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1、丁健丁健- -分子靶向抗肿瘤药分子靶向抗肿瘤药物十年物十年- -中文终稿中文终稿细胞毒细胞毒 分子靶向肿瘤药物分子靶向肿瘤药物 20112011GleevecIressaAvastin分子靶向药物销售额分子靶向药物销售额2010年年325亿美元亿美元2013年预计达年预计达485亿美元亿美元未来十年将会增至未来十年将会增至600亿美元亿美元q 细胞信号转导细胞信号转导 q 肿瘤新生血管生成肿瘤新生血管生成q 胞外基质胞外基质 q细胞周期细胞周期分子靶向抗肿瘤药物主要分类q细胞凋亡细胞凋亡qDNA损伤修复系统损伤修复系统q泛素化泛素化-蛋白酶体系统蛋白酶体系统q表观遗传修饰系统表观遗传修饰系统q
2、肿瘤代谢肿瘤代谢q肿瘤疫苗肿瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制剂蛋白酪氨酸激酶抑制剂丝丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂苏氨酸蛋白激酶抑制剂PI3K-AKT-mTOR信号通路信号通路MAPK信号通路信号通路分子靶向抗肿瘤药物十年分子靶向抗肿瘤药物十年成功与失败相伴成功与失败相伴n癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖型肿瘤n罕见肿瘤治疗罕见肿瘤治疗n广谱型与特异型广谱型与特异型 n耐药性耐药性分子靶向抗肿瘤药物十年启示分子靶向抗肿瘤药物十年启示n联合用药策略联合用药策略n细胞毒类药物细胞毒类药物n毒副作用毒副作用n个性化治疗个性化治疗癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖型肿瘤(OncogeneAddiction)分子靶向药物十年启示分
3、子靶向药物十年启示n一种肿瘤、一个基因、一个药物一种肿瘤、一个基因、一个药物p乳腺癌乳腺癌HER2p慢性粒细胞性白血病慢性粒细胞性白血病BCR-ABLp恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤B-RAF癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖癌基因依赖(OncogeneAddiction)：肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象Weinstein于2002年提出癌基因依赖型肿瘤：癌基因依赖型肿瘤：OncogeneCancerMYCLymphoma,LeukemiaRASPancreatic,thyroid,colon,NSCLCHER2Breast,ovarian,NSCLSB-RAFMelanoma,
4、thyroid,colorectalEGFRNSCLC,glioblastoma,colon,pancreasABLCMLPDGFRGlioma,GISTKITGISTPGFR3MyelomaALKALCLAURORAkinaseColon,breastRETThyroidOsteogenic sarcomaOsteocytes-Myc-Myc乳腺癌与HER2n受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一n调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化n在在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达的早期乳腺癌患者中高表达靶向靶向HER2
5、的单克隆抗体的单克隆抗体Herceptinn靶向靶向HER2的单克隆抗的单克隆抗体体首个用于临床的首个用于临床的分子靶向药物分子靶向药物n首次于首次于1998年被年被FDA批批准用于准用于HER2阳性的转阳性的转移性乳腺癌的治疗移性乳腺癌的治疗n单药或与细胞毒类药物单药或与细胞毒类药物Taxol联合用于转移性乳联合用于转移性乳腺癌的一线治疗腺癌的一线治疗慢性粒细胞性白血病慢性粒细胞性白血病(CML)与与BCR-ABLn第第9号染色体上的号染色体上的Abl原癌原癌基因与第基因与第22号染色体上的号染色体上的Bcr基因相互易位形成融基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持合基因，引起蛋白激酶持续性
6、激活续性激活n90%以上慢性粒细胞性白以上慢性粒细胞性白血病患者骨髓细胞中存在血病患者骨髓细胞中存在特征性的费城染色体特征性的费城染色体靶向靶向BCR-ABL的小分子抑制剂的小分子抑制剂Gleevecq口服用药口服用药q专一性强专一性强q毒副作用小毒副作用小q对正常细胞影响很小对正常细胞影响很小2001年年5月月FDA批准批准Gleevec上市，用于治上市，用于治疗慢性粒细胞白血病疗慢性粒细胞白血病n丝丝-苏氨酸激酶苏氨酸激酶, 是是RAS通路下游通路下游MEK的主要激活因子的主要激活因子n60的恶性黑色素瘤中存在的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变突变n90%B-RAF突变为持续活化的突变为持
7、续活化的V600E突变突变恶性黑色素瘤与恶性黑色素瘤与B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,2004缬氨酸缬氨酸谷氨酸谷氨酸Flahertyetal.NEngJMed,2010nPlexxikon公司研发的靶向公司研发的靶向B-RAFV600E突变体的抑突变体的抑制剂制剂n口服有效，目前处于临床口服有效，目前处于临床III期研究期研究n对对80%B-RAFV600E突变的恶性黑色素瘤患者有效突变的恶性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制剂抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤治疗恶性黑色素瘤PLX4032Johannessenetal,Nature,2010Na
8、zarianetal,Nature,2010SolitandSawyers,Nature,2010潜在问题潜在问题耐药性产生耐药性产生n40%患者使用患者使用8-12个月后产生显著耐药个月后产生显著耐药n耐药机制一：通过耐药机制一：通过COT激活激活MEKn耐药机制二：通过耐药机制二：通过RTKs例如例如PDGFR代偿代偿MEK下游信号通路下游信号通路罕见肿瘤罕见肿瘤治疗治疗分子靶向药物的十年启示分子靶向药物的十年启示nHedgehog抑制剂（基底细胞瘤）抑制剂（基底细胞瘤）nPARP抑制剂（抑制剂（BRCA突变的乳腺癌）突变的乳腺癌）(Orphantumor)罕见肿瘤罕见肿瘤(Orphant
9、umor)罕见肿瘤罕见肿瘤(Orphantumor)：发病极低发病极低(10cdk20.6Src10EGFR0.08-0.25Flt34Met0.001-0.01Kit2.4IGFR-10.0080.003PDGFR0.8Abl0.0090.002KDRIC50(mM)KinaseIC50(mM)KinaseSunitinibNatureReviewsDrugDiscovery,2007KinaseassayIC50C-RAF,mVEGFR210mMn最早作为最早作为Raf激酶抑制剂进激酶抑制剂进行开发行开发n2005年年12月，月，FDA批准其上批准其上市治疗晚期肾细胞癌市治疗晚期肾细胞癌n
10、对肝癌和黑色素瘤也有较好对肝癌和黑色素瘤也有较好效果效果SorafenibSorafenib治疗晚期肝癌治疗晚期肝癌晚期肝癌患者使用晚期肝癌患者使用Sorafenib中位中位生存期和疾病进展时间及均比对生存期和疾病进展时间及均比对照组延长照组延长3个月个月Llovetetal.,NEnglJMed,2008耐药性耐药性分子靶向药物的十年来启示分子靶向药物的十年来启示nEGFR抑制剂抑制剂耐药耐药酪氨酸激酶抑制剂耐药性酪氨酸激酶抑制剂耐药性p基因突变导致药物不结合基因突变导致药物不结合p导致其他激酶激活导致其他激酶激活p导致磷酸酶功能降低导致磷酸酶功能降低获得性耐药获得性耐药内在性耐药内在性耐药
11、p冗余激酶的同步激活冗余激酶的同步激活p激酶下游分子突变激酶下游分子突变p癌基因沉默癌基因沉默n抑制抑制EGFR导致导致c-Met激活激活nEGFR磷酸酶功能降低磷酸酶功能降低n激活的激活的IGF1R、INSRnEGFR下游下游KRAS突变突变nE-cadherin基因沉默基因沉默EGFR突变导致耐药突变导致耐药NatureReviewsCancer,2011EGFR二次突变二次突变耐药性突变耐药性突变增敏性突变增敏性突变nEGFR酪氨酸酪氨酸790位点的突位点的突变变(T790M)是是EGFR抑制抑制剂最重要的耐药机制之一剂最重要的耐药机制之一nEGFR抑制剂耐药的病人抑制剂耐药的病人中约有
12、中约有50%具有该突变具有该突变c-Met扩增导致扩增导致EGFR抑制剂耐药抑制剂耐药McDermottetal.JClinOncol,2009c-Met扩增扩增EGFR抑制抑制剂耐药剂耐药EGFR抑制抑制剂敏感剂敏感Engelmanetal.,Science.2007nEGFR抑制剂耐药的肺癌细胞中抑制剂耐药的肺癌细胞中c-Met扩增扩增nc-Met通过通过ERBB3激活激活AKT从而产生耐药从而产生耐药NatureReviewsCancer,2011克服克服EGFR耐药的治疗策略耐药的治疗策略同时靶向多条通路同时靶向多条通路联合用药及其策略联合用药及其策略分子靶向药物十年启示分子靶向药物十
13、年启示联合用药联合用药p分子靶向与细胞毒类药物联合分子靶向与细胞毒类药物联合用药用药主导主导p分子靶向药物联合用药分子靶向药物联合用药p其他其他（与激素、放射治疗联用等）（与激素、放射治疗联用等）p基于药物作用特点的联合用药基于药物作用特点的联合用药p基于药物作用机制的联合用药基于药物作用机制的联合用药p基于药物毒性的联合用药基于药物毒性的联合用药p基于耐药机制的联合用药基于耐药机制的联合用药p基于给药方案的联合用药基于给药方案的联合用药n联合用药策略：联合用药策略：n联合用药方式：联合用药方式：分子靶向药物联合用药分子靶向药物联合用药Kummaretal.,NatureReviewsDrug
14、Discovery,2010n抑制同一作用靶点抑制同一作用靶点n抑制通路上下游抑制通路上下游n抑制具有代偿功能的不同通路抑制具有代偿功能的不同通路分子靶向药物联合用药分子靶向药物联合用药Regalesetal.,JClinInvest.2009n新一代不可逆的新一代不可逆的EGFR抑制剂抑制剂BIBW-2992与与EGFR单克隆抗体单克隆抗体cetuximab联用能显著抑制联用能显著抑制erlotinib耐药的耐药的EGFRT790M移移植瘤植瘤靶向同一作用靶点靶向同一作用靶点分子靶向药物联合用药分子靶向药物联合用药靶向通路上下游靶向通路上下游Lietal.,CancerCell.2007n不
15、可逆不可逆EGFR抑制抑制剂剂HKI-272与与Rapamycin联用，联用，能显著抑制能显著抑制EGFRT790M-L858突变突变的肺癌移植瘤的肺癌移植瘤分子靶向药物联合用药分子靶向药物联合用药靶向具有代偿功能的不同通路靶向具有代偿功能的不同通路Engelmanetal.,NatureMedicine,2008Azadetal.,J.Clin.2008nSorafenib和bevacizumab联用在卵巢癌中显示出较好的疗效Table. Clinical OutcomesnErlotinib和和bevacizumab联用治疗肾联用治疗肾细胞癌（细胞癌（RCC)，毒性可耐受，但治，毒性可耐受
16、，但治疗效果疗效果未见显著改善未见显著改善JClinOncol.,2007JClinOncol.,2010nEverolimus和和bevacizumab联用治疗肾联用治疗肾透明细胞癌（透明细胞癌（CCRC)毒性可耐受，但毒性可耐受，但治疗效果的治疗效果的改善仍有待证实改善仍有待证实细胞毒药物重要性细胞毒药物重要性分子靶向药物十年启示分子靶向药物十年启示n主导地位主导地位n联合用药联合用药细胞毒类药物在肿瘤治疗中的主导地位细胞毒类药物在肿瘤治疗中的主导地位n市场份额市场份额p传统的治疗手段仍然是传统的治疗手段仍然是临床治疗临床治疗第一选第一选择择，化疗药以，化疗药以产品数量计产品数量计占有占有
17、最大的癌最大的癌症治疗市场症治疗市场p化疗药市场在化疗药市场在2004-2013年内会显示稳年内会显示稳定的成长，年均增速定的成长，年均增速8.8%n适应症适应症p对绝大多数肿瘤有效对绝大多数肿瘤有效1470亿美元亿美元2200亿亿美元美元联合优势：联合优势：p降低有效药物剂量降低有效药物剂量p减少毒性减少毒性p克服细胞毒类药物对细胞内克服细胞毒类药物对细胞内某些信号通路激活对抗肿瘤某些信号通路激活对抗肿瘤作用造成的影响作用造成的影响分子靶向药物与细胞毒药物联合用药分子靶向药物与细胞毒药物联合用药Bevacizumab与细胞毒类药物联用与细胞毒类药物联用重组的人类单克隆抗体，拮抗血重组的人类单
18、克隆抗体，拮抗血管内皮生长因子管内皮生长因子VEGF，抑制肿，抑制肿瘤新生血管生成瘤新生血管生成2004年获得年获得FDA批准上市批准上市与多种化疗药物联合用药治疗与多种化疗药物联合用药治疗20余种恶性肿瘤余种恶性肿瘤2010年销售额超过年销售额超过60亿美元亿美元Bevacizumab临床应用临床应用主要通过与主要通过与细胞毒类药物联合用药细胞毒类药物联合用药Bevacizumab与细胞毒类药物联用与细胞毒类药物联用n402例转移性结肠癌患者例转移性结肠癌患者nIFL(Fluorouracil,leucovorin)+bevacizumab/placebonBevacizumab组比对照组患
19、者存活率显著提高组比对照组患者存活率显著提高Hurwitzetal.NEnglJMed,2008nJ.Clin.Oncol.,2011NobenefitfromtheadditionofbevacizumabtotheinfusionalchemotherapyregimenFOLFOX(leucovorin,5-fluorouracilandoxaliplatin)nJ.Clin.Oncol.,2011Combinationofbevacizumab(for12months)withFOLFOX(for6months)wasassociatedwithaslightbutsignifican
20、tdecrementinoverallsurvivaln联合用药的挑战联合用药的挑战p对分子靶向药物作用机制有待全面了解对分子靶向药物作用机制有待全面了解p缺乏高效、标准化的临床前评价体系缺乏高效、标准化的临床前评价体系p缺乏有效药物作用靶标的临床评价手段缺乏有效药物作用靶标的临床评价手段与合理临床方案与合理临床方案p临床试验的病例数目有限临床试验的病例数目有限p大批新药和新靶点的出现，临床试验明大批新药和新靶点的出现，临床试验明显滞后显滞后p知识产权限制知识产权限制临床毒副作用临床毒副作用分子靶向药物十年启示分子靶向药物十年启示分子靶向药物一般不良反应分子靶向药物一般不良反应不良反应不良反应
21、药物药物胃肠道、皮肤胃肠道、皮肤Anti-EGFR,Multi-targetedkinases间质性肺疾病间质性肺疾病Gefitinib,mTORinhibitors低镁血症、低钙血症低镁血症、低钙血症Imatinib心功能不全心功能不全Trastuzumab,multiTKI,others出血、血栓出血、血栓Anti-VEGF(R)胆囊炎胆囊炎Motesanib蛋白尿蛋白尿Bevacizumab,multiTKI可逆性后部白质脑病综合症可逆性后部白质脑病综合症Bevacizumab甲状腺功能减退症甲状腺功能减退症Sunitinib(Sorafenib)自身免疫失调自身免疫失调Anti-CTL
22、A-4monoclonalantibodies血液系统（血液系统（例如血小板數目例如血小板數目过过高高）Sunitinib,mTORinhibitors分子靶向药物严重毒副作用分子靶向药物严重毒副作用qRapidtumorre-growthandreboundrevascularization(“tumorflare”)aftertherapyisstopped（肿瘤反弹、血管重肿瘤反弹、血管重建建）qIncreaseinmalignantaggressiveness(invasiveness/metastasis)（肿瘤转移肿瘤转移）q55岁妇女，岁妇女，8年前肾癌右肾切除年前肾癌右肾切除5
23、年后年后用干扰素用干扰素alpa，9个月后复发；个月后复发；IL-2用用3个月无法耐受停药个月无法耐受停药q改用改用Sunitinib，起始剂量，起始剂量50mg/day，6周一疗程，其中周一疗程，其中4周用药治疗、周用药治疗、2周周间歇，期间发生骨转移间歇，期间发生骨转移q一项一项63例病例回顾性调查出现骨转移例病例回顾性调查出现骨转移占占9.5%qSunitinib的的4/2治疗方案可导致肿瘤治疗方案可导致肿瘤flare-up已成为事实已成为事实TKI治疗前治疗前TKI停药期间停药期间Sunitinib对对RRC治疗给药间歇引起肿瘤转移治疗给药间歇引起肿瘤转移Wolteretal.,Act
24、aOncol.2009VEGFR抑制剂抑制肿瘤生长同时，促进肿瘤转移抑制剂抑制肿瘤生长同时，促进肿瘤转移2009采用临床相同治疗方案，采用临床相同治疗方案，在在SCID小鼠印证小鼠印证Sunitinib能够明显导致多器官肿瘤转移能够明显导致多器官肿瘤转移Days Post Tumor Implantation7142130Group A1 2 3 4 5 6 7Group D1 2 3 4 5Group E1 2 3 4 5Group B1 2 3 4 5 6 7Group C1 2 3 4 5 6 727Ebos et al. Cancer Cell, 15: 232-239, 2009An
25、tiangiogenicTherapyH1F-1 Angiogenesisinhibitors:motivatorsofmetastasis?SteegP.NatureMedicine,2003Ahypoxictwistinmetastasis?PeinadoH.NatureCellBiology,2008TumorResponseandElevatedTumorHypoxiaproangiogenicgenesinvasion-relatedgenes(e.g.c-met)metastasis-relatedgenes(e.g.twist)增加增加/加重肿瘤缺氧状态、导致肿瘤转移复发加重肿瘤
26、缺氧状态、导致肿瘤转移复发个体化治疗与生物标志物个体化治疗与生物标志物分子靶向药物十年来启示分子靶向药物十年来启示r全球销售排行榜排名前全球销售排行榜排名前30位的位的“重磅炸弹重磅炸弹”级药物通级药物通常有效性也不过常有效性也不过40-60%r一种抗肿瘤药物仅对个别肿瘤组织类型的部分患者有一种抗肿瘤药物仅对个别肿瘤组织类型的部分患者有一定疗效一定疗效r约约1/6的使用者发生不同程度的不良反应，药物不良反的使用者发生不同程度的不良反应，药物不良反应已经成为人类第应已经成为人类第5大死亡原因大死亡原因r遗传因素、环境因素、遗传遗传因素、环境因素、遗传-环境因素的相互作用，是环境因素的相互作用，是
27、造成药物反应（药物效应和毒性）个体和种族差异的造成药物反应（药物效应和毒性）个体和种族差异的主要原因主要原因个体化治疗的必要性个体化治疗的必要性甄别遗传和非遗传因素在药物反应中的细微差别，区分药甄别遗传和非遗传因素在药物反应中的细微差别，区分药物反应潜在的物反应潜在的“有效人群有效人群”、“无效人群无效人群”和和“毒性人群毒性人群”，才能科学指导临床合理用药，提供安全、有效的联合用药方案，才能科学指导临床合理用药，提供安全、有效的联合用药方案，避免药物不良反应，实现量体裁衣的个体化药物治疗避免药物不良反应，实现量体裁衣的个体化药物治疗 治疗非小细胞肺癌明星药物治疗非小细胞肺癌明星药物Iress
28、aq选择性抑制选择性抑制EGFR酪氨酸激酶：酪氨酸激酶：EGFR(ErbB-1)：IC50=0.033MOthercellularkinases：IC503M2002年年7月，月，Iressa在日本被批准用于治在日本被批准用于治疗不可手术的或者是复发的非小细胞性疗不可手术的或者是复发的非小细胞性肺癌肺癌2003年年5月，月，Iressa又被美国又被美国FDA批准用批准用于治疗经过标准含铂类方案和紫杉萜化于治疗经过标准含铂类方案和紫杉萜化疗后仍继续恶化晚期非小细胞肺癌患者疗后仍继续恶化晚期非小细胞肺癌患者pLynch等科学家发现，在等科学家发现，在IRESSA治疗效果比较好的肿瘤患者中，大治疗效
29、果比较好的肿瘤患者中，大约有约有89以上的患者其肿瘤中以上的患者其肿瘤中EGFR激酶区是突变的激酶区是突变的p进一步发现在非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中发现了进一步发现在非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中发现了30种以上的种以上的EGFR激酶区激酶区(exons18-24)的突变的突变p非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中EGFR激酶区突变的发生率和与激酶区突变的发生率和与IRESSA有效性，如性别、种族等是一致的有效性，如性别、种族等是一致的Lynchetal2004;Paezetal2004EGFR酪氨酸激酶突变对酪氨酸激酶突变对IRESSA的反应的反应Iressa成功启示成功
30、启示qIressa的优势人群的优势人群：EGFR突变型的非小细胞肺癌患者突变型的非小细胞肺癌患者亚洲人亚洲人不抽烟的人群不抽烟的人群女性女性q 首次证实了分子靶点药物特别是酪氨酸激酶抑制剂治首次证实了分子靶点药物特别是酪氨酸激酶抑制剂治疗恶性实体肿瘤的有效性疗恶性实体肿瘤的有效性q分子靶向药物具有局限性，不同类型的肿瘤甚至同一分子靶向药物具有局限性，不同类型的肿瘤甚至同一肿瘤的不同亚型都需要有不同的针对性药物肿瘤的不同亚型都需要有不同的针对性药物EML4-ALK融合蛋白融合蛋白EML4-ALK融融合蛋白合蛋白:n棘皮动物微管相关蛋白棘皮动物微管相关蛋白4（EML4）与间变淋巴瘤激酶）与间变淋巴
31、瘤激酶（ALK）的融合基因）的融合基因EML4-ALKn染色体染色体2短臂重排突变短臂重排突变n突变体活性能被突变体活性能被ALK抑制剂抑制抑制剂抑制Chr2NatureReviewsDrugDiscovery,2009EML4-ALK为非小细胞肺癌亚型的分子标志物为非小细胞肺癌亚型的分子标志物JClinOncol,2009q无无EGFR和和KRAS基因突变基因突变q腺癌病人腺癌病人q非或极轻度吸烟者非或极轻度吸烟者q年轻年轻q无性别、无年龄差异无性别、无年龄差异nEGFR抑制剂抑制剂单药单药n铂类细胞毒药铂类细胞毒药物联合用药物联合用药nNSCLC肺癌中肺癌中ALK阳性阳性率约为率约为3%-7%n每年有每年有40,000例例NSCLC肺肺癌病人癌病人ALK阳性阳性nNSCLC亚型分子标志物亚型分子标志物有效率50%JNCI,2010预测生物标志物预测生物标志物疗效监控生物标志物疗效监控生物标志物临床症状标志物临床症状标志物nRightTargetnRightMoleculenRightPatientnRightBiomarkernRightDose分子靶向药物的研究策略分子靶向药物的研究策略ThankYou
