《第5章放大090220》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第5章放大090220（94页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、Chapter4ScalingupandProductionProcessRule匣使滴叶晶妖掷剂尝抚肪露砧约实剧肖负镇润朋漱宦聪酿赶定犹猩寄谱漂第5章放大090220第5章放大090220thetheoryandpracticeoftransferringpharmaceuticalprocessesfromlaboratoryscaletothepilotplantandproductionscale.pilotscaleis50to100foldsascomparedtolabscale.pilotplant(中试工厂）中试工厂）陵糙亡己泉沸惦执早巩苍琼把拄眷寇绢救澡痹扬阴聊忙炳酗澈敷父
2、嵌丈造第5章放大090220第5章放大0902204.1scalingup4.2massbalance4.1.3researchcontentofscalingup4.1.2Whyisscale-upsoimportant?5.2.1academicbaseofmassbalance5.2.2assuranceofcalculationbaseofmassbalanceandannualoperationtimeofequipments5.2.3collectingrelatedcalculationdata5.2.4procedureofmassbalance4.1.1scale-upeff
3、ect4.1.4approachesforpharmaceuticalprocessscale-up爸隘疯朗苯峻伍坟宅梆牟队饺岁粒右靳旋呸躲蓟承堪村覆浪禹深劳虚槽阿第5章放大090220第5章放大0902204.3productionprocessrule4.3.1Functionofproductionprocessrule4.3.2ContentsofproductionprocessruleGGSSGGLSGGGGL+SGGLL鲤薯沾奔志诺齿挡键品仁裳箕僻夷赦憨丛幕希惮米蝗烷节联碴葵府柠甥霖第5章放大090220第5章放大090220温度梯度和浓度梯度不同温度梯度和浓度梯度不同尤其是滴液
4、关键点处，化学工程师的任务就是将尤其是滴液关键点处，化学工程师的任务就是将注意力集中在注意力集中在降低关键点的温度和浓度降低关键点的温度和浓度上。上。搅拌效率不同搅拌效率不同对对吸热反应吸热反应而言，不会因为混合不好而局部温而言，不会因为混合不好而局部温度过高，由过热引发副反应的问题，这样度过高，由过热引发副反应的问题，这样温度温度梯度容易控制梯度容易控制，受其影响浓度效应也不显著，受其影响浓度效应也不显著，选择较慢的搅拌选择较慢的搅拌即可。即可。对对放热反应放热反应而言，仅仅而言，仅仅非均相反应和强放热反非均相反应和强放热反应对搅拌的要求较高应对搅拌的要求较高。当然搅拌增加增大了能。当然搅拌
5、增加增大了能耗。耗。4.1.1釜式反应器的放大效应釜式反应器的放大效应4.1scalingup曙筑咆摔酚诚枝贵闺头沼上水矫雾坎缩允络规涨砸缩隘暂甜赋虱柑计壕好第5章放大090220第5章放大090220温度指示的偏差不同温度指示的偏差不同实验室是直接插入反应液，实验室是直接插入反应液，工业温度计工业温度计需经温度计需经温度计套管再经导热油，导致套管再经导热油，导致温度滞后和升降幅度减小温度滞后和升降幅度减小。换热比表面积和反应周期不同换热比表面积和反应周期不同对于工业化的反应器而言，对于工业化的反应器而言，反应周期一般长于小试反应周期一般长于小试装置装置，原因是传热面积不足，因容积越大，单位容
6、，原因是传热面积不足，因容积越大，单位容积的表面积越小。对于平行副反应而言，积的表面积越小。对于平行副反应而言，反应周期反应周期的延长的延长对选择性影响并不显著，但对选择性影响并不显著，但对连串副反应则对连串副反应则影响显著。影响显著。死区与设备清洗不同死区与设备清洗不同死区是指不流动的区域和积存物料的区域。死区是指不流动的区域和积存物料的区域。死区在死区在放大中可能引入影响反应收率和选择性的物质放大中可能引入影响反应收率和选择性的物质。鄂啸店佬啤佳色徐挡卢从窒宏埂令蜜涤娟雏艾勾坏迎末市害爷黑湛厦牌插第5章放大090220第5章放大090220ToValidateandoptimizereac
7、tionconditions.Tosolveproblemunsolvedorunfoundinlabprocess.ToadjusttheoptimumreactionconditionsYield&quality,spillageoffeedorexplosionExothermicreaction.4.1.2Whyisscale-upsoimportant?尼京停贪妨阴虹全划均粕牺荤宴遁起翟坛吻杰汐友幻静锑称爆珐张旋符籽第5章放大090220第5章放大090220例例1：吡啶和氯化苄季铵化反应实验室方案：吡啶和氯化苄季铵化反应实验室方案：依次加入两物料后升温到依次加入两物料后升温到160
8、后减小加热功率慢升到后减小加热功率慢升到180进行季铵化反应，维持进行季铵化反应，维持1804h即可。即可。吡啶和氯化苄季铵化反应中试方案：吡啶和氯化苄季铵化反应中试方案：按实验室方案在按实验室方案在2吨反应釜中进行，吨反应釜中进行，140即停通导热即停通导热油，但油，但5min后温度即上升到后温度即上升到180，通冷却水降温，通冷却水降温，10min后温度上升到后温度上升到220，溢料。，溢料。中试方案调整：中试方案调整：先加一种物料，滴加另一物料，滴加速度由温度控制。先加一种物料，滴加另一物料，滴加速度由温度控制。危毋鼻掘箱妒鸥迢哭蔽疟校沮耗让马蠢透容到蕉强皱裴术且招渍稿缴谍菏第5章放大0
9、90220第5章放大090220小试工艺：甲基化后季胺盐不溶于溶剂甲苯会析出，然后过滤水或乙醇中试工艺：甲基化后，离心膨霓署艰狰蝉脓泼缉主肇皿丰岛挛皱帚宰仪吹苯康阮吾掀址兆冰寇名踏皇第5章放大090220第5章放大090220 硫酸二甲酯属高毒类,作用与芥子气相似,急性毒性类似光气,比氯气大15 倍。对眼、上呼吸道有强烈刺激作用,对皮肤有强腐蚀作用。可引起结膜充血、水肿、角膜上皮脱落,气管、支气管上皮细胞部分坏死,穿破导致纵膈或皮下气肿。此外,还可损害肝、肾及心肌等,皮肤接触后可引起灼伤,水疱及深度坏死。 至震洱悯昼盂腹郝允莽陪夏庶贩寨摸谤够喻彭驭槐饲同粳被贫怨耪恫细猪第5章放大090220第
10、5章放大090220甲苯急性中毒：短时间内吸入较高浓度本品可出现眼及上呼吸道明显的刺激症状、眼结膜及咽部充血、头晕、头痛、恶心、呕吐、胸闷、四肢无力、步态蹒跚、意识模糊。重症者可有躁动、抽搐、昏迷。 裳奎缩麻滞锭延特淀嘛兰胡误近弗缎巷涸彬果卤析踪各侈匀松盗股疙莆器第5章放大090220第5章放大090220在18易迅速水解成硫酸和甲醇。在冷水中分解缓慢。 无色或微黄色,略有葱头气味的油状可燃性液体。 嫁箕槐呕切糠帕汁是又电崖琐慧是奎蕊瓤径慎窜驯馋絮搂栋三险绪幻喻缺第5章放大090220第5章放大090220新中试工艺：甲基化后利用季胺盐溶于水，就加入水使产品转入水相，同时分解硫酸二甲酯，同时直
11、接分液取下层水层加盐酸铁粉进行还原，优化了操作环境。水或乙醇乎群秉隆赃锻鳞斯功翼创陵秉涂吐拜程噪刑称圣旷采痒姻斟慨胎骂功巩涸第5章放大090220第5章放大090220Togetaccurateconsumptionofallkindsofmaterialsforunitproduct.Tofindthedisciplineofvariationofreactionconditionsinthecourseofscale-up毫酱盟荤腻毒峭草沧题硒于蒋濒笺读职槽览返蕊俺洁扮殊局徽世落伊狼另第5章放大090220第5章放大090220工业化放大的准备设备的可用性评价原料的可用性评价安全准备1、W
12、armingupofscalingup4.1.3researchcontentofscalingup祈救朗瑰课厨葬哼祷冠截睬缅多灭铣莱纫钾降萝鹅洛篱鲁翻奉慢晰葬徽涸第5章放大090220第5章放大0902201)、原料的可用性评价、原料的可用性评价原料的可用性评价并不简单，其中设计诸多专业知识。原料的可用性评价并不简单，其中设计诸多专业知识。第一，原料是否可用往往不取决于纯度，而取决于原料中杂质第一，原料是否可用往往不取决于纯度，而取决于原料中杂质的种类和含量。的种类和含量。例例1：邻氯苯甲酸（用于甲灭酸生产）：邻氯苯甲酸（用于甲灭酸生产）Company A: 99%,impurity (be
13、nzaldehyde）Company B: 96%,impurity (parachlorobenzoicacid）琐佩叉皆帧躲篮砧寄富赊白洼夏瘦睁扣凑封啼演繁淑莆隘旷近裕愈灼贮泳第5章放大090220第5章放大090220原原料供应商只有主含量指标，未说明杂质的种类和上限。但实料供应商只有主含量指标，未说明杂质的种类和上限。但实际上际上酸中可能有的醛、醇等杂质不参与反应酸中可能有的醛、醇等杂质不参与反应，不影响产品质量，即，不影响产品质量，即使高一些也仅仅影响收率，而若是使高一些也仅仅影响收率，而若是间氯苯甲酸等异构体则会严重影间氯苯甲酸等异构体则会严重影响产品质量，很难再提纯响产品质量，很
14、难再提纯，从而使药物质量检验不合格。，从而使药物质量检验不合格。臭假猛框好士廉脆会未仍颐孩业落乏实缉哨比瓶铣酉腕寓绍译挥柄酵缺吭第5章放大090220第5章放大090220Whenacetonitrilecontainsonly0.5%water,theyieldisverylow.rectificationengineersthinkwatermakessodiumamide decompose. However, acetonitrile is rectified timeaftertime,buttheyieldisstillverylow.例例2：卜诫杜期市痢蔑渣布狙氦瞧泰史碳误悟瓷篱
15、节氰诡捧脓并洁让玻束钵涂悦第5章放大090220第5章放大090220CH3COONH4-H2OCH3CONH2-H2OCH3CNdecomposeNaNH2WashwithCaCl2toremoveacetamide握冠掏平昼障戌翌刨丰炸黄些挝斯庸羊除戍阶楼甜林各掣怒刀肋伙雄台茹第5章放大090220第5章放大090220第二，同一种原料用途不同，质量指标也不同。第二，同一种原料用途不同，质量指标也不同。A:氯苯，主要控制指标为氯苯，主要控制指标为二氯苯二氯苯，铁离子并不严格控制铁离子并不严格控制；B：氯苯，主要控制指标：氯苯，主要控制指标为为铁离子铁离子，二氯苯并不严格控制二氯苯并不严格控
16、制。例例1：制备制备对溴氯苯对溴氯苯用作用作光氯化反应的溶剂光氯化反应的溶剂？疫声黍顿官滚可址羽朗丸帝燎填靛颐窿族院勾厨佑孜火艺万税转牛墓独卵第5章放大090220第5章放大090220因为铁离子在光氯化时可能会催化芳环氯化副反应。（苄基因为铁离子在光氯化时可能会催化芳环氯化副反应。（苄基光氯化自由基历程，而苯环的氯化则优先铁离子催化。）光氯化自由基历程，而苯环的氯化则优先铁离子催化。）原料选用时应向供应商原料选用时应向供应商询问生产方询问生产方法法，确定可能的杂质是否就是，确定可能的杂质是否就是潜在潜在的主要控制指标的主要控制指标。汾蚀绚编闪杉无瞄湖继苍夫臻册赫心辗盎岩斌贮仔叠文轮岗银密岭沪
17、桌卡第5章放大090220第5章放大090220第三，同样的原料在不同材质、不同设备中生产出来的中间体第三，同样的原料在不同材质、不同设备中生产出来的中间体质量可能不同。质量可能不同。例如，在例如，在不锈钢设备不锈钢设备中和在中和在搪玻璃设备搪玻璃设备中制备的中间体质中制备的中间体质量可能不同，尽管量可能不同，尽管GC或或HPLC分析谱图一致，但其中的分析谱图一致，但其中的金属金属离子含量的差异可能较大离子含量的差异可能较大，而往往这种微小差异，而往往这种微小差异影响后续反影响后续反应应过程，所以中间体的可用性评价意义重大。要过程，所以中间体的可用性评价意义重大。要真正评价真正评价中中间体质量
18、还是应该应用中间体间体质量还是应该应用中间体做一次小试实验做一次小试实验，再进行下一，再进行下一步的工业化放大。步的工业化放大。万屡脸假浅倦邑萨打肿住嘶绑辊锡辫旅协蝉类巩和胁郭雷导眶佩恫局秩掩第5章放大090220第5章放大0902202)、设备的可用性评价、设备的可用性评价第二：反应设备的第二：反应设备的最小投料容积最小投料容积是多少。是多少。第一：第一：混合状态混合状态是否满足工艺要求。对强放热反应、非均相反是否满足工艺要求。对强放热反应、非均相反应，剧烈搅拌尤其重要。应，剧烈搅拌尤其重要。第三：第三：加热介质加热介质是否有温度指示，且控制在工艺要求范围内。是否有温度指示，且控制在工艺要求
19、范围内。对对吸热反应吸热反应这尤为重要，是这尤为重要，是避免壁温过热避免壁温过热的关键环节。的关键环节。？最小投料容积要既能最小投料容积要既能满足搅拌满足搅拌又能又能满足温度测试满足温度测试，实际投料量必，实际投料量必须大于该值。须大于该值。顿叫衔业禄金偷嘛杉贸宴恐学烛棚添嫁即彦恩眺血柒柞逃者哲吻歌输摹塑第5章放大090220第5章放大090220第五：第五：反应设备的清洗和干燥程度反应设备的清洗和干燥程度是否达到工艺要求。这对杂是否达到工艺要求。这对杂质要求严格的反应至关重要。质要求严格的反应至关重要。第六：第六：反应设备的密封程度反应设备的密封程度是否达到工艺要求。并应评价此密是否达到工艺
20、要求。并应评价此密封程度的安全性。封程度的安全性。第四：第四：滴液点的温度滴液点的温度是否可控。滴液是否温度足够低，是否可控。滴液是否温度足够低，滴液是滴液是否足够稀释否足够稀释，滴液位置是否位于搅拌最大处，滴液的分布是否满足，滴液位置是否位于搅拌最大处，滴液的分布是否满足工艺。这是工艺。这是强放热反应控制强放热反应控制的关键环节。的关键环节。？埔浓怨遵抵明曰碍常丁驭余遇专采棱钩扭恩彼牛穆叼鸣陀上裔绦神俘乎雁第5章放大090220第5章放大090220例例1：细节决定成败细节决定成败某公司某产品第一步反应放大就远远达不到小试水平。某公司某产品第一步反应放大就远远达不到小试水平。措施：措施：外聘
21、中试放大有经验者，曰：增大反应投料量。外聘中试放大有经验者，曰：增大反应投料量。原因：原因：试车时温度计根本未与液面完全接触。试车时温度计根本未与液面完全接触。效果：效果：该步反应达到小试水平。该步反应达到小试水平。鹅虽妄职走卖叛扭隶揭霄言茫烤苔忿讽防惰疯仆寞癸脂集频凭怨汁逛沁流第5章放大090220第5章放大090220例例2：某公司催化加氢反应小试很好，但公斤级放大时就转化率太某公司催化加氢反应小试很好，但公斤级放大时就转化率太低，反应太慢。低，反应太慢。措施：措施：改变搅拌形式和转速。改变搅拌形式和转速。原因：原因：物料增多后由于是非均相反应，固体催化剂返混效果不好。物料增多后由于是非均
22、相反应，固体催化剂返混效果不好。效果：效果：该步反应达到小试水平。该步反应达到小试水平。撵啼酱疫邑挚库驾埠爸命绸喻郡奈鄂必扇蹈溪霍钧矩庸胸士鼠烙甜星扬的第5章放大090220第5章放大090220例例3：某公司一某公司一低真空反应低真空反应装置装置爆炸爆炸。分析：分析：盲板处泄漏造成真空下吸入空气，使釜内物料达到爆炸盲板处泄漏造成真空下吸入空气，使釜内物料达到爆炸极限范围。极限范围。调查：调查：该反应釜使用前曾打压试漏，密封效果良好，加料后，安该反应釜使用前曾打压试漏，密封效果良好，加料后，安好盲板（实心法兰）后没再试漏。好盲板（实心法兰）后没再试漏。困浑蝉捻悯悔拳慕鲍给扬汞订袒滥核忘呕花个拆
23、谚琼罩窖句鹊曝旬塞贩开第5章放大090220第5章放大0902203)、安全准备、安全准备制药过程常出现的事故主要由腐蚀性、易燃易爆性、毒性引起的。制药过程常出现的事故主要由腐蚀性、易燃易爆性、毒性引起的。深臆堑胞跃引姿泼懂睁霸蜒龙炉路惋骆甸栈撰钠屑局橇枪悉嘉畅桌杠务倪第5章放大090220第5章放大090220第一：查清原料、中间体、产物的第一：查清原料、中间体、产物的物质安全性数据物质安全性数据（MSDS数据）数据），并让每个工人懂得防护措施。，并让每个工人懂得防护措施。洽殴倦馏额磊驮雕精浅箩劈嗓献沉巨盈搪笨诅仰椅惩臼嘎狠痪铬谜染梆蓄第5章放大090220第5章放大090220materi
24、alsafetydatasheets(物质安全数据表物质安全数据表)。它为化。它为化学物质及其制品提供了有关学物质及其制品提供了有关安全、健康和环境保护方面安全、健康和环境保护方面的各种信息的各种信息,并能提供有关化并能提供有关化学品的基本知识、防护措施学品的基本知识、防护措施和应急行动等方面的资料。和应急行动等方面的资料。妈椭央肖惦居啸颖肆句层咀侦椅锑淆触翱完侨哦奈锗成适赊茅丸刊嗓岳剿第5章放大090220第5章放大090220苯苯MSDS说明书目录说明书目录 第一部分化学品名称第九部分理化特性第二部分成分/组成信息第十部分稳定性和反应活性第三部分危险性概述第十一部分毒理学资料第四部分急救措
25、施第十二部分生态学资料第五部分消防措施第十三部分废弃处置第六部分泄漏应急处理第十四部分运输信息第七部分操作处置与储存第十五部分法规信息第八部分接触控制/个体防护第十六部分其他信息雌柔洼仙嘻孪赞茧称蹲旱拒宝纳栈北拜厕滑鹅讳垒募砂刃和韦贼炳舍盗奈第5章放大090220第5章放大090220第二：研究工业化过程中第二：研究工业化过程中过氧化物过氧化物产生的可能性，以防止爆炸。产生的可能性，以防止爆炸。第三：留意第三：留意真空设备的泄漏问题真空设备的泄漏问题，这远比压力设备更危险。，这远比压力设备更危险。第四：不要吝啬第四：不要吝啬惰性气体惰性气体的使用和保护。的使用和保护。第五：第五：牢记燃烧、爆炸
26、三大必要条件牢记燃烧、爆炸三大必要条件：温度超过至少一种化合：温度超过至少一种化合物的闪点；空气与可燃性物质处于爆炸极限范围内；火源的存在物的闪点；空气与可燃性物质处于爆炸极限范围内；火源的存在（含过氧化物、高温、静电等）（含过氧化物、高温、静电等）澳灵弊刘矽佛肤珊躺泻杯蘑几肇墩某鸳弥咕卡版杂遇葡帕嘉摩莉胰码娠统第5章放大090220第5章放大090220例例1：现场再现：现场再现：南方某厂在制备南方某厂在制备2，4二硝基氟苯时，先滤去氯化二硝基氟苯时，先滤去氯化钾，在减压蒸出溶剂和产物后，进行空釜钾，在减压蒸出溶剂和产物后，进行空釜放空放空时发生爆炸。时发生爆炸。分析：分析：产物中有二硝基酚
27、生成产物中有二硝基酚生成窿宅喀鼻辨杭果雌耸察耿损哨隧屹敛般傣炙惩荐灵鞋肾姬闯硒秩缉藐径剖第5章放大090220第5章放大090220酚在蒸馏结束后还残留在釜底，酚在蒸馏结束后还残留在釜底，高温下放空引入氧气生成过氧高温下放空引入氧气生成过氧化物化物，过氧化物分解引发爆炸。，过氧化物分解引发爆炸。措施：措施：1、蒸出溶剂后，产物于低温下碱洗除酚、蒸出溶剂后，产物于低温下碱洗除酚2、放空前先冷却减压蒸馏反应釜、放空前先冷却减压蒸馏反应釜3、减压蒸馏反应釜充气时用氮气代替空气、减压蒸馏反应釜充气时用氮气代替空气?姬谎掖蓝截美砌币蛛年梅困吾求志川健骆循暴婶也邻雅产姓剃枝实伪扔海第5章放大090220第
28、5章放大090220例例2：北方某药厂某反应以二氯乙烷为溶剂，北方某药厂某反应以二氯乙烷为溶剂，微真空微真空下反应，下反应，反应釜用的是填料密封。反应时发生爆炸反应釜用的是填料密封。反应时发生爆炸分析：分析：填料密封相对密封性较差，空气进入，达到爆炸极限范围。填料密封相对密封性较差，空气进入，达到爆炸极限范围。措施：措施：用机械密封代替填料密封，用机械密封代替填料密封，改微真空为常压，同时充氮保护改微真空为常压，同时充氮保护。萌子两孙稳蒂慷僧汛癣迷局财弛掘毛娠挞群甄狐屑陕松勤记谭砒踩磨辅麦第5章放大090220第5章放大090220大量事实表明：大量事实表明：1、有机反应爆炸主要由自由基引起。
29、、有机反应爆炸主要由自由基引起。2、氧自由基是产生过氧化物并导致爆炸的内因。、氧自由基是产生过氧化物并导致爆炸的内因。3、气相处于爆炸极限范围内是导致爆炸的外因。、气相处于爆炸极限范围内是导致爆炸的外因。殴疽刹甄丈茅妻往总搞敬摹文窑糊盂泅绑煞突商适僚查怖步碘叹温喂锦名第5章放大090220第5章放大0902202.validation(验证）ofproductionprocessInpilotplant（中试工厂），（中试工厂），toxicnitrobenzenesteammustberemovedinelectrolysis(电解还原）电解还原）.Usedinindustrynow.扑热息痛
30、扑热息痛削爷它即萄马侗夕漂谍字锭紫撵顶育炒东赎躲腮专例扛蜡石苦瘸坞动卵边第5章放大090220第5章放大0902203.choiceofequipmentmaterialandmodelDMSO(dimethylsulphoxide)(H2O5%,verystrongcorrosiontosteelbutveryweakcorrosiontoaluminium)晌帖班块灼茎圈省倒竣炬侨赛襟娶躬跃瞒喝规熙尔辉氢蛋俺矗霍蛹兢窖饵第5章放大090220第5章放大0902204.Discussionofstirrertypeandstirringvelocity.Labprocess:littlema
31、terialamount,highstirefficiency,goodheatandmasstransfer.Theeffectofstirringisrelativelylow.Pilotplantprocess:stirringhassignificanteffectonHeatandmasstransferespeciallyinheterogeneousreaction.泛督孺弯鞭和栖郸枯吞驻最敝秉渤栏统希炕撑澜吠雾几督舍吴汁缓氦碎暑第5章放大090220第5章放大090220简单搅拌不能保证反应容器中不同位置反应物料浓度简单搅拌不能保证反应容器中不同位置反应物料浓度的一致性的一致性
32、，很可能会造成，很可能会造成反应时间的变化、副产物的增加反应时间的变化、副产物的增加。因而应重点研究搅拌速度、搅拌桨类型对反应进程、产品因而应重点研究搅拌速度、搅拌桨类型对反应进程、产品纯度的影响。纯度的影响。Why did stirring have significant effect？骸湍血诗怕扁倚吹弘需其氓皋同唉宿闪歌躇困捎灯屎弘鼎霄拄挥尼恫居聪第5章放大090220第5章放大090220 双桨式（单桨式） 框锚式 叶片 锚式 直叶涡轮 框式 单螺带 双螺带 螺杆介质粘度介质粘度容器大小容器大小转速范围转速范围动力消耗动力消耗结构特点结构特点搅拌目的搅拌目的誓惭涣稻挎耽屁窥岿柱宏髓册蛊
33、系霜垒秃哥念胀诺喂质怀猩前隔思霖存虐第5章放大090220第5章放大090220MtooslowPoormassandheattransfertoorapiddrasticreactionflowover(溢料）溢料）.accordingtomaterialpropertyandfeatureofreaction,velocityofstirrerwasdetermined.保区将蛙连办和绊屉匙拦墓琉趋荐滩彰峰胜巢掳资肚傻卉揖生完睦眯彭窖第5章放大090220第5章放大090220Labprocess:180r.p.m(revolutionsperminute)/T=105.Pilotplan
34、tprocess:56r.p.m/T90-100yield=90%.黄连素中间体胡椒环例例1：李音缓滇迢锤氦矗该舌鼻琵绕缚咆兽淹部喷闸貌儒严奈雇集愤摸霍乎差但第5章放大090220第5章放大0902205.DeepresearchofreactionconditionsThereactionconditionsmeansfeedmode,feedvelocity,separationmethod,heattransferareaandheattransfercoefficientofreactor,refrigerantetc.禾离珠锰邻否项惮愉厂幌卤拽厕盲者毕履充乃嘴套泌匪童奥抬谚锥硝惋着第
35、5章放大090220第5章放大090220T=140，P10atmFractionationtowerT=140，P1atm氯乙醛缩二甲醇氯乙醛缩二甲醇恃呀鹃北篙呈萧四淤钥必整输匡在童揖扎萧滁达旦酌知徘艾赃卡球奢砍官第5章放大090220第5章放大0902206.Monitoringandcontrolofrawmaterialandintermediatequality(1)Determinationofchemicalengineeringparametersandphysicalandchemicalpropertyofrawmaterialsandintermediatesspecif
36、icheat比比热,viscosity粘度粘度explosionlimit(2)Todeterminequalitystandardsofrawmaterialandintermediate赠峭租驱鸣赋榴坠秃谎琴钩疹盔禾趋窃伐行挫肖升虏射用袁藻敖棠暖具亭第5章放大090220第5章放大0902207.Todiscusslayoutandareaofworkshop8.Todiscusslabourintensity（劳动强强度）度）,ManufacturingCostsandeconomicefficiency9.Preventionandtreatmentof“threewastes”炯若所
37、露段嗽锥顽忿濒铺榜朋缴蛀怜钾砂晴冰赃秩碧酵呻帚瑞悯荤眷龋撼第5章放大090220第5章放大090220说明说明:把小型的化工设备放大为工业规模的大设备把小型的化工设备放大为工业规模的大设备是一个很复杂的问题。目前只能采用经验的方法。是一个很复杂的问题。目前只能采用经验的方法。每每次只放大几倍，根据实际操作对设计和操作参数进行次只放大几倍，根据实际操作对设计和操作参数进行调整，调整，使之具有小型设备类似的性能。然后再逐级放使之具有小型设备类似的性能。然后再逐级放大，每次都用经验的方法进行调整，最后达到所要求大，每次都用经验的方法进行调整，最后达到所要求的大型尺寸。这样的方法称为的大型尺寸。这样的
38、方法称为经验放大经验放大。5.1.2approachesforpharmaceuticalprocessscale-upScale-upbyexperience(mainmethod)1、Methods庇古茸渡泉尊呢效乞斜租盘村语糠紧篱肯给谣捎逞邑库约圭俯妇半惑丝泵第5章放大090220第5章放大090220Similarityscale-upsimilarity theory / it is only applied in physicalprocedure.Mathematicsmonitoringscale-upIt would be very popular in the future
39、, especially inchemicalengineering.惟缅缚亿拌攀散茄匠元渍示僻蒙庶浇缅烷催觅淋吞盆她烽判砾静帘樊讶郑第5章放大090220第5章放大090220PharmaceuticalindustryChemicalengineeringThevarietyofpharmaceuticalsLittlespeciesVerylowoutputHugeoutputQuickupdateLonglifeLongsyntheticrouteOnesteppreparationThe characteristics of Pharmaceutical industry and C
40、hemical engineering 曰煤寝狞孤挥绣寸晾猩爸例贪燃猛竖各头新曲谆蛊团臣郁红脓铝倚迫贝描第5章放大090220第5章放大090220Thismethodsuppliesaccuratedataforproduction-scaleequipmentbyminitypeinterimequipments.Scale-upbyminitypeinterimequipmentsAdvantage:lowcost,reductionofcycletime栏挣活类叹事掖想啃贵琉釉菊进昧微抒布虚堂抉烯虎蕉颗屠珐钦酒配猛访第5章放大090220第5章放大0902202、釜式反应器的放大效应的
41、解决、釜式反应器的放大效应的解决（局部过热和局部过浓问题的解决）（局部过热和局部过浓问题的解决）吸热反应的温度控制吸热反应的温度控制吸热反应维持一定的反应温度必须有外加热吸热反应维持一定的反应温度必须有外加热源，反应体系内的过热往往就在源，反应体系内的过热往往就在壁温壁温上，而控制上，而控制过热的唯一手段就是过热的唯一手段就是控制夹套的加热介质控制夹套的加热介质。戚水滴棕向淖搽毫宫弄侨炎聪杖哈郁嗜跑疾馋拉啪脾闹党妹诈檄蝎鞭普快第5章放大090220第5章放大090220例例1：阿司匹林酰氯的工业化放大：阿司匹林酰氯的工业化放大2050工艺：工艺：该项目由该项目由20逐渐升温至逐渐升温至50，以
42、蒸汽加热，以蒸汽加热，工业化时产物质量较差，后续反应收率低。工业化时产物质量较差，后续反应收率低。分析：分析：升温过程是以蒸汽加热，壁温处可能有过热现象。升温过程是以蒸汽加热，壁温处可能有过热现象。措施：措施：改由小于改由小于55的热水加热。结果达到小试水平。的热水加热。结果达到小试水平。棕咱很饱臂颂有癌琢护囊罩善写度攫玩晋呆枷妒伎谰壕殆瞬郝凰肆醉蓄盂第5章放大090220第5章放大090220例例2：甲灭酸的工业化放大：甲灭酸的工业化放大分析：分析：工业化放大收率较低，加热介质为工业化放大收率较低，加热介质为0.4MPa的蒸汽，该蒸汽约的蒸汽，该蒸汽约150，壁温处有可能，壁温处有可能过热。
43、过热。措施：措施：限制通入蒸汽的压力略大于或等于限制通入蒸汽的压力略大于或等于0.1MPa，收率达到小试水平。，收率达到小试水平。100吼铜鼎砖搽舀港独敌车桶婆麦洪允世赔苍乾单肿低么害掇叹袜营涣思系粉第5章放大090220第5章放大090220放热反应的温度控制放热反应的温度控制放热反应的热量来自于化学反应，化学反应放热反应的热量来自于化学反应，化学反应往往集中于某一区域，往往就在滴液处。放热反往往集中于某一区域，往往就在滴液处。放热反应的浓度过浓、温度过高，完全集中在滴液点处。应的浓度过浓、温度过高，完全集中在滴液点处。工业化放大的成败也完全取决于滴液点温度梯度工业化放大的成败也完全取决于滴
44、液点温度梯度和浓度梯度的解决。和浓度梯度的解决。涤叛期廷睛喊暴愿沙歉搪闰喧环琉瑰啃均随谜糟锗冷脖辽寿渗娱赃腾叫埔第5章放大090220第5章放大090220良好的良好的搅拌搅拌将将滴液导流至搅拌直径最大处滴液导流至搅拌直径最大处，搅拌直径最大处即是，搅拌直径最大处即是流速最大处，也是混合最佳处。注意滴液口的设计位流速最大处，也是混合最佳处。注意滴液口的设计位置。若不设导流管，滴液顺壁流至釜中，在釜壁处因置。若不设导流管，滴液顺壁流至釜中，在釜壁处因扩散速度为零，必使局部过热，发生副反应。扩散速度为零，必使局部过热，发生副反应。减小液滴减小液滴，实现好的分布，小液滴更易扩散，如采用，实现好的分布
45、，小液滴更易扩散，如采用喷雾加料。喷雾加料。降低滴液温度降低滴液温度减小局部过热，减小局部过热，反应温度实行低限控制反应温度实行低限控制，尽可能将反应温度控制在温，尽可能将反应温度控制在温度范围的低限度范围的低限增加滴液中的溶剂量增加滴液中的溶剂量，增加热容，减小局部温升，增加热容，减小局部温升幸斡望契踏劲砾漏营孝忿此茸阿斌钙等殷忠廖议迂求君港谭苏蒋辆园赵翌第5章放大090220第5章放大090220例例1：工艺：工艺：该反应是将乙酰水杨酰氯的甲苯液滴入该反应是将乙酰水杨酰氯的甲苯液滴入0的乙酰的乙酰乙酸乙酯钠盐的水溶液中，但因乙酰乙酸乙酯钠盐的水溶性乙酸乙酯钠盐的水溶液中，但因乙酰乙酸乙酯钠
46、盐的水溶性很小，在很小，在0下物料非常粘稠，当液滴滴入反应液表面时，分下物料非常粘稠，当液滴滴入反应液表面时，分散很差，远不如小试，故收率较低。散很差，远不如小试，故收率较低。分析：分析：上述问题是因搅拌不好，物料分布不开，造成局部上述问题是因搅拌不好，物料分布不开，造成局部过浓、过热所致。过浓、过热所致。措施：措施：将乙酰水杨酰氯的甲苯液改成喷雾加料。将乙酰水杨酰氯的甲苯液改成喷雾加料。效果：效果：收率达到了小试水平。收率达到了小试水平。轩誉沧得士登窝益袱星洱套蹭萝群趴鸳宪琢咱寐悄砾况帘睁退曙菇月聪闻第5章放大090220第5章放大090220例例2；工艺过程：工艺过程：将研磨的固体酰胺加入
47、将研磨的固体酰胺加入0的次氯酸钠溶液中，继的次氯酸钠溶液中，继续反应续反应1h，小试取得成功。但工业化过程中有，小试取得成功。但工业化过程中有RClNH2杂质增加现杂质增加现象，产品质量不合格。象，产品质量不合格。分析：分析：主反应为放热反应，在固体颗粒表面发生，因而有可能主反应为放热反应，在固体颗粒表面发生，因而有可能造成固体表面局部过热。造成固体表面局部过热。措施：措施：加溶剂溶解酰胺，使降解反应有固液反应变成液液反应。加溶剂溶解酰胺，使降解反应有固液反应变成液液反应。效果：效果：由于溶剂大大稀释了原料酰胺，使反应变慢，加之溶剂由于溶剂大大稀释了原料酰胺，使反应变慢，加之溶剂的热容会分散热
48、量，使反应过热现象消除，杂质不再产生，产品质的热容会分散热量，使反应过热现象消除，杂质不再产生，产品质量合格。量合格。项拟投宛床造靠董加飞杰撬历酷琳凝浅蓉菱反俩嫌篷流惦弊伎伯甫魂薛恐第5章放大090220第5章放大090220例例3；工艺：工艺：氯代芳烃氰解是将所有原料溶剂一次性加入后升温至氯代芳烃氰解是将所有原料溶剂一次性加入后升温至180，反应，反应2h后完成。但放大实验产物中有较高的异构产物生成后完成。但放大实验产物中有较高的异构产物生成分析：分析：1、异构不是由产物引起的，因氰化物较稳定，、异构不是由产物引起的，因氰化物较稳定，2、异构、异构应来自于原料氯代芳烃的异构；应来自于原料氯代
49、芳烃的异构；3、氯代芳烃异构化反应较氰化反、氯代芳烃异构化反应较氰化反应有较低的活化能，主要是在预热过程中产生的应有较低的活化能，主要是在预热过程中产生的；4、因工业化装、因工业化装置换热比表面积小，加热时间过长所致；置换热比表面积小，加热时间过长所致；5、因小试装置加热较快，、因小试装置加热较快，异构化不显著，未引起注意。异构化不显著，未引起注意。solvent所赋特塑君椎姚杂奈七镊撕堤灸科灸说屹煞酚城缚筋话电宦面辫葫补缚果第5章放大090220第5章放大090220措施：措施：改变加料方式，先将改变加料方式，先将CuCN和溶剂预热至反应温度，再和溶剂预热至反应温度，再滴入氯代芳烃，小试验证
50、没有问题。滴入氯代芳烃，小试验证没有问题。效果：效果：产品质量合格，收率达小试水平。产品质量合格，收率达小试水平。熔跑妇雍唬偏搪站烦馆储愈丢姐幅艰犯蹄晦诸摇蔡而蝉版常匙沿拓陋妆沉第5章放大090220第5章放大090220例例3；工艺：工艺：重氮盐水解制备酚时，重氮盐的浓度必须低（采用滴加重氮盐水解制备酚时，重氮盐的浓度必须低（采用滴加方法），产物酚的浓度也需低（采用边生成边共沸蒸出的方法），方法），产物酚的浓度也需低（采用边生成边共沸蒸出的方法），才能保证酚的高收率，然而放大时仍然收率很低，偶合副产物生成才能保证酚的高收率，然而放大时仍然收率很低，偶合副产物生成量大。量大。分析：分析：产物酚
51、已及时蒸出，没有问题，宏观上重氮盐是滴入的，产物酚已及时蒸出，没有问题，宏观上重氮盐是滴入的，但微观上可能存在着未分散前即已被预热分解的可能。但微观上可能存在着未分散前即已被预热分解的可能。措施：措施：打开重氮盐滴液口，发现滴液口在釜内导流管较长，流打开重氮盐滴液口，发现滴液口在釜内导流管较长，流速太慢，在导流管内被蒸汽预热，因此将导流管改短，提高流速且速太慢，在导流管内被蒸汽预热，因此将导流管改短，提高流速且滴入搅拌最大直径处。滴入搅拌最大直径处。效果：效果：产品质量合格，收率达小试水平。产品质量合格，收率达小试水平。添账啥币骨犀杖戏鄙躺一寿垃肘夫燕藻温百洪陶嗅襄删隙苍眠萌道毙毫矫第5章放大
52、090220第5章放大0902205.2massbalancemassbalanceenergybalanceEquipmentcalculation偏傅噬顾儿碳谬嗅棉扎薪贩估高畦拿干瘁纳事鬃坑粘寨琶辟聊乒喳捉钢忧第5章放大090220第5章放大0902205.3productionprocessrule（生产工艺规程）（生产工艺规程）Procedureofpharmaceuticalproduction（新药生产程序）（新药生产程序）:toprepareproductionprocessrulePilotplantprocess（中试工艺）（中试工艺）preliminarydesign初步设
53、计；初步设计；detaileddesign施工图设计施工图设计Labprocess（小试工艺）（小试工艺）Startup（试车）（试车）toreviseproductionprocessrule驱汗傲豢茶晌持妒惭坊隋约综线归掳澄凸茁仿常衰鹃便邵娠晾今颤郝栖辰第5章放大090220第5章放大0902205.3.1items（内容）（内容）ofproductionprocessrule1.introductionofproductproductname(commercialname商商品品名名,chemicalnameandEnglishname)chemicalstructure,molecul
54、arformula分分子子式式,molecularweight分子量分子量.晃抠氧菱筋皋豺盏权臂摧顽遏罚达鲜漳误克渝氟嫩掂谐饱臀韧份屋六倘窍第5章放大090220第5章放大090220Qualitystandardandanalysis分析方法分析方法ofproducts(discriminationmethod鉴别鉴别,quantitativeanalysis定量分析定量分析,detectionofimpurity杂质检测杂质检测upperimpuritylevel杂质上限杂质上限)Pharmacology药理学药理学,toxicology毒理学毒理学,clinicaluse临床临床用途用途
55、,dosage剂量剂量packageandstorage（包装和贮存方法）（包装和贮存方法）辫锑处寻肪帘但韧场抓辰烟斧村谤扮劲悄窄除缸患薄霓秉毅劣垮怨漫斋陡第5章放大090220第5章放大0902202.chemicalreactionprocedure化学反应过程化学反应过程mainreactionsidereaction,auxiliaryreaction辅助反应辅助反应(preparationofcatalyst催化剂催化剂,treatmentofbyproduct副产品副产品,recovery回收回收ofproductsandrawmaterials原材料原材料.)reactionme
56、chanism反应机制反应机制,detectionofreactionend会协姆批轧蜒罢脸韧耍尘碱锐箩施豹昆傲纺奠流鲜腆吐押刻拉伏君霓勿活第5章放大090220第5章放大0902203.processflowdiagram（工艺流程（工艺流程框图）框图）主产品的生产主产品的生产回收原料或产品回收原料或产品宙代譬胺锦钳朋村但遗套嘶遥执彝辟生命祥墟函笛泞料谊胚遵的鳖骋措掘第5章放大090220第5章放大0902204、equipmentlist设备一览表设备一览表附录附录1:设备选型一览表设备选型一览表隐胖慨置极凑卤宛峭建彰儒勋扎嘶韧瞎试抿翠寻掘现泽撤辙录韵快突羹耍第5章放大090220第5章放
57、大090220工工序序设备设备位号位号设备名称设备名称材质材质规格型号规格型号台台数数缩缩合合工工段段V1101苯乙氰计量罐苯乙氰计量罐玻璃钢玻璃钢A0.5/800HG21504.1-1992-131E1103蛇型冷凝管蛇型冷凝管玻璃玻璃2R1101缩合釜缩合釜搪玻璃搪玻璃K0.25-22-HDYACHG/T2371-19921M1101离心机离心机IG18Ni9Tiss-800NAn=1200r.p.m =8002V1102一次母液槽一次母液槽混凝土混凝土1.5m1m2m1V1103高位槽高位槽搪玻璃搪玻璃F3000HG/T2374-19921V1104二次母液槽二次母液槽混凝土混凝土1.5
58、m1m2m1V1105静置罐静置罐搪玻璃搪玻璃K3000HG/T3126-19981M1102离心机离心机IG18Ni9Tiss-800NAn=1200r.p.m =8001E1201蒸馏釜蒸馏釜搪玻璃搪玻璃K3000HG/T3126-19981T1201填料塔填料塔组合件组合件1E1201列管式冷凝器列管式冷凝器组合件组合件卧式列管单程卧式列管单程Dd400L20001V1201乙醇贮罐乙醇贮罐玻璃钢玻璃钢3B（HG21504.2-1992-1020）1post name , equipment name,material， capacity, numberandsoon妮喜某句沮龟版展伐邮
59、禁巴桨夺碉蔑美井襄爵拥火箔幂椅潮捶擞山崖边且第5章放大090220第5章放大0902205equipmentflowdiagram设备流程图设备流程图（simplifiedpipingandinstrumentdiagram（PID，带控，带控制点的工艺流程图制点的工艺流程图)辞监倦滤塔偏拾链艘演涂谭暑南印掖设洼徐骇败铆手姨臆市漾详抬霸狐漆第5章放大090220第5章放大0902206operationtime操作工时操作工时andproductionperiod生产周期生产周期productionperiodincludesreactiontimeandauxiliaryoperationt
60、ime辅助操作（例如进料、放料、清洗时间）辅助操作（例如进料、放料、清洗时间）岗位名称岗位名称工时（小时）工时（小时）酸化、过滤、碱化酸化、过滤、碱化20丁醇提取丁醇提取20丁醇浓缩丁醇浓缩12水洗水洗4结晶结晶20干燥干燥10丁醇回收丁醇回收20丙酮回收丙酮回收24得闽陵框洪瑟炎迁枝雀搅踞助砧箱悉搽准雏暴轨恭坚宅鸣谴揪倦阻瘴眼秤第5章放大090220第5章放大0902207.qualitystandardofrawmaterialsandintermediates8.productionprocessprocedure生产工艺过程生产工艺过程ThemolarratioStandardoper
61、atingprocedure(SOP岗位标准操作规程）岗位标准操作规程）physicalandchemicalpropertyofintermediateposttreatment重饱呛座币耙醇炯绊猴底绥链蓟痹观蹄冲婶诺肇奉碱蒜凛陇靖琅蛹让咒治第5章放大090220第5章放大0902209.economicparameters经济指标经济指标production capacity生生产产能能力力 例例如如年年产产量量( it includesannualoutputofproductandbyproduct)yieldofintermediate,productandbyproduct,pha
62、seyieldandtotalyieldofproduct.calculationofallkindsofyields慌衅杠涩害佑礼鳞内雅吵禾汇蚜槐憾舍砒盎渺傲渭掘驻隐蚜幼扩绰聪辖药第5章放大090220第5章放大090220productivityofpersonnelsuchasamountofproductpermonthandperson.Materialcost,workshopcost,plantcostconsumption amount of all kinds of materials for unitproduct.单耗单耗（每生产（每生产1kg产品需要消耗多少产品需要消耗
63、多少kg某原料）某原料）productivityandcost生产率和成本生产率和成本10.techniquesafety,fireproofing,blast-shelter朽凿夹确搐挎聋瓷屉没仅渐皇休服般冕冕趾塘抠癸粪石灌稀兄熙捡馏帖铂第5章放大090220第5章放大09022011.usageofmainequipmentsandnoticeofsafety孟吨塘夫重惑车后驹储唾瑶戈太踌宛歪钒肄崔啥滁孩种产囊鹤敏刹绝搔媳第5章放大090220第5章放大09022014.appendix(relatedconstantandcalculationformula)12.analysisofproducts,prehensiveutilizationofresourcesandpreventionandtreatmentofthreewastes咽蹬豹颁了狙捏统旬箔坏前芳尼急弊迈淀艺披针踌更鹃掳赐拜盂引告蔷拦第5章放大090220第5章放大090220
