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1、动脉粥样硬化斑块与心脑血管事件的新观点Current understanding of atherosclerotic characteristics and Cardiocerebral vascular event1斑块在心脑血管事件防治中的价值解析卒中/TIA自然史：祸起斑块进展至脑动脉狭窄临床事件粥样斑块动脉粥样动脉粥样动脉粥样动脉粥样硬化斑块硬化斑块硬化斑块硬化斑块原位原位原位原位血栓栓塞血栓栓塞血栓栓塞血栓栓塞FrontNeurology.2014,5:1-6随访21个月TCD证实狭窄恶化率35%动脉节段进展至狭窄缺血性卒中/TIA危险6个月约912%随时间进展而加重3粥样硬化斑块
2、性质不同导致IS的机制不同厚纤维帽小脂质核动脉粥样硬化斑块斑块变大堵塞血管薄纤维帽大脂质核动脉粥样硬化斑块斑块破裂血栓形成栓子脱落堵塞远端远端低灌注远端低灌注动脉动脉-动脉栓塞动脉栓塞S. Gao, et al. Front Neuro. 2011;2(6):1-5缺血性卒中/TIA患者大动脉粥样硬化影像检查的专家共识。中华内科杂志. 2012;51:410-4144斑块性状是影响非腔隙性脑梗死的独立危险因素多因素分析显示：溃疡斑块是非腔隙性脑梗死的独立危险因素N Am J Med Sci. 2013 Jun;5(6):371-6. doi: 10.4103/1947-2714.114170.
3、Homhurg. PJ, et al. Stroke, 2010: 41:1151-1156.5颈动脉斑块面积增加卒中发生风险Mathiesen EB, et al. Stroke 2011; 42(4):972-978.仅供2015年8月8日瑞舒伐他汀专家顾问会使用Troms研究在1994年1995年入组3240例男性和3344例年龄在25-84岁的女性，随访至2005年12月31日，校正年龄、 总胆固醇、 HDL-C 、 收缩压、 使用降压药物、 吸烟、 糖尿病和冠心病等因素，应用超声评价颈动脉斑块体积与缺血性卒中发生风险的关系，Troms研究显示：颈动脉斑块面积增加，缺血性卒中的风险也相
4、应增加6颅内动脉粥样硬化是中国缺血性卒中的主要病因一项大型、前瞻性、多中心研究，入组了全国22个医院的2864例急性脑缺血发作7天的住院患者，所有患者接受了磁共振血管造影术检测主颅内动脉直径，颅内动脉狭窄被定义为造影证明50狭窄。以了解ICAS在中国的流行病学、特征及预防的情况CICAS研究(n=2864)颅内动脉粥样硬化46.6%46.6%(n=1335)Wang YJ, et al. Stroke. 2014; 45:663-669.仅供2015年8月8日瑞舒伐他汀专家顾问会使用CICAS研究显示，中国人群颅内动脉粥样硬化占缺血性卒中的46.6%，是中国缺血性卒中最重要的发病原因。斑块不稳
5、定性高低与远期临床事件显著相关斑块不稳定性越高，病变发生临床事件风险越高Bourantas CV,et al.J Am Coll Cardiol Img. 2013;6:1263-12721斑块破损危险特征2斑块破损危险特征3年MACE事件率/病变斑块不稳定性越高，临床结局越差针对前瞻性、多中心PROSPECT研究人群，用虚拟组织学血管内超声(VH-IVUS)的方法观察斑块组份,根据IVUS血管射频资料将患者分为冠脉斑块不稳定性高危组和低危组，高危定义为存在2个高危特征（薄纤维帽斑块、斑块负荷70%和/或管腔面积4mm2)8斑块性状与心脑血管远期结局相关VH-IVUS检测存在高纤维脂肪性斑块患
6、者的主要不良事件发生风险更高Kim KH,et al.Korean Circ J.2013;43:377-383研究纳入339例冠脉造影或虚拟组织学血管内超声检查（VH-IVUS）证实冠状动脉阻塞性疾病（CAOD）患者，平均随访28个月，观察主要不良心脑血管事件（MACCE，包括全因死亡、非致死性心梗、脑血管事件和靶血管血运重建）发生率评估斑块性质与远期临床结局的相关性9斑块在ASCVD防治中的价值解析如何有效干预斑块降低LDL-C：他汀、依折麦布、PCSK9抗体他汀有大量研究证据：ASTEROID，SATURN依折麦布：PRECISE-IVUS改善HDL质量：ApoA1-磷脂复合物：人体静脉
7、注射5次（5周）可稳定和逆转斑块抗炎：Darapladib：sLp-PLA2抑制剂动物实验逆转斑块，但2项临床试验阴性支架：直接封闭不稳定斑块11调脂研究显示：LDL-C降低和卒中风险降低线性相关危险性比率LDL-C降低幅度 (%)1.21.11.00.90.20.30.40.50.60.70.8-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55Small TrialsGREACEMIRACLCARE4SASCOTT-LLAHPSLIPIDALLHAT-LLTGISSIPost-CABGPROSPERWOSCOPSAFCAPS/TexCAPSLDL-C每降低10%，卒中的危险性降低1
8、5.6%Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.12他汀降LDL-C实现斑块体积减少呈线性相关对4项在美国、北美、欧洲、澳大利亚进行的随机试验数据合并进行事后分析，共纳入1455例冠状动脉造影疾病，并接受他汀类药物治疗18个月或24个月的患者，采用血管内超声检查评估LDL-C与斑块负荷之间的相关性。Stephen J. Nicholls; JAMA. 2007;297(5):499-5084项随机试验的数据合并进行事后分析PVA的变化(%）治疗后的LDL-C(mg/dL)210-1-240506070809010011013时间(年)颈动脉12个
9、位置IMT的变化(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03进展消退P=NS(瑞舒伐他汀和零斜率比较)安慰剂+0.0131mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀40mg-0.0014mm/yr(n=624)P0.0001(瑞舒伐他汀和安慰剂比较)安慰剂;CIMT的变化(95%CI)瑞舒伐他汀40mg;CIMT的变化(95%CI)Crouse JR, et al. JAMA. 2007 Mar 28;297(12):1344-53. CIMT=颈动脉内膜中层厚度;METEOR研究：瑞舒伐他汀治疗使CIMT消退（-0.0014mm/年），而安慰剂组则有所进展（0.0131mm/年），提
10、示瑞舒伐他汀有效延缓颈动脉粥样硬化进展他汀调脂干预有效延缓动脉粥样硬化进展14以动脉粥样硬化斑块为靶目标进行强化他汀治疗，斑块进展率迅速降低甚至逆转控制危险因素为目的治疗斑块为目的斑块进展率迅速降低颈动脉斑块进展(cm2)+-SE-0.2-0.10.00.10.20.31997-81998-9 1999-002000-12001-22002-32003-42004-52005-62006-7SpenceJD,HackamDG.Stroke2010;41(6):1193-1199.4378例患者用超声评估基线颈动脉斑块水平并随访（1997-2007），2003年以前遵循指南方案对患者血压、血糖、
11、血小板等危险因素进行干预，2003年后斑块进展的患者需进行他汀强化干预以延缓斑块进展或逆转15以强化药物治疗干预动脉斑块，显著提高患者的无事件存活率2000-2007年，SPARC中心共入选468名无症状颈动脉狭窄患者，2003年前以干预危险因素达标为治疗目标，2003年后以治疗动脉粥样硬化为目标 (强化治疗方案同前)，评估不同治疗方案对TCD观测到的微栓子、心血管事件及颈动脉斑块进展率的影响。Spence JD, et al. Arch Neurol 2010; 67(2):180-1860200400600800组间比较：组间比较：P0.001以治疗动脉粥样硬化为目标(n=269)以干预危
12、险因素达标为治疗目标(n=199)时间时间 (天天)1.000.950.900.850.800.750.70无事件生存率无事件生存率* *事件包括：卒中、死亡、心肌梗死、颈动脉内膜切除术事件包括：卒中、死亡、心肌梗死、颈动脉内膜切除术16无论人种如何，降LDL-C对斑块进展有影响，但他汀用量存在差异西方人和亚洲人降低LDLC至70mg/dl均可实现斑块逆转亚洲人因他汀降LDLC实现获益更多：控制LDL-C70-100mg/dl也出现斑块逆转但东西方人群他汀用量存在差异Li et al. BMC Cardiovascular Disorders. 2015,15:1-19亚洲人降LDLC与斑块逆
13、转西方人降LDLC与斑块逆转17LDL-C干预强度不同，对斑块进展不同：中度降脂斑块依旧进展，高强度降脂斑块稳定或逆转Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.阿托伐他汀80mg/d高强度降脂1普伐他汀40mg/d中度降脂1瑞舒伐他汀2.5-20mg/d高强度降脂2斑块进展斑块稳定斑块逆转斑块体积(TAV)变化(%)1.REVERSAL研究：随机、双盲、活性对照研究，在34个中心纳入654例症状性CAD患者，采用IVUS检测TAV自基线的变化百分比，随访18个月
14、，评估不同强度他汀（普伐他汀40mg/d中度降脂和阿托伐他汀80mg/d高强度降脂）干预对动脉粥样硬化斑块进展的影响2.COSMOS研究：在日本37个中心进行的开放标签研究，入选了214例拟行CAG/PCI；未接受他汀治疗但LDL-C3.6mmol/L或TC5.7mmol/L；或接受他汀治疗但LDL-C2.6mmol/L或TC4.7mmol/L的CHD患者，受试者接受瑞舒伐他汀2.5mg/d治疗，每4周可提高剂量直至20mg/d，随访76周，其中126例患者完成IVUS分析。18斑块性状存在差异，临床结局不同发生MACE的患者斑块性状（斑块面积、FF面积和DC%）存在差异Vazquez-Fig
15、ueroa JG,et al. J of Cardiovasc Trans Res. 2013;6:762-771VHIVUS参数MACE组无MACE组P值斑块面积12.58.37.93.50.04纤维化（FI）面积4.84.22.71.70.5纤维脂肪化（FF）面积2.91.70.80.90.001坏死核（NC）面积1.71.91.31.00.5致密钙化（DC）面积0.20.20.70.60.2FI，%47.97.051.113.90.7FF，%34.215.912.510.250%的症状性TIA/卒中患者的斑块性质：中国患者斑块有更明显的LR-NC，VII型斑块少见而III型斑块多见中国患
16、者（n=20)美国患者（n=20)P值斑块组织类型（mm2）最小管腔面积管壁血管壁外界LR-NC出血钙化疏松间质10.015.251.619.186.830.413.66.92.72.81.21.72.13.08.98.845.415.374.522.77.83.02.11.92.75.81.01.00.80.30.20.0020.50.30.2AHA斑块分型（%）IIIIV/VVIVII19.316.526.417.852.923.31.63.19.311.028.224.150.025.612.417.60.021.00.70.03国家占卒中病因构成比中国中国33-50%泰国泰国47%韩国
17、韩国28-60%新加坡新加坡48%美国美国10%中国缺血性卒中患者颈动脉易损斑块发生率22.1%缺血性性卒中颈动脉易损斑块发生率22.1%中国13家中心，1020例患者21颅内动脉斑块可能更易破裂Qureshi A, et al. Lancet 2014;383:984-9822易损斑块增加同侧卒中发生风险7项研究，7557例无症状性颈动脉狭窄程度0-99%的患者，平均随访37.2月Gupta A, et al., stroke,2015:46(1):91-7 0-99% 狭窄：RR=2.31 P50%狭窄:RR=2.61 P=0.001卒中发生率：易损斑块10.3%，无易损斑块：4.1%23
18、颈动脉易损斑块的缺血性卒中患者复发率高154例缺血性卒中患者 随访6个月Singh AS, et al., N Am J Med Sci. 2013 Jun;5(6):371-6. doi: 10.4103/1947-2714.114170.154例缺血性卒中患者6个月卒中复发率P=0.0028复发率24稳定易损斑块是降低事件的重要机制之一SAMMPRIS研究：在动脉粥样硬化性颅内或颅外动脉狭窄的患者中，卒中复发与稳定易损斑块和改善侧支血流相关，而新的治疗方案可加速这一修复过程，从而成为这些高危患者治疗的重要组成部分。Derdeyn CP, et al. Lancet. 2014; 383(9
19、914):333-341.YELLOW研究：瑞舒伐强化降脂治疗短期内可降低斑块脂质一项前瞻性、单中心、单盲、随机研究Kini AS, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 2;62(1):21-9. 主要终点：药物治疗前后病变最严重的4mm节段的冠脉脂质负荷指数(LCBI)变化择期PCI、严重多支病变（2或3血管）患者（n=87）强化治疗组（n=44）瑞舒伐他汀40mg/d+双重抗血小板治疗1年随机分组随访6-8周26Kini AS, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 2;62(1):21-9. 强化他汀短期降低斑块内脂质成分
20、Median% changeLCBI lesion5.4-24.4*LCBI4mmmax-0.6-32.2*MedianchangeStand.RxN=34Intens.RxN=36LCBI lesion2.4-149.1*LCBI4mmmax8.0-22.5*: p0.05Rx: 6-8 weeks27他汀降脂可改善亚洲人群斑块成分和逆转斑块逆转斑块逆转斑块改善斑块成分改善斑块成分COSMOS研究(日本)1ARTMAP研究(韩国)2ELAN 研究(日本)3RAPID研究（日本）7CHALLENGER 研究（日本）4ELAN 研究(日本)3Tsunenari Soeda et al.（日本）
21、5Myeong-Ki Hong,et al(韩国韩国)6瑞舒伐他汀2.5-20mg瑞舒伐他汀10mgvs阿托伐他汀20mg瑞舒伐他汀2.5-5.0mg瑞舒伐他汀平均剂量6.5mgvs瑞舒伐他汀平均剂量2.9mg瑞舒伐他汀5-20mg/d瑞舒伐他汀2.5-5.0mg瑞舒伐他汀2.5-5.0mg瑞舒伐他汀10vs辛伐他汀20P 0.0001组间P=0.018与基线相比：P0.001P0.001P=0.01P=0 .0022P=0.0015P0.001P=0.04p = 0.015p = 0.017脂质体积15.5mm3/10mm斑块体积5.1%斑块体积18.4%脂质核心占斑块的比例4.3%LRNC
22、2.0%(第1年)1.3%(第2年)仅有瑞舒伐他汀显著减小坏死核心体积和增加纤维脂肪斑块体积斑块总体积7.4% vs 3.9%斑块消退9.1% vs.3.2%1.Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.2.Lee CW, et al. Am J Cardiol. 2012;109:1700-4.3.Otagiri K, et al. Circ J 2011;75:633-41.4.Miyauchi K, et al. Circ J 2009;73:111-5.4. Tsunenari Soeda et al. Circ J 2011; 75:
23、2621 26275. Myeong-Ki Hong,et alJ Am Coll Cardiol Intv 2009;2:679886. Hong et al. Circ J. 2011;75(2):398-406. 7. Yogo M, et al. Atherosclerosis. 2014 Jan;232(1):31-9. 28REACH研究:瑞舒伐他汀对中国患者颈动脉斑块消退和血管滋养管的影响研究背景：他汀治疗可减少动脉粥样硬化脂质含量以及逆转斑块，在人体内强化降LDL-C治疗导致斑块脂质减少尚不清楚是在多早发生研究目的：验证他汀治疗可引起斑块脂质快速减少一项为期24个月、开放标签、
24、自身对照、前瞻性研究无降脂治疗史的患者(n=32）18-75岁颈动脉狭窄16-69%无症状的颈动脉粥样硬化LDL-C100且250mg/dl瑞舒伐他汀10mg1个月LDL-C80mg/dlLDL-C50mg/dl瑞舒伐他汀20mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀5mg23个月LDL-C80mg/dl或HDL-C40mg/dl主要终点MRI检测LRNC体积与%LRNC以评价颈动脉斑块脂质含量次要终点：以PWV评价斑块负担LRNC：富含脂质的坏死核心PWV：血管壁体积百分比DuR,etal.BMCCardiovascDisord.2014;14(1):83.REACH结果：平均剂量瑞舒伐他汀（11mg
25、/d）有效改善斑块成分、延缓斑块进展*与基线相比：P0.05*与基线相比：*P0.01；*P0.05滋养血管坏死核心30持续他汀治疗实现斑块逆转的持续获益他汀长期治疗可持续缩小斑块内脂核体积，停用他汀，脂核体积呈增加趋势提示坚持他汀长期治疗尤为重要Du et al. BMC Cardiovascular Disorders 2014, 14:83P0.05P4000年的木乃伊进行全身CT扫描提示34%确诊或疑诊AS：区域分布：古埃及38%、古秘鲁25%、普埃布洛族人先祖40%、阿留申群岛60%。发生部位：主动脉20%、髂动脉或股动脉18%、腘动脉或胫动脉18%、颈动脉12%、冠状动脉4%。累及
26、血管床数目：1-2个25%、3-4个8%、5个1%。提示：AS本质可能属于易感性疾病，既往对于AS致病因素认知尚不完整冠脉病变髂动脉病变颈动脉病变斑块替代终点促进心脑血管疾病管理理念更新：从危险因素干预斑块干预Spence JD, Hackam DG. Stroke 2010; 41(6):1193-1199. J. David Spence, 神经病学及临神经病学及临床药理学教授，卒中预防床药理学教授，卒中预防&动脉粥动脉粥样硬化研究中心样硬化研究中心(SPARC)主任主任2007年7月，欧洲药政主管部门于2007年7月对瑞舒伐他汀(可定)的说明书进行了更新,添加了相关信息。此更新允许医师考虑可能通过对有动脉粥样硬化早期征象的患者使用瑞舒伐他汀,以减缓疾病的进展2007年11月8日，FDA批准了瑞舒伐他汀新的适应症，即延缓动脉粥样硬化进展。斑块替代终点促进心脑血管疾病治疗方案更新：应用他汀减缓AS早期征象患者的疾病进展38总结动脉粥样硬化斑块导致动脉粥样硬化缺血性卒中的发生以动脉粥样硬化斑块为靶点的他汀治疗策略，能够减少斑块体积，稳定斑块成分斑块替代终点促进心脑血管疾病管理理念更新：从危险因素干预斑块干预强效他汀（如瑞舒伐他汀）能够显著减少斑块体积，改善斑块成分39
