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1、第二章碳碳键的形成(一)乙酰乙酸乙酯的利用一、由亲核取代反应形成1.制备（1）Claisen酯缩合反应一个含a-H的酯和另一个相同或不相同的酯，在碱性条件下：Na，醇钠，氨基钠，发生反应，得到产物b-酮酸酯在a位形成C离子(2)交叉的Claisen缩合反应一个含a-H的酯和另一个不含a-H的酯，在碱性条件下：Na，醇钠，氨基钠，发生反应，得到产物b-酮酸酯例：苯甲酸酯， 糠酸酯 甲酸乙酯 草酸二乙酯碳酸二乙酯。具有结构的 化合物可以脱去CO小结：可以制备：乙酰乙酸乙酯丙二酸酯b-酮酸酯a-酮酸思考：制含有苯环的酯酮也可以与无a-氢的酯也能发生交叉的 Claisen缩合反应2Dieckman缩合
2、反应分子内的Claisen缩合二元羧酸酯3酯醇反应(还原反应)在无水惰性溶剂中，发生反应得a-羟基酮可合成中、大环：1336员环4乙酰乙酸乙酯在合成中的应用利用亚甲基活性酮式分解（成酮分解）：酸式分解（成酸分解）小结:亚甲基取代,一级卤代烷产率高三级卤代烷和芳香卤代烃不能使用（2）a卤代酮，卤代酸酯还可以与环氧乙烷、酰氯反应得到环内酯一般先上大基团，后上小基团先上不活泼的，后上活泼的基团g-二酮,用卤代酮g-酮酸用卤代酯b-二酮用酰卤反应，不用醇钠， 可用NaH（二）丙二酸二乙酯的利用1.制备2.应用(1)卤代烷:利用亚甲基的活泼性,H可被烃基取代,再水解得到一元或二元酸,一级卤代烃可用,二级
3、、三级卤代烃及芳卤不用。先大后小，先不活泼的后活泼的。制备(2)二卤代烷一分子丙二酸二乙酯可以制备环烷烃一元羧酸两分子丙二酸二乙酯得到二元羧酸（3）I2（4）卤代酸酯b羰基羧基，易脱羧，得到二元酸（5）与酰卤反应，制备b酮酸酯，b酮也常用镁作为助剂，水解时，用稀硫酸或对甲苯磺酸的乙酸溶液。还可以合成用傅克反应难以制备的酮：（6）发生Kenoevenagel-Doebner反应Knoevenagel Condensation; DoebnerModification香豆素-3-甲酸的合成巴豆醛主要发生1，2加成（7）发生Michael反应（8）与脲缩合（9）与环氧化合物的反应：缩合g-内酯3.小
4、结：1，3二羰基化合物b酮酸酯Claisen酯缩合b-羟基醛或酮（1，3氧化）羟醛缩合b羟基酸酯（ZnCH2COOC2H5）Reformartsky反应b二酮 与碳酸二乙酯，a, b-不饱和化合物 ClaisenSehimdt芳醛与脂肪族醛、酮在NaOH水溶液作用作业：完成反应：（三）其他含活泼氢的化合物1b-二酮乙酰丙酮,丙二酸酯,乙酰乙酸乙酯Pka=9Pka=13 Pka=11K2CO3EtONa,NaHEtONa,NaH缺点,容易发生二烃基化 2.氰乙酸乙酯的烃化反应Pka=9缺点,也容易发生二烃基化3.腈不太活泼CH2(CN)2pKa=11,CH3CNpKa=25可采用NaNH2,Na
5、H发生亲核取代反应二烃基化反应需要较高的温度 醛酮的a-氢,酸性弱,易发生羟醛缩合反应.其一含a-氢, 另一不含a-氢否则产物混和.（三）.烯胺的烃化反应1963年, G. Stork使用醛和叔丁基胺形成烯胺sichiff碱p-TsOH,甲苯带水(Dean and Stark apparatus), 或用无水K2CO3除水 优点(1)不需要碱或其他催化剂,减少羰基的自身缩合(2)可以制备单烷基化产物(3)对于不对称的酮,取代发生在取代基较少的位置 烯胺的Michael反应:取代基少的位置酮的Michael反应:取代基较多的位置 在有支链的一侧，烯醇负离子稳定。 酰基化:可在碳上酰基化,并用于增
6、长碳链合成昆虫激素的中间体-乙酰基己酸三、麦克尔Michael 反应(一)概述碱性条件,活泼亚甲基化合物与a, b-不饱和羰基化合物发生1,4-加成反应 SO2Ph， 1.（Michael受体） a, b-不饱和羰基化合物， a, b-不饱和腈等A：CHO, COR, COOR, COAr，CONR2，NO2，CN ，SO2Ph， SOPh2.亲核试剂：活泼甲基和亚甲基化合物乙酰乙酸乙酯丙二酸酯乙酰丙酮b-酮酸酯醛酮腈 硝基化合物 3.碱: 醇钠、氨、胺4溶剂：苯类、醇类、二氧六环通式： （二）应用 1制备1，5双官能团化合物2Robinson环化Hajos的应用：Hajos获得了具有手性的H
7、ajos酮, 并完成了天然睾丸酮的全合成紫杉醇的合成维生素D3的合成 Robinson环化的实例 四、羟醛缩合反应1自身缩合Soxhlet索氏提取器使收率570 2交叉的醛或酮的缩合苯甲醛与苯乙酮缩合的查尔酮（Chalcone）查尔酮类化合物具有多种药理作用和生物活性,同时它也是一种新型的有机非线性光学材料。以它为母体的化合物存在于甘草、红花等多种天然植物体中，是植物体内合成黄酮的前体，其本身也有重要的药理作用。查尔酮具有抗蛲虫作用，抗过敏作用，表现了多种药理作用，类黄酮化合物中的查尔酮，具有化学预防和抗肿瘤活性.得到反式烯在取代基较少的a-C位置OH-条件下在取代基较多的a-C位置H条件下碱
8、性条件下，a-H的酸性占主导，动力学控制酸性条件下，烯醇的稳定性占主导，热力学控制。甲醛与含活泼a-H羰基化合物，在强碱作用下缩合：羟甲基化反应制备季戊四醇：涂料工业重要原料3胺甲基化反应（Mannich）醛酮与甲醛和胺（仲、伯胺）缩合得到Mannich碱。通常加入少量的酸，保持一定的酸性。历程：应用较广，醛酮，羧酸，酯，酚或其他含芳香体系（如杂环等）的活泼氢，制备氨基酮。托品酮：1903年，19步合成出。总收率0.75%。1917年Robinson用Mannich反应合成出。收率17%。丙酮二羧酸、丁二醛和甲胺仅一步就合成了托品酮(颠茄酮)。莨菪，颠茄,一步反应法：tropinone 托品酮
9、1氨甲基化总是发生在取代基较多的a-C上，酸性条件，形成取代基较多的位置的烯醇较稳定。2可分解得到a,b-不饱和羰基化合物，并增加了一个碳原子。3在医药和生物碱的合成中有着广泛的应用价值，因而越来越被合成化学家所重视。草绿碱芦苇中可以提取得到的生物碱。可以制备色氨酸。也可以制备b-甲基吲哚。Mannich碱受热可发生消除反应得到烯，再经加氢得到增加一个碳的化合物。甲基酮和环己酮在Mannich反应中常用。五、羧酸衍生物比较常见的Claisen酯缩合1Reformatsky反应有机锌化物：有机镁化物可与酯反应。b羧酸酯2Darzen反应制备a,b环氧酸酯：氯代酸酯在醇钠的作用下，与醛酮发生反应得到再温和的条件下水解脱羧得烯醇式结构，最后异构化为增加一个碳的醛。由b-紫罗兰酮与氯乙酸乙酯制备维生素A的中间体3Perkin反应芳醛（不含aH）与酸酐在碱性（羧酸钾）条件下加热缩合，得到a,b-不饱和芳酸。芳基上有吸电子基时，反应易于发生，有给电子基时，反应难以发生。肉桂酸的合成：4Knoevenagel反应含有活泼的CH2（丙二酸酯、丙二酸、乙酰乙酸乙酯，氰乙酸乙酯）可以与醛酮在氨或仲、伯胺、六氢吡啶条件下，与不含aH的醛反应缩合得到a,b-不饱和酸。制备香豆素衍生物。5安息香缩合多为芳醛，较少脂肪醛在KCN作用下得到a-羟基酮安息香的制备机理不对称的a羟基酮
