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1、中外中外GMP的主要差距及对策的主要差距及对策江苏江苏 无锡无锡内内 容容1、我国制药行业、我国制药行业GMP的回顾的回顾 - 与国际与国际GMP的主要差异的主要差异 - 滞后滞后GMP标准带来的标准带来的遗憾遗憾2、我国、我国GMP的方向及与接轨的思考的方向及与接轨的思考 - 与国际接轨的难点与国际接轨的难点 - GMP标准的修订方向标准的修订方向 我国我国GMP与国际间的差距与国际间的差距上述表中数据足以说明，我国上述表中数据足以说明，我国规范规范在管理的各个方面，在管理的各个方面，GMP要求阐述不够详细，软件不足，显而易见要求阐述不够详细，软件不足，显而易见中外中外GMP篇幅比较（中文字
2、数）篇幅比较（中文字数）分分类通通则无菌无菌药品品小小计WHO GMP2.6 1万万3.6万万EU GMP 2 1万万3万万FDA CGMP 2 7万万9万万中国中国GMP0.760.15万万1万万FDA 无菌药品无菌药品GMP指南指南行业指南行业指南无菌制造工艺生产无菌制造工艺生产无菌药品的无菌药品的CGMP5万字万字行业指南行业指南人用药厂及兽药厂上报人用药厂及兽药厂上报灭菌工艺验证指南灭菌工艺验证指南2万字万字欧、美无菌药品欧、美无菌药品GMPnCGMP 无菌药品无菌药品n7万字（万字（5万万+2万）万）n欧盟无菌药品欧盟无菌药品n 1万字万字n中国无菌药品中国无菌药品n0.15万字万字
3、n我国缺乏配套文件我国缺乏配套文件n规范没有明确要求，规范没有明确要求，肯定会导致药品生产肯定会导致药品生产企业管理的不到位企业管理的不到位欧盟无菌药品欧盟无菌药品GMP附录附录洁净区级别分类对照表洁净区级别分类对照表WHO（GMP）美国美国（209E）美国美国（习惯分类）（习惯分类）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO 5ABM3.5100ISO 5BCM4.510 000ISO 7CDM6.5100 000ISO 8DWHO GMP 2002 标准标准新标准分为动态及静态，差一个级别，指标查新标准分为动态及静态，差一个级别，指标查WHO 技术报告技术报告902，20
4、02A级没有要求连续微粒测试级没有要求连续微粒测试 级别静静态动态最大允最大允许粒子数粒子数/m3最大允最大允许粒子数粒子数/m30.5-5.0m5.0m0.5-5.0m5.0mA3 500035000B3 5000350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 500 00020 000不作不作规定定不作不作规定定级别b空气空气样CFU/m3沉降碟沉降碟( 90mm)CFU/4小小时c接触碟接触碟( 55mm)CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手套手套A3333B10555C1005025D20010050WHO GMP 2002 微生物限度微生物限度沉
5、降碟的暴露时间，一般沉降碟的暴露时间，一般4小时，我国为小时，我国为0.5小时，偏短小时，偏短 中国中国 GMP（1998 修订）修订）洁洁 净净 级级 别别尘粒数尘粒数 / 立方米立方米微生物最大允许数微生物最大允许数 0.5m 5mCFU /立方米立方米CFU/皿皿 ( 90 mm 半半 小小 时时 )100 级级3 50005110 000 级级350 0002 0001003100 000 级级3 500 00020 00050010300 000 级级10 500 00060 000100015我国百级标准采用了国际标准中我国百级标准采用了国际标准中B B级（乱流百级）的限度标准级（
6、乱流百级）的限度标准标准没有阐明对气流组织的要求标准没有阐明对气流组织的要求规范规范-98 滞后的说明滞后的说明98标准不如标准不如92年年GMP要求明确，要求明确，1998年修订时，年修订时， 层流、风速及洁净区的换气次数被取消了，使高层流、风速及洁净区的换气次数被取消了，使高风险作业的要求变得不很明确风险作业的要求变得不很明确层流标准采用了国际上层流标准采用了国际上B级的限度：我国级的限度：我国98版将国版将国际上际上B级的动态指标，级的动态指标， 作为静态百级的标准，不作为静态百级的标准，不考核动态测试结果，与考核动态测试结果，与WHO GMP相差很大相差很大不少企业以高效送风替代层流，
7、标准一再降低不少企业以高效送风替代层流，标准一再降低 对小容量注射剂，不要求层流保护对小容量注射剂，不要求层流保护不要求浮游菌测试，不要求分离鉴别不要求浮游菌测试，不要求分离鉴别沉降碟沉降碟0.5小时，远低于国际标准小时，远低于国际标准滞后滞后GMP标准带来的标准带来的遗憾遗憾滞后的标准带来三大滞后的标准带来三大遗憾：遗憾：n无菌（尤其是无菌制造工艺）药品安全的风险无菌（尤其是无菌制造工艺）药品安全的风险n资源的浪费：总体上过大、过复杂的更衣系统资源的浪费：总体上过大、过复杂的更衣系统n委托加工难出国门委托加工难出国门n业内大公司的老总甚至抱怨，滞后的标准不可能改善我们业内大公司的老总甚至抱怨
8、，滞后的标准不可能改善我们大而不强的局面，我们的花了大量投资，却没有得到与国大而不强的局面，我们的花了大量投资，却没有得到与国际接轨的水平和际接轨的水平和GMP优势的回报。优势的回报。n业内人士认为：低标准在一定程度上为新一轮的低水平重业内人士认为：低标准在一定程度上为新一轮的低水平重复建设开了绿灯复建设开了绿灯n当然，这些提法并不全面，因为当然，这些提法并不全面，因为GMP改造中，诸多社会力改造中，诸多社会力量投资制药行业，他们期望的是利润，却忽视了对量投资制药行业，他们期望的是利润，却忽视了对GMP要要求的关注和研究。求的关注和研究。齐二药管理环节的启示齐二药管理环节的启示n齐二药，辅料鉴
9、别？齐二药，辅料鉴别？n检验环节失控，检验人员违检验环节失控，检验人员违反反GMP有关规定有关规定n将将“二甘醇二甘醇”判为判为“丙二醇丙二醇”投料生产；投料生产；n涉及品种：亮菌甲素注射液，涉及品种：亮菌甲素注射液，小儿对乙酰氨基酚灌肠液、小儿对乙酰氨基酚灌肠液、葛根素注射液、盐酸萘福泮葛根素注射液、盐酸萘福泮注射液、倍他米松磷酸钠注注射液、倍他米松磷酸钠注射液射液n二甘醇在病人体内氧化成草二甘醇在病人体内氧化成草酸，导致肾功能急性衰竭酸，导致肾功能急性衰竭n美国美国68年前，发生类似事件年前，发生类似事件齐二药法人代表向东齐二药法人代表向东后果及社会影响后果及社会影响n对齐二药影响对齐二药
10、影响-市场丢失、公司跨台市场丢失、公司跨台n5个品种、个品种、12批产品被认定为假药批产品被认定为假药n品种包括：品种包括：n亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液n小儿对乙酰氨基酚灌肠液小儿对乙酰氨基酚灌肠液n葛根素注射液葛根素注射液n盐酸萘福泮注射液盐酸萘福泮注射液n倍他米松磷酸钠注射液（舒其松）。倍他米松磷酸钠注射液（舒其松）。n死亡人数及受伤害的人数很难统计正确死亡人数及受伤害的人数很难统计正确n处理情况还没有正式公布处理情况还没有正式公布The FDA, BUSINESS, AND ONE HUNDRED YEARS OF REGULATIONn1937年，美国田纳西州出年，美国田纳西州出售磺
11、胺醑剂售磺胺醑剂240加仑，生产加仑，生产公司为公司为Massengilln采用二甘醇（采用二甘醇（diethylene glycol）作为溶剂，二甘醇）作为溶剂，二甘醇稍有甜味，当时出发点是稍有甜味，当时出发点是改善口味，扩大市场改善口味，扩大市场n1937-09-04起，发现肾功能起，发现肾功能衰竭的病例衰竭的病例358名，名，11月底月底死亡人数达死亡人数达107人，大部为人，大部为儿童。儿童。nFDA全国有全国有239调查员，调查员，4周内召回了市场投放数的周内召回了市场投放数的90%n保护公众健康保护公众健康-美国食品药美国食品药品百后监管历程品百后监管历程n1938年年6月月1日，
12、美国总统罗日，美国总统罗斯福签署斯福签署食品、药品和化食品、药品和化妆品法妆品法（Food, Drug and Cosmetic Act），增加了），增加了“任何药品上市以前，必须证任何药品上市以前，必须证明其安全性明其安全性”的条款。的条款。n欧美要求：鉴别项目必做欧美要求：鉴别项目必做安徽华源安徽华源- “欣弗事件欣弗事件”n2006.08.05下午下午4点钟，根据国家药品不良反应监测中心点钟，根据国家药品不良反应监测中心报告，目前共收到使用安徽华源克林霉素磷酸酯葡萄糖报告，目前共收到使用安徽华源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良事件报告数注射液不良事件报告数81例，涉及例，涉及10个省份。其
13、中三例个省份。其中三例死亡病例报告。死亡病例报告。n这个品种不耐热，遇热降解很厉害，国外只有冻干粉针这个品种不耐热，遇热降解很厉害，国外只有冻干粉针剂，没有大输液和水针。国内企业剂，没有大输液和水针。国内企业100度度10分钟。而分钟。而且，这个品种本身的毒副作用大，不良反应多，国外只且，这个品种本身的毒副作用大，不良反应多，国外只能作为二线用药，国内大城市的大医院也早已不用这个能作为二线用药，国内大城市的大医院也早已不用这个品种。品种。 n国家食品药品监督管理局派出专家组赴安徽等地进行指国家食品药品监督管理局派出专家组赴安徽等地进行指导有关处置工作。导有关处置工作。印度印度Claris 见闻
14、见闻n有有25个州，和中国相似，每个州有药品管理部门个州，和中国相似，每个州有药品管理部门n2万多药厂，大多为中小企业，不乏植物药企业万多药厂，大多为中小企业，不乏植物药企业 n与我国相似，实行中央及地方二级管理与我国相似，实行中央及地方二级管理nGMP强制执行，没有通过本国强制执行，没有通过本国GMP的药品不得进入市的药品不得进入市场；场；WHO将成为强制执行的目标，还在讨论将成为强制执行的目标，还在讨论nGMP同时管理原料药及制剂厂，有本国的同时管理原料药及制剂厂，有本国的GMP，洁净，洁净区划分为区划分为4级，和级，和WHO完全一致。完全一致。nGMP认证采用灵活方法，高档次的按认证采用
15、灵活方法，高档次的按WHO标准标准n在药品主管机构中，设在药品主管机构中，设WHO GMP办公室，有外国专办公室，有外国专家，按家，按WHO GMP要求检查，通过后，发要求检查，通过后，发WHO的的GMP证书证书与国际接轨的思路与国际接轨的思路汲取欧、美及汲取欧、美及WHO的科学管理思想的科学管理思想采用欧洲采用欧洲GMP的模式的模式执行执行WHO的标准（逐步）的标准（逐步）学习国际规则，创造条件，加盟学习国际规则，创造条件，加盟PIC/S从修订从修订GMP标准开始，逐步实现接轨标准开始，逐步实现接轨SFDA通过修订通过修订GMP，必将更好引导，必将更好引导GMP潮流，为我国制药业潮流，为我国制药业的国际化创造条件。的国际化创造条件。中中 文文英英 文文备备 注注等同采用等同采用IDT=Identical不现实不现实等效采用等效采用EQV=Equivalent标准还只能在标准还只能在WHO GMP上上不等同采用不等同采用NEQ= No-equivalent98参考，现不符合入世的要求参考，现不符合入世的要求修订草案修订草案nGMP规范规范-98修订修订n基本要求基本要求7600字字n12章章n88条条n修订草案修订草案n基本要求基本要求2.5万字万字n16章章n56节节n255条条附录：附录：先搞原料药、无菌药品、生物制品、中药等先搞原料药、无菌药品、生物制品、中药等
