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1、第七第七 章章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药复活药 第一节第一节 胆碱酯酶胆碱酯酶（Cholinesterase ChE）乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase AchE) 真真性性胆胆碱碱酯酯酶酶,为为糖糖蛋蛋白白，在在于于胆胆碱碱能能神神经经末末梢梢突突触触间间隙隙，效效应应器器接接头头，活活性性高高，1个酶分子个酶分子 1分钟水解分钟水解6105 分子分子ACh。AChE 通过三个步骤水解通过三个步骤水解ACh：乙酰胆碱酯酶分子表面有乙酰胆碱酯酶分子表面有两个能与两个能与ACh结合的活性部位结合的活性部位:阴离子部位：阴离子部位：（带负电
2、带负电）含谷氨酸残基）含谷氨酸残基,酯解部位：酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点）用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点），两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲，两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲核性增加。核性增加。 ACh季铵阳离子头，以静电引力季铵阳离子头，以静电引力 与与 酶的酶的 阴离子部位结合，酶酯解部位阴离子部位结合，酶酯解部位 丝氨酸羟丝氨酸羟基与基与ACh羰基碳结合。羰基碳结合。 ACh与与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙复合物裂解，释放胆碱和乙酰化酰化AchE 乙酰化乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸，迅速水解，分离出乙酸，
3、 恢恢复酶活性。复酶活性。假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶 (Pseudocholinesterase PChE）：）：特点特点(1) 存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠;(2) 对对ACh特异性低，也可水解其他胆碱特异性低，也可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱酯类，如琥珀胆碱, 先天性缺少先天性缺少PchE的人的人琥珀胆碱易中毒。琥珀胆碱易中毒。第第 二节二节 抗抗 AChE药药定义：定义：能与能与AchE结合，使结合，使AchE活性活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的释放的Ach 堆积或增多，产生拟胆堆积或增多，产生拟胆碱作用。碱作用。易
4、逆性抗易逆性抗AChE药：药：毒扁豆碱、新斯的明毒扁豆碱、新斯的明难逆性抗难逆性抗AChE药：药：有机磷酸酯类有机磷酸酯类一、易逆性抗一、易逆性抗AChE药药 药理作用药理作用1.平滑肌：平滑肌：(1)胃、肠：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃胃、肠：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃酸分泌酸分泌, 增加小肠、大肠的活动，促进肠内增加小肠、大肠的活动，促进肠内容物排出。容物排出。(2)支气管支气管: 收缩收缩(3)输尿管和逼尿肌收缩，输尿管和逼尿肌收缩，膀胱括约肌：松弛膀胱括约肌：松弛,排尿。排尿。2.眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。3. 骨骼肌神经肌肉接头：骨骼肌神经肌肉接头
5、：ACh增加增加直接兴奋骨骼肌（新斯的明）直接兴奋骨骼肌（新斯的明）4.中枢神经系统：中枢神经系统：低浓度兴奋，高剂量时引起抑制或麻痹低浓度兴奋，高剂量时引起抑制或麻痹 5.其他：其他：腺体腺体分泌增加：分泌增加：如支气管、泪腺、汗腺、如支气管、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺等。胰腺等。心血管系统影响复杂：心血管系统影响复杂：临床应用临床应用1重症肌无力：重症肌无力：新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵2腹气胀和尿潴留：腹气胀和尿潴留：新斯的明（手术或其他原因引起的）新斯的明（手术或其他原因引起的）3青光眼：青光眼：毒扁豆碱、地美溴铵毒扁豆碱、地美
6、溴铵4竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒：竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒：新斯的明、依酚氯铵新斯的明、依酚氯铵5 阿尔茨海默病阿尔茨海默病 (中枢胆碱能神经元缺陷）中枢胆碱能神经元缺陷）他克林，他克林，donepezil, Rivastigmine重症肌无力的特点：重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内属自身免疫性疾病，病人体内有抗有抗ACh受体的抗体）终板膜受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少受体的数目减少70%-90）常用易逆性抗常用易逆性抗AChE药药新斯的明（新斯的明（neostigmine）特点：特点：属季铵化合物属季铵化合物，口服吸收不规则，口服吸收不规则，不易进入中枢和不易进
7、入中枢和 眼前房眼前房选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强强, 对腺体、眼、心血管、支气管作用对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。弱。结构：结构：用途用途： 1治疗重症肌无力：治疗重症肌无力：重症肌无力的特点：重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内属自身免疫性疾病，病人体内有抗有抗ACh受体的抗体）终板膜受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少受体的数目减少70%-90）新斯的明：新斯的明： (-)AchE;直接直接(+)NM-R; (+)运动运动N末梢释放末梢释放Ach2减轻腹气胀，减轻术后尿潴留减轻腹气胀，减轻术后尿潴留3阵发性、室上性心动过速。阵发性、
8、室上性心动过速。4非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱 给药途径：给药途径：口服口服(15mg/次，次，3次次/日日)、皮下或肌肉、皮下或肌肉注射注射(0.25-1.0mg/次次,3次次/日日)禁忌症：禁忌症：机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等喘等不良反应：不良反应：主要为胆碱能主要为胆碱能N过度兴奋。过度兴奋。毒扁豆碱（毒扁豆碱（physostigmine）依色林（依色林（eserine）来源：来源：原产于非洲，为毒扁豆中提取的原产于非洲，为毒扁豆中提取的生物碱，现为人工合成。生物碱，现为人工合成。毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别
9、毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别毛果芸香碱毛果芸香碱毒扁豆碱毒扁豆碱作用：作用：作用机理作用机理用途用途起效起效作用维持作用维持刺激性刺激性 浓度浓度性质性质不良反应不良反应降低眼内压降低眼内压(+)虹膜括约肌虹膜括约肌MR直接作用直接作用青光眼青光眼30-40min4-8 h 弱弱12%稳定稳定调节痉挛调节痉挛降低眼内压降低眼内压(-) AChE；ACh间接作用间接作用青光眼青光眼5 min1-2天天强强0.05%不稳定，易分解，不稳定，易分解，避光保存避光保存调节痉挛调节痉挛 常用抗常用抗AChE药用途的比较药用途的比较青光眼青光眼毒扁豆碱毒扁豆碱地美溴铵地美溴铵新斯的明新斯的明吡斯的
10、明吡斯的明 重症肌重症肌无力无力腹气胀腹气胀 尿潴留尿潴留 +其他其他24h高峰，高峰， 维持维持9天，天，无晶体青光眼。无晶体青光眼。非除极化型肌松药中毒非除极化型肌松药中毒非除极化型肌松药中毒非除极化型肌松药中毒药药 名名青光眼青光眼重症肌重症肌无力无力腹气胀腹气胀尿潴留尿潴留其其 它它依酚氯铵依酚氯铵安贝氯铵安贝氯铵加兰他敏加兰他敏他克林他克林诊断或诊断或鉴别诊断鉴别诊断起效快起效快,维持短，维持短，Iv2mg,30-45秒秒症症状不改善再状不改善再iv 8mg, 症状改善舌肌无收症状改善舌肌无收缩，可诊断；应准缩，可诊断；应准备阿托品防中毒备阿托品防中毒不能耐受新斯的明不能耐受新斯的明
11、和吡斯的明患者和吡斯的明患者脊髓灰质炎后遗症，脊髓灰质炎后遗症，或非除极化型肌松或非除极化型肌松药中毒药中毒中枢浓度高，阿尔中枢浓度高，阿尔茨海默病茨海默病难逆性抗难逆性抗 AChE药药 有机磷酸酯类有机磷酸酯类: 杀虫剂杀虫剂 化学武器化学武器有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶中毒表现轻轻M样症状样症状; 中中N样症状样症状; 重重N样样+中枢症状中枢症状M样症状样症状瞳孔缩小瞳孔缩小,视物模糊视物模糊流涎流涎,大汗大汗,呼吸困难呼吸困难恶心恶心,呕吐呕吐,腹痛腹痛,大小便失禁大小便失禁心率减慢及血压下降心率减慢及血压下降。上述症状多数加重上述症状多数加重并有肌束颤动并有肌束颤
12、动,无力无力,甚至呼吸肌麻痹甚至呼吸肌麻痹N样症状样症状中枢症状中枢症状先兴奋先兴奋,后抑制后抑制,可因呼吸麻痹死亡可因呼吸麻痹死亡急性中毒表现急性中毒表现慢性中毒慢性中毒多发生于多发生于长期长期接触农药的人员接触农药的人员血中血中AChEAChE活性持续明显下降活性持续明显下降临床表现：神经衰弱、腹胀、临床表现：神经衰弱、腹胀、多汗；偶见肌束颤动及瞳孔多汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩小缩小中毒的预防中毒的预防严格执行农药生产、管理制严格执行农药生产、管理制度，加强劳动防护及安全知度，加强劳动防护及安全知识教育等识教育等有机磷中毒救治有机磷中毒救治一般处理一般处理: 清除毒物清除毒物特效治疗特效治疗
13、: 阿托品阿托品, AChE复活药复活药（解磷定）（解磷定）一般处理注意一般处理注意1. 清洗皮肤忌用热水清洗皮肤忌用热水2. 洗胃灌肠宜用盐水或洗胃灌肠宜用盐水或2% NaHCO33. 敌百虫中毒忌用碱性液敌百虫中毒忌用碱性液4. 对硫磷中毒忌用高锰酸钾对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃洗胃特效治疗特效治疗1. 轻症单用阿托品轻症单用阿托品,反复反复,阿阿托品化托品化2. 中度以上及早加用解磷定中度以上及早加用解磷定,反复用药反复用药3. 根据病情调整剂量根据病情调整剂量胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药（cholinesterase reactivators）作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性作用：使受抑的
14、胆碱酯酶恢复活性应用：解救有机磷酸酯类中毒应用：解救有机磷酸酯类中毒代表药物：碘解磷定（派姆，代表药物：碘解磷定（派姆，PAMPAM） 氯磷定（氯磷定（PAM-ClPAM-Cl）解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制：解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制：1.复活复活AChE :解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过静电引力结合，的阴离子部位通过静电引力结合，其肟基（其肟基（NOH）与磷酰化）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰的磷酰基形成共价键，生成磷酰化化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排和碘解磷定的复合物，后者进一步裂
15、解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使出，同时使AChE游离出来，恢复其活性。游离出来，恢复其活性。1.2. 与有机磷酸酯类直接结合：与有机磷酸酯类直接结合：解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，结合，避免继续中毒。避免继续中毒。解毒疗效解毒疗效N样症状样症状中枢症状中枢症状M样症状样症状剧毒农药剧毒农药 敌敌畏敌敌畏,敌百虫敌百虫 乐果乐果不良反应不良反应1.晕眩晕眩, 乏力乏力, 恶心恶心, 心动过速心动过速2.过量引起有机磷中毒症状加重过量引起有机磷中毒症状加重, 但但肌颤消失肌颤消失常用药物比较常用药物比较1.碘解磷定水溶性差碘解磷定水溶性差,溶液不溶液不稳定稳定,需新鲜配制需新鲜配制2.氯解磷定无此缺点氯解磷定无此缺点,作用较作用较强强,可可im
