应性表现，有利于维御不利环境因素的一种适应性表现，有利于维御不利环境因素的一种适应性表现，有利于维持种群的生存与延续。持种群的生存与延续。持种群的
63、生存与延续。持种群的生存与延续。2. 2. 实现实现对机体免疫应答的遗传控制对机体免疫应答的遗传控制 3.3.使使MHCMHC成成为为个个体体的的终终身身遗遗传传标标志志，可可用用于于个个体体识别识别4.4.增加增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。了寻找合适同种器官移植供者的难度。(四四)、连锁不平衡、连锁不平衡（Linkage disequilibrium）HLAHLA复合体各等位基因均有其各自的基因频率。随机复合体各等位基因均有其各自的基因频率。随机婚配的群体中，在无新突变和自然选择的情况下，婚配的群体中，在无新突变和自然选择的情况下，基因频率可代代维持不变。基因频率可代代维持不变。由于
64、由于MHCMHC复合体的各座位是紧密连锁的，如果复合体的各座位是紧密连锁的，如果各等位各等位基因随机组合构成单体型基因随机组合构成单体型，则某一单体型的出现频，则某一单体型的出现频率应等于组成该单体型的各基因频率的乘积。率应等于组成该单体型的各基因频率的乘积。但实际上，但实际上，MHCMHC各基因并非完全随机地组成单体型。各基因并非完全随机地组成单体型。此即此即连锁不平衡性连锁不平衡性，即，即两个或两个以上基因座位的两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率高于随机等位基因同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。出现的频率。基因频率是指群体中携带某一等位基因的个体数目
65、与基因频率是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。DRB1*0901DRB1*0901与与DQB1*0701DQB1*0701在北方人出现频率在北方人出现频率为为15.615.6和和21.921.9，基因频率基因频率0.1560.2190.1560.219 0.0340.034即即3.43.4实际为实际为11.311.3实测的基因频率高于或低于理论计算值。实测的基因频率高于或低于理论计算值。实测频率与预测频率间的差值为连锁不平实测频率与预测频率间的差值为连锁不平衡参数。衡参数。HLA-DRB1*0901HLA-DRB1*0901基因频率基因频率15.6%15.6%HLA-DQB1*0701HLA-DQB1*0701基因频率基因频率21.9%21.9%连锁理论频率连锁理论频率3.4%3.4%（0.1560.15600.219.219）连锁实际频率连锁实际频率11.3%11.3%名词解释：连锁不平衡性连锁不平衡性简答：简要概括简要概括MHC的遗传的特点的遗传的特点
