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1、临床血液学和血液学检验临床血液学和血液学检验第十一章第十一章 白细胞检验白细胞检验华中科技大学同济医学院华中科技大学同济医学院医学检验系医学检验系陈陈万万新新第六节骨髓增生异常综合征第六节骨髓增生异常综合征（MyelodysplasticSyndrome,MDS)骨髓增生异常综合征（骨髓增生异常综合征（MDS）是一组获得性、造是一组获得性、造血功能严重紊乱的造血干细胞克隆性疾病。其特血功能严重紊乱的造血干细胞克隆性疾病。其特征为髓系中一系或多系血细胞发育异常（病态造征为髓系中一系或多系血细胞发育异常（病态造血）和无效造血。血）和无效造血。外周血细胞一系或多系减少。外周血细胞一系或多系减少。部分
2、患者在经历一定时期的部分患者在经历一定时期的MDS后转化成为急性后转化成为急性白血病；部分因感染、出血或其他原因死亡，病白血病；部分因感染、出血或其他原因死亡，病程中始终不转化为急性白血病。程中始终不转化为急性白血病。临床表现临床表现多数起病隐袭，以男性中老年多见，约多数起病隐袭，以男性中老年多见，约70病例病例50岁以上。儿童少见，岁以上。儿童少见，但近年青少年发病亦有增加。但近年青少年发病亦有增加。MDS的初发症状缺乏特异性，部分患者可无明显自觉症状。大多数患的初发症状缺乏特异性，部分患者可无明显自觉症状。大多数患者有头昏、乏力、上腹不适和骨关节痛。者有头昏、乏力、上腹不适和骨关节痛。多数
3、以贫血起病，可做为就诊的首发症状，持续数月至数年。多数以贫血起病，可做为就诊的首发症状，持续数月至数年。约约2060病例病程中伴出血倾向。程度轻重不一，表现有皮肤瘀病例病程中伴出血倾向。程度轻重不一，表现有皮肤瘀点、牙龈出血、鼻衄。重者可有消化道或脑出血。出血与血小板减低点、牙龈出血、鼻衄。重者可有消化道或脑出血。出血与血小板减低有关，一些患者的血小板功能亦有缺陷。有关，一些患者的血小板功能亦有缺陷。约半数患者在病程中有发热。发热与感染相关，热型不定，呼吸道感约半数患者在病程中有发热。发热与感染相关，热型不定，呼吸道感染最多，其余有败血症、肛周、会阴部感染。在未转化为急性白血病染最多，其余有败
4、血症、肛周、会阴部感染。在未转化为急性白血病的病例中，感染和或出血是主要死亡原因。的病例中，感染和或出血是主要死亡原因。肝、脾可有中或轻度肿大，肝、脾可有中或轻度肿大，13病例有淋巴结肿大，为无痛性。病例有淋巴结肿大，为无痛性。个别患者有胸骨压痛。个别患者有胸骨压痛。实验室检查一、血象绝大多数患者有贫血，可同时有血小板及中性粒细胞减少，全血细胞减少约占50%。（1）红细胞：表现为不同程度的贫血。可为正细胞正色素性，也可为大细胞或小细胞及双形性贫血。成熟红细胞可大小不等、形态不一，如巨红细胞、大红细胞、小红细胞、球形、靶形、嗜多色性、嗜碱性点彩及有核红细胞。网织红细胞正常、减低或增高。（2）白细
5、胞：）白细胞：有不同程度的质和量的变化。白细胞数减有不同程度的质和量的变化。白细胞数减少、正常或增多，可有少量幼稚粒细胞；少、正常或增多，可有少量幼稚粒细胞；成熟中性粒细胞成熟中性粒细胞核不分叶、核分叶过多、核不分叶、核分叶过多、胞浆内颗粒过多、颗粒减少或无颗粒、假胞浆内颗粒过多、颗粒减少或无颗粒、假PelgerH et异常。异常。（3）血小板：）血小板：大多减少，少数病例血小板增多。主要见大多减少，少数病例血小板增多。主要见于于5q-综合征等。可见大血小板、畸形血小综合征等。可见大血小板、畸形血小板、少颗粒血小板，小巨核细胞。板、少颗粒血小板，小巨核细胞。二、骨髓象二、骨髓象大多数患者骨髓增
6、生活跃至极度活跃，少数增生减低。大多数患者骨髓增生活跃至极度活跃，少数增生减低。细胞形态异常反映了细胞形态异常反映了MDS的病态造血。的病态造血。（1）红系：大多增生明显，比值增高，少数病例比值减）红系：大多增生明显，比值增高，少数病例比值减低。各阶段幼稚细胞常伴类巨幼样变，核浆成熟失衡，红低。各阶段幼稚细胞常伴类巨幼样变，核浆成熟失衡，红细胞体积大或呈卵园形，有嗜碱点彩、核碎裂和细胞体积大或呈卵园形，有嗜碱点彩、核碎裂和Howell-Jolly小体。小体。RARS能检出环形铁粒幼细胞。能检出环形铁粒幼细胞。（2）粒系：增生活跃或减低。原始及早幼粒细胞可见不）粒系：增生活跃或减低。原始及早幼粒
7、细胞可见不同程度的增高。粒细胞浆内颗粒粗大或减少，核分叶过多同程度的增高。粒细胞浆内颗粒粗大或减少，核分叶过多或过少，出现或过少，出现Pelger-Hut畸形。部分胞浆内出现畸形。部分胞浆内出现Auer小小体。体。（3）巨核细胞系：在数和质方面均可有异常，多数巨核）巨核细胞系：在数和质方面均可有异常，多数巨核细胞增多。检出小巨核细胞是细胞增多。检出小巨核细胞是MDS的支持诊断指标之一。的支持诊断指标之一。血小板体积大，颗粒少。血小板体积大，颗粒少。骨髓活检骨髓活检在在MDS已广泛应用，不仅提供诊断依据，还有助已广泛应用，不仅提供诊断依据，还有助于预测预后。于预测预后。骨髓病理切片中各系病态造血
8、更加明显，特别是骨髓病理切片中各系病态造血更加明显，特别是粒系。若发现粒系。若发现35个以上原粒及早幼粒细胞聚集个以上原粒及早幼粒细胞聚集成簇，位于小梁间区或小梁旁区，即所谓成簇，位于小梁间区或小梁旁区，即所谓“幼稚幼稚前体细胞异常定位前体细胞异常定位”（abnormallocalizationofimmatureprecursor,ALIP)，是，是MDS骨髓组织的骨髓组织的病理学特征。病理学特征。凡凡ALIP阳性者，其向急性白血病转化可能性大，阳性者，其向急性白血病转化可能性大，早期死亡率高。反之，则预后较好。早期死亡率高。反之，则预后较好。 三、细胞遗传学研究三、细胞遗传学研究MDS是一
9、种多能造血干细胞水平上突变的获得性克隆是一种多能造血干细胞水平上突变的获得性克隆性疾病。性疾病。过去，采用标准的染色体技术，过去，采用标准的染色体技术，3149原发性原发性MDS患患者中发现有某种染色体缺陷。者中发现有某种染色体缺陷。近年，随着染色体技术的改进，异常克隆的检出率显著提近年，随着染色体技术的改进，异常克隆的检出率显著提高。特异性染色体改变有高。特异性染色体改变有7/del7q,+8,-5/del5q，和累和累及第及第5、7和和20号染色体的复合染色体异常。号染色体的复合染色体异常。非特异性染色体改变，如环形染色体、双着丝点染色体及非特异性染色体改变，如环形染色体、双着丝点染色体及
10、染色体断裂等。染色体断裂等。染色体的检查对预测预后具有一定价值，骨髓中有细胞遗染色体的检查对预测预后具有一定价值，骨髓中有细胞遗传学异常克隆的患者，其转化为急性白血病的可能性大得传学异常克隆的患者，其转化为急性白血病的可能性大得多，特别是多，特别是7del7q和复合缺陷者，约和复合缺陷者，约72转化为急转化为急性白血病，中数生存期短，预后差。性白血病，中数生存期短，预后差。WHO（2008）MDS分型WHO（2001）MDS分型难治性血细胞减少伴一系发育异常难治性血细胞减少伴一系发育异常(RCUD)(RCUD) 难治性贫血难治性贫血(RA)(RA) 难治性中性粒细胞减少难治性中性粒细胞减少(R
11、N)(RN) 难治性血小板减少难治性血小板减少(RT)(RT) 难治性贫血难治性贫血(RA)(RA)难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞（难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞（RARSRARS）难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞（难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞（RARSRARS）难治性贫血伴有多系发育异常难治性贫血伴有多系发育异常(RCMD)(RCMD)难治性贫血伴有多系发育异常难治性贫血伴有多系发育异常(RCMD(RCMD、RCMD-RS)RCMD-RS)难治性贫血伴有原始细胞增多（难治性贫血伴有原始细胞增多（RAEB-1RAEB-1）难治性贫血伴有原始细胞增多（难治性贫血伴有原始细胞增多（RAEB-1RAEB-1
12、）难治性贫血伴有原始细胞增多（难治性贫血伴有原始细胞增多（RAEB-2RAEB-2）难治性贫血伴有原始细胞增多（难治性贫血伴有原始细胞增多（RAEB-2RAEB-2）MDSMDS伴有孤立伴有孤立5q5q丢失丢失 DelDel（5q5q）MDSMDS伴有孤立伴有孤立5q5q丢失丢失 DelDel（5q5q）儿童儿童MDS MDS （cMDScMDS） 儿童的难治性血细胞减少（儿童的难治性血细胞减少（RCCRCC）MDSMDS不能分型不能分型 （MDS-UMDS-U）MDSMDS不能分型不能分型 （MDS-UMDS-U）Myelodysplasticsyndrome(MDS)（WHO 2008）R
13、efractory cytopenia with unilineage dysplasia Refractory anemia Refractory neutropenia Refractory thrombocytopeniaRefractory anemia with ring sideroblastsRefractory cytopenia with multilineage dysplasiaRefractory anemia with excess blastsMyelodysplastic syndrome with isolated del(5q)Myelodysplastic
14、syndrome, unclassifiableChildhood myelodysplastic syndromeProvisional entity: refractory cytopenia of childhoodMyelodysplastic syndromes (MDS) （WHO 2001）Refractory anemia (RA) with ringed sideroblasts (RARS) without ringed sideroblastsRefractory cytopenia with multilineage dysplasia (RCMD)Refractory
15、 anemia with excess blasts (RAEB)5q syndromeMyelodysplastic syndrome, unclassifiableMDS(2008)MDS(2008)标准的修订标准的修订主要是对原始粒细胞主要是对原始粒细胞55那部分患者的分型诊断那部分患者的分型诊断标准进行了修订：标准进行了修订：儿童儿童MDSMDS提出了一个暂定类型提出了一个暂定类型“儿童难治性血细儿童难治性血细胞减少胞减少(refractory (refractory cytopeniacytopenia of childhood of childhood，RCC)”RCC)”：持续性
16、血细胞减少，骨髓有发育异常形持续性血细胞减少，骨髓有发育异常形态学异常，外周血原始细胞态学异常，外周血原始细胞22，骨髓原始细胞，骨髓原始细胞55，大部分，大部分RCCRCC患儿骨髓活检为骨髓增生减低，患儿骨髓活检为骨髓增生减低，应与获得性再生障碍性贫血及遗传性骨髓衰竭综应与获得性再生障碍性贫血及遗传性骨髓衰竭综合征相鉴别；合征相鉴别；提出了一个新的类型提出了一个新的类型“难治性血细胞减难治性血细胞减少伴单系发育异常少伴单系发育异常(RCUD)”(RCUD)”，包括包括MDS(2001)MDS(2001)标准中的标准中的“难治性贫血难治性贫血(RA)”(RA)”以以及新提出的及新提出的“难治性
17、中性粒细胞减少难治性中性粒细胞减少(RN)”(RN)”和和“难治性血小板减少难治性血小板减少(RT)(RT)；将环状铁粒幼红细胞将环状铁粒幼红细胞1515RCMD-RSRCMD-RS患者患者归入归入RCMDRCMD，取消了取消了RCMD-RSRCMD-RS；重新定义了重新定义了MDS-UMDS-U：外周血原始细胞为外周血原始细胞为l l的的RCUDRCUD和和RCMDRCMD患者或骨髓单系发育异常患者或骨髓单系发育异常形态学异常而外周血有三系血细胞减少或形态学异常而外周血有三系血细胞减少或外周血持续性血细胞减少且原始细胞外周血持续性血细胞减少且原始细胞1 1，骨髓骨髓1 1系或系或1 1系以上
18、髓系中发育异常的细胞系以上髓系中发育异常的细胞1010但有可作为但有可作为MDSMDS诊断的推定证据的细诊断的推定证据的细胞遗传学异常且原始细胞胞遗传学异常且原始细胞55；提出骨髓红细胞比例提出骨髓红细胞比例5050的患者其分的患者其分型诊断时原始细胞比例按有核细胞中所占型诊断时原始细胞比例按有核细胞中所占比例。比例。对细胞形态学和细胞遗传学异常做了进一步规定。对细胞形态学和细胞遗传学异常做了进一步规定。MDSMDS发育异常的形态学特征：发育异常的形态学特征：异常红细胞生成：核出牙、核间桥、核碎裂、异常红细胞生成：核出牙、核间桥、核碎裂、多核、核过分叶、核的幼巨红细胞样改变、环状多核、核过分叶
19、、核的幼巨红细胞样改变、环状铁粒幼红细胞、空泡和铁粒幼红细胞、空泡和PASPAS阳性；阳性；异常粒细胞生成：胞体小或常为胞体大异常粒细胞生成：胞体小或常为胞体大(small (small OEusuallyOEusually large size) large size)、核低分叶核低分叶( (假假Pelger-Pelger-Hu6tHu6t异常异常) )、不规则过分叶、颗粒减少、无颗粒、不规则过分叶、颗粒减少、无颗粒、假的假的ChediakChediak-Higashi-Higashi颗粒、颗粒、AHerAHer小体；小体；异常巨核细胞生成：小巨核细胞、核低分叶、异常巨核细胞生成：小巨核细胞
20、、核低分叶、多核。多核。MDSMDS的重现染色体异常包括：的重现染色体异常包括：非平衡异常：非平衡异常：+8+8、一、一7 7或或del(7q)del(7q)、一一5 5或或del(5q)del(5q)、del(20q)del(20q)、一、一Y Y、i(17q)i(17q)或或t(17p)t(17p)、一一1313或或del(13q)del(13q)、del(11q)del(11q)、del(12p)del(12p)或或t(12p)t(12p)、del(9q)del(9q)、idic(X)(q13)idic(X)(q13)，其中其中+8+8、el(20q)el(20q)和一和一Y Y，在不符
21、合形态学标准的情况下不能作为在不符合形态学标准的情况下不能作为MDSMDS的确的确诊依据；诊依据；平衡异常：平衡异常：t(11t(11；16)(q2316)(q23；p13p133)3)、t(3t(3；21)(q2621)(q262 2；q22q221)1)、t(1t(1；3)(p363)(p363 3；q21q211)1)、t(2t(2；11)(p2111)(p21；q23)q23)、inv(3)(q21q26inv(3)(q21q262)2)、t t(6(6；9)(p239)(p23；q34)q34)。难治性贫血(RA)MDSRARSMDSRARS 多核幼红细胞MDS-RARS环形铁粒幼细
22、胞：铁颗粒在环形铁粒幼细胞：铁颗粒在5颗以上颗以上,环核环核1/3或更多或更多RARS环形铁粒幼细胞环形铁粒幼细胞占有核红细胞中占有核红细胞中15MDSRCMDMDSRCMD 多小圆核巨核细胞MDSRAEBMDS病态造血 单小圆核巨核细胞MDS病态造血 单小圆核巨核细胞 产血小板5q-综合综合征征5q-综合征单指综合征单指5号染色体号染色体q21q32缺失的非治疗缺失的非治疗相关性相关性MDS,且骨髓中原始细胞低于且骨髓中原始细胞低于5%。研究表。研究表明该综合征累及的基因与其他明该综合征累及的基因与其他-5不同不同临床表现特征：难治性大细胞性贫血临床表现特征：难治性大细胞性贫血,血小板正常血
23、小板正常或升高或升高,巨核细胞增加。相对较轻的临床表现可能巨核细胞增加。相对较轻的临床表现可能是由于细胞凋亡程度较低是由于细胞凋亡程度较低原始细胞原始细胞0.05BM示巨核细胞正常至增多伴细胞核分叶减少示巨核细胞正常至增多伴细胞核分叶减少,原原始细胞始细胞0.05,无无Auer小体小体生存期较长生存期较长细胞室开展的骨髓涂片病态造血细胞形细胞室开展的骨髓涂片病态造血细胞形态学定量计数态学定量计数 1）粒、单细胞系统粒、单细胞系统：计数100个粒细胞（或单核细胞）中,以下各类病态细胞病态细胞所占百分数（）：原粒细胞或原幼单细胞、原始细胞簇（三个或三个以上原始细胞）、核浆发育不平衡、双核、环形核、
24、巨形变（巨大晚幼粒和杆状核细胞）、核不分叶、核分叶过多、胞浆内颗粒过多、颗粒减少或无颗粒、假PelgerHet 异常。 （2）幼红细胞系统幼红细胞系统：计数100个有核红细胞, 各类病态细胞病态细胞所占百分数（）：巨幼样变、 核出芽、母子核、核分叶、花瓣状核、双核、多核细胞、微核、核碎裂细胞、嗜碱点彩、HowellJolly小体、巨大幼红细胞、环形铁粒幼细胞、PAS阳性幼红细胞。 （3）巨核细胞系统巨核细胞系统：计数：计数50个巨核细胞个巨核细胞,各类巨核细各类巨核细胞所占百分数（）：胞所占百分数（）：包括正常巨核细胞、病态（异常）巨核细胞（包括正常巨核细胞、病态（异常）巨核细胞（淋巴样淋巴样小巨核细胞、小巨核细胞、单小圆核单小圆核巨核细胞、巨核细胞、双小圆双小圆核巨核细胞、核巨核细胞、多小圆核多小圆核巨核细胞、巨核细胞、大单圆核大单圆核巨核细胞、巨核细胞、核分叶过多核分叶过多）。）。以上各类巨核细胞均可分为以上各类巨核细胞均可分为原始、幼稚、颗粒型、产原始、幼稚、颗粒型、产板型板型等阶段。等阶段。
