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1、糖尿病治疗新靶点-SGLT2抑制剂1;.糖尿病的发病情况2;.3;.肾脏在糖代谢中的作用肾脏在糖代谢中的作用4;.钠钠- -葡萄糖协同转运蛋白葡萄糖协同转运蛋白SGLTSGLT有两种亚型，即有两种亚型，即SGLT1 和和SGLT2。小肠黏膜上的。小肠黏膜上的SGLT被命名为被命名为SGLT1；肾小管细胞上的被命名为；肾小管细胞上的被命名为SGLT2。5;.生物体内的葡萄糖必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋生物体内的葡萄糖必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白，才能白，才能“跨过跨过”细胞膜的脂质双层结构。研究表明，细胞膜的脂质双层结构。研究表明，肾脏中存在两大类葡萄糖转运蛋白，一类为钠依赖的葡肾脏中
2、存在两大类葡萄糖转运蛋白，一类为钠依赖的葡萄糖转运蛋白（萄糖转运蛋白（SGLT），由），由SLC5 基因编码；另一类为易基因编码；另一类为易化扩散的葡萄糖转运蛋白（化扩散的葡萄糖转运蛋白（GLUT），属于），属于SLC2家族。家族。6;.两种两种SGLT参与了葡萄糖重吸收过程（图参与了葡萄糖重吸收过程（图1）：）：SGLT1主要分布于小肠刷状缘和主要分布于小肠刷状缘和肾近曲小管肾近曲小管S3段中，并可少量表达于心脏和气管，以钠段中，并可少量表达于心脏和气管，以钠葡萄糖葡萄糖2:1 的比率转的比率转运葡萄糖和半乳糖，负责运葡萄糖和半乳糖，负责10滤过葡萄糖的重吸收；滤过葡萄糖的重吸收；SGLT2
3、主要分布于肾近曲主要分布于肾近曲小管小管S1段中，以钠段中，以钠葡萄糖葡萄糖1:1 的比率转运葡萄糖，介导了的比率转运葡萄糖，介导了90滤过葡萄糖的滤过葡萄糖的重吸收，其通过重吸收，其通过Na+/K+ ATP酶提供能量，以主动方式逆浓度梯度将滤过的葡酶提供能量，以主动方式逆浓度梯度将滤过的葡萄糖主动转入肾小管细胞（表）。与萄糖主动转入肾小管细胞（表）。与SGLT不同，不同，GLUT以易化扩散方式顺浓度以易化扩散方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量。葡萄糖通过梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量。葡萄糖通过SGLT 进入细胞后，又进入细胞后，又被上皮细胞基底膜侧的被上皮细胞基底膜侧的G
4、LUT 转运至周围毛细血管网中，从而完成肾小管对葡转运至周围毛细血管网中，从而完成肾小管对葡萄糖的重吸收（图萄糖的重吸收（图2）。）。 7;.正常人和糖尿病患者正常人和糖尿病患者肾脏葡萄糖重吸收葡萄糖重吸收 随着血浆血糖水平的升高，肾小球葡萄糖滤过同比增加。当血糖小于随着血浆血糖水平的升高，肾小球葡萄糖滤过同比增加。当血糖小于8.3 mmol/L时，滤过的葡萄糖可被时，滤过的葡萄糖可被100重吸收；当血糖大于重吸收；当血糖大于8.3 mmol/L时，时，葡萄糖重吸收速率小于葡萄糖滤过率，此时尿液中可检出糖分，因此血糖葡萄糖重吸收速率小于葡萄糖滤过率，此时尿液中可检出糖分，因此血糖水平水平8.3
5、 mmol/L被视为肾糖排泄阈值。当血糖继续升高大于被视为肾糖排泄阈值。当血糖继续升高大于13.3 mmol/L时，时，肾小管重吸收葡萄糖达到饱和，即葡萄糖重吸收不再随肾小球葡萄糖滤过肾小管重吸收葡萄糖达到饱和，即葡萄糖重吸收不再随肾小球葡萄糖滤过增加而增多，而葡萄糖排泄持续增加，因此血糖水平增加而增多，而葡萄糖排泄持续增加，因此血糖水平13.3 mmol/L被视为饱被视为饱和阈值。和阈值。 8;.钠钠- -葡萄糖协同转运蛋白葡萄糖协同转运蛋白SGLTSGLT治疗糖尿病的机制治疗糖尿病的机制SGLT2是一种低葡萄糖亲和力的转运系统，特异性表达于肾脏，其在近曲小管的肾糖重吸收过程中发挥了至关重要
6、的作用。选择性抑制SGLT2是一种新的糖尿病治疗策略，即通过阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收来增加尿糖排出，从而治疗2型糖尿病。9;.钠钠- -葡萄糖协同转运蛋白葡萄糖协同转运蛋白SGLTSGLT治疗糖尿病的机制治疗糖尿病的机制10;.达格列净达格列净 早期的早期的SGLTs 抑制抑制剂19 世世纪60 年代，年代，Ehrenkranz 等等11发现苹果苹果树根根皮中的根皮苷可以抑制皮中的根皮苷可以抑制红细胞、胞、肾脏及小及小肠葡萄糖运葡萄糖运输。1987 年，年，Rossetti等等12就提出增加就提出增加肾脏葡萄糖排出治葡萄糖排出治疗糖尿病的假糖尿病的假设。在。在动物物实验中，根皮苷中，根皮苷
7、能能够降低胰腺部分切除大鼠的血糖并恢复胰降低胰腺部分切除大鼠的血糖并恢复胰岛素敏感性，但是高血糖症及胰素敏感性，但是高血糖症及胰岛素抵抗在停用根皮苷后重素抵抗在停用根皮苷后重现。在同。在同样的糖尿病的糖尿病动物模型中，根皮苷恢复降低血物模型中，根皮苷恢复降低血糖的同糖的同时也改善了胰也改善了胰岛素的分泌，提示高血糖本身是促使胰素的分泌，提示高血糖本身是促使胰岛素抵抗及素抵抗及B 细胞胞功能下降的重要因素功能下降的重要因素13。口服根皮苷能。口服根皮苷能够改善正常小鼠葡萄糖耐受能力，改善正常小鼠葡萄糖耐受能力，但是其并没有影响胰但是其并没有影响胰岛素反素反应14。根皮苷是。根皮苷是SGLTs 转
8、运蛋白有效的运蛋白有效的竞争性争性抑制抑制剂。但是，以下原因使根皮苷不能成。但是，以下原因使根皮苷不能成为治治疗T2DM 的的药物物: 肠吸收率非吸收率非常低常低; 它不是它不是选择性性SGLT2 抑制抑制剂，同，同时会会对SGLT1 有有较强抑制作用，促使抑制作用，促使渗透性腹泻渗透性腹泻发生。生。11;.达格列净的上市之路达格列净的上市之路 由于糖尿病由于糖尿病药物的安全性要求高，因此目前只有两款物的安全性要求高，因此目前只有两款SGLT2 抑制抑制剂获批批上市。上市。2013 年年3 月，美国食品月，美国食品药品管理局（品管理局（FDA）批准了第一个）批准了第一个SGLT2 抑制抑制剂杨
9、森制森制药的的Invokana(Canagliflozin，卡格列，卡格列净)上市，用于上市，用于2 型糖尿病成年型糖尿病成年患者的治患者的治疗。之前，。之前，FDA 称卡格列称卡格列净会会导致胆固醇水平升高，可能有心致胆固醇水平升高，可能有心脏病病风险，可能增加会阴部真菌生，可能增加会阴部真菌生长以及泌尿道以及泌尿道细菌滋生，但可喜的是无致癌菌滋生，但可喜的是无致癌风险。而另一款。而另一款SGLT2 抑制抑制剂的上市之路却不那么的上市之路却不那么顺畅。2011 年，在阿斯利康年，在阿斯利康和百和百时美施美施贵宝合作开宝合作开发的达格列的达格列净（Dapagliflozin）临床床试验中，中，
10、发现服用服用该药后，后，0.4%的女性患上乳腺癌，的女性患上乳腺癌，0.3%的男性患上膀胱癌，的男性患上膀胱癌，对照照组的的对应比比例分例分别为0.1%、0.05%。尽管。尽管这一一结果并没有果并没有显著的著的统计学差异，但学差异，但FDA 仍出仍出于安全性考于安全性考虑，于，于2012 年年2 月否决了达格列月否决了达格列净的上市的上市请求，并要求开求，并要求开发者提者提供更多的研究数据。供更多的研究数据。2013 年年7 月，百月，百时美施美施贵宝和阿斯利康分宝和阿斯利康分别提交了提交了该药新的上市申新的上市申请和和补充的充的药物物试验数据。数据。2014 年年1 月月8 日，日，FDA
11、终于批准将达格于批准将达格列列净用于用于2 型糖尿病的治型糖尿病的治疗，不，不过同同时要求生要求生产商就商就药物相关物相关风险开展上市开展上市后研究。而早在后研究。而早在2012 年年4 月，欧洲医月，欧洲医药管理局（管理局（EMA)就批准了达格列就批准了达格列净上市。上市。12;.达格列净达格列净 达格列达格列净选择性和性和强效地抑制效地抑制SGLT2，阻断近曲小管，阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收，增葡萄糖的重吸收，增加葡萄加葡萄 糖在尿液中的排泄，从而降低血糖，糖在尿液中的排泄，从而降低血糖，这种降糖机制不依种降糖机制不依赖胰胰岛素的作素的作用。用。13;.英国常规初级护理：T2DM患者起始
12、达格列净治疗改善HbA1c和体重14;.联合二甲双胍长期治疗：达格列净有效改善HbA1c和体重，且未发生低血糖二甲双胍控制不佳的T2DM患者，联用达格列净或格列吡嗪降糖效果相似，但达格列净可额外降低体重且低血糖发生率较低。双盲临床3期试验二甲双胍单药治疗的T2DM患者（基线HbA1c:7.7%），随机平均分为达格列净（n=406）或格列吡嗪（n=408）治疗组，进行为期18周的药物滴定期后，再持续34周的剂量稳定治疗期，对比两组的有效性和安全性。15;.联合二甲双胍长期治疗：达格列净有效改善HbA1c和体重，且未发生低血糖16;.胰岛素二甲双胍方案治疗的T2DM：达格列净疗效和安全性良好17;
13、.胰岛素二甲双胍方案治疗的T2DM：达格列净疗效和安全性良好18;.T2DM合并心血管疾病和高血压老年患者：应用达格列净不增加心血管事件风险19;.T2DM合并心血管疾病和高血压老年患者：应用达格列净不增加心血管事件风险20;.达格列净在亚洲人群中的肾脏安全性一项汇总分析研究显示，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂达格列净在在亚洲2型糖尿病（T2DM）患者中一般耐受性良好，且无相关肾毒性。21;.达格列净药动学达格列净药动学 在健康受在健康受试者中，达格列者中，达格列净口服后快速吸收，达峰口服后快速吸收，达峰时间Tmax为1 2 h，口服生物利用度口服生物利用度约为78%，血，血浆终末
14、半衰期末半衰期为12.9 h。药物原型和相关代物原型和相关代谢物物75% 经尿排泄，尿排泄， 21% 经粪便排泄。本品与高脂食物同便排泄。本品与高脂食物同时服用与空腹服用相比，服用与空腹服用相比，Tmax延延长1 倍，但是吸收程度没有影响，因此可与食物同服。倍，但是吸收程度没有影响，因此可与食物同服。 肾功能功能对达格列达格列净的的药动学有学有较大影响，合并大影响，合并轻度、中度或重度度、中度或重度肾功能不功能不全的糖尿病患者口服达格列全的糖尿病患者口服达格列净20 mgd 1 共共7 d，药物达物达稳态时24 h 的尿糖排的尿糖排泄量依次泄量依次为85， 52， 18， 11 g。 肝功能不
15、全肝功能不全对达格列达格列净的的药动学影响。学影响。轻、中度和、中度和严重肝功能不全的受重肝功能不全的受试者者单次口服达格列次口服达格列净10 mg，各，各组Cmax分分别较肝功能正常者高肝功能正常者高12%、高、高12%和高和高40%，各，各组AUC 分分别较肝功能正常者的高肝功能正常者的高3%， 36%和和67%。22;.治疗方案治疗方案1.单药治疗单药治疗 一一项为期期24 周的随机、双盲、安慰周的随机、双盲、安慰剂对照的照的期研究，期研究，对不同低不同低剂量的达格列量的达格列净在新在新诊断的断的2型糖尿病患者中的有效性和安全性型糖尿病患者中的有效性和安全性进行了行了评估。估。 282
16、例既往未使用例既往未使用过口服降糖口服降糖药的的2 型糖尿病患者被随机分型糖尿病患者被随机分为4 组，分，分别服用达格列服用达格列净1，2.5，5mg 和安慰和安慰剂，各，各组平均糖化血平均糖化血红蛋白蛋白( HbA1c) 在在7 8% 8. 1%之之间。治。治疗24 周后，达格列周后，达格列净各各组的的HbA1c水平分水平分别较基基线降低降低0. 68%，0.72% 和和0.82%，与安慰，与安慰剂组比比较有有显著性差异著性差异; 达格列达格列净各各组的的FBG和体重和体重较基基线明明显下降，与安慰下降，与安慰剂组比比较有有显著性差异。著性差异。23;.治疗方案治疗方案2.联合治疗联合治疗 达格列达格列净-格列美格列美脲 达格列达格列净-二甲双胍二甲双胍 达格列达格列净-吡格列吡格列酮 达格列达格列净-胰胰岛素素 达格列达格列净具有良好的耐受性和安全性，具有良好的耐受性和安全性， 10 mg达格列达格列净治治疗相关的不良相关的不良事件事件发生率与安慰生率与安慰剂相似相似24;. 谢 谢25;.
