成人与青少年抗逆转录病毒治疗

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1、成人及青少年的成人及青少年的 抗逆转录病毒治疗抗逆转录病毒治疗主要内容主要内容n抗逆转录病毒治疗的目标n介绍如何开始ARTn特殊人群的ARTnARV药物毒副作用及其处理n疗效判定n换药的原则常用的缩写常用的缩写nARVn抗逆转录病毒nARTn抗逆转录病毒治疗nHAARTn高效的抗逆转录病毒治疗ARVARV药物分类药物分类n核苷类逆转录酶抑制剂n非核苷类逆转录酶抑制剂n蛋白酶抑制剂n融合抑制剂n整合酶抑制剂ARVARV药物的作用机制药物的作用机制ARTART的发展史的发展史n第一阶段：1987年AZT问世，单一治疗对HIV的复制起到一定的抑制作用，但是几乎100%的服药者在治疗12周后出现病毒载

2、量的反弹n第二个阶段：90年代中期使用2个NRTIs治疗病人，作用时间更长，但是仍不能长期维持疗效n第三阶段：90年代中后期应用三药联合疗法，可以使 HIV-RNA在血浆中达到检测不出的水平，并可长期维持疗效 抗病毒治疗的目标抗病毒治疗的目标n抑制病毒复制：使之达到检测不出的水平n修复免疫力n降低HIV感染相关疾病的发病率和死亡率n提高病人生活质量，延长病人生命时间时间(年年)相对水平相对水平VLCD4急性急性/早期早期慢性慢性/无症状期无症状期晚期晚期/症状期症状期ART对HIV感染自然史的影响+ HAART+HAART抗病毒治疗存在的问题抗病毒治疗存在的问题n不能彻底治愈病人n需要终生治疗

3、n可能出现严重毒副作用n耐药 所有感染HIV的人，即使是那些服用抗逆转录病毒药物，病毒载量低于可检测水平的病人，依然具有感染性成人青少年成人青少年 WHO HIV WHO HIV感染分期感染分期n临床期 n无症状期 n全身淋巴结肿大 n生活质量评分1级：无症状、活动正常 n临床期 n体重下降, 原来体重的10% n无原因的慢性腹泻 1个月 n无原因的长期发热 (间断或持续) 1个月 n口腔念珠菌病 (鹅口疮) n口腔毛状黏膜白斑 n肺结核 n严重的细菌感染 (如肺炎,脓毒性肌炎) n生活质量评分3级：有上述症状或/和在上一个月每天卧床时间1个月 n肺外隐球菌病 n除外肝、脾或淋巴结的CMV感染

4、（如视网膜炎） n单纯疱疹病毒感染，皮肤粘膜感染1个月,或内脏感染 n进行性多灶性脑白质病 n任何播散性流行性霉菌病 n食管、气管、支气管念珠菌病 n非典型分枝杆菌播散性感染或肺部感染 n非伤寒沙门氏菌败血症 n肺外结核 n淋巴瘤 n卡波西肉瘤nHIV脑病 nHIV感染的症状性疾病（WHO第、期 ）nCD4 200，无论有无症状nCD4在200-350之间时，要定期检测，当CD4每年下降率大于30%则要考虑治疗n肺外结核，无论CD4计数多少nCD4 350，且无症状者暂不治疗成人青少年开始成人青少年开始ART的时机的时机n延迟治疗的益处n避免影响生活质量(如，不方便)n避免药物不良反应n延缓耐

5、药的产生n当HIV疾病的危险性最高时，保存最大限度的药物选择余地成人青少年开始成人青少年开始ART的时机的时机成人青少年开始成人青少年开始ARTART的时机的时机n延迟治疗的危险n可能导致免疫系统的损害不可逆转n抑制病毒的复制可能更困难n可能增加HIV传播的危险性成人青少年开始成人青少年开始ARTART的时机的时机n早期治疗的益处n较早控制并维持病毒的低复制n延缓或防止免疫系统的破坏n降低病毒完全耐药的危险性n可能会减少HIV传播的危险 成人青少年开始成人青少年开始ARTART的时机的时机n早期治疗的危险n因药物治疗导致的生存质量下降n药物副反应的累积n如果抑制病毒不满意，会较早产生耐药n未来

6、抗病毒治疗的选择余地有限 n如果一个病人CD4 210，你认为需要开始治疗么？n一个患者2006年3月CD4为350，2007年3月CD4为230，请问开始治疗么？讨论讨论治疗前的准备治疗前的准备n稳定病人的一般状况n依从性准备n实验室基线检查治疗前的准备治疗前的准备n稳定病人的一般状况n控制严重的机会性感染n合并结核者先行抗结核治疗2周至2月n有严重心肝肾功能异常者先进行适宜性评估治疗前的准备治疗前的准备n依从性准备n使病人了解艾滋病基础知识、抗病毒治疗及可能出现的药物副作用n强调95%以上依从性的重要性n帮助发现和处理影响依从性的相关因素n帮助建立支持、督导体系n预约至少3次门诊，每次间隔

7、1周依从性的重要性依从性的重要性n高度的依从性与良好的病毒学结果和临床疗效有关，至少保证95%以上的治疗依从性n依从性差导致低于治疗浓度的药物水平和病毒耐药性的出现n因目前可获得的药物有限，确保良好的依从性，保证目前方案能长期使用非常关键依从性不佳与病毒学失败的关系依从性不佳与病毒学失败的关系2-3 years副反应风险增加副反应风险增加 最低有效浓度最低有效浓度0耐药风险增加耐药风险增加剂量剂量漏服漏服剂量剂量剂量剂量服药延迟服药延迟药物水平和耐药药物水平和耐药药物浓度药物浓度服药方法服药方法0700D4T3TCNVP190012 小时若漏服-补服安全 若漏服-不再补服漏服剂量若漏服-不补服

8、-但要服用每日的药物300liquid我国目前可免费提供的药物我国目前可免费提供的药物n核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）n齐多夫定（AZT）、去羟肌苷（DDI）、拉米夫定（3TC）、司他夫定（D4T）n非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)n奈韦拉平（NVP）、依非韦仑（EFV）n蛋白酶抑制剂(PI)n克力芝（ 洛匹那韦/利杜那韦 ，Kaletra）我国成人和青少年的一线方案我国成人和青少年的一线方案 AZT NVP 或 3TC 或 D4T EFV 标准一线抗病毒治疗方案d4T + 3TC + NVP- d4T: 根据不同的体重每次服用根据不同的体重每次服用30/40毫毫克，每天克，每天2次次

9、- 3TC: 每次每次150毫克，每天毫克，每天2次次- NVP: 200毫克毫克/次，每天次，每天2次（开始的两次（开始的两周内，每天周内，每天1次）次）（在有（在有3TC之前，之前，DDIAZTNVP为替代方案）为替代方案）核苷类逆转录酶抑制剂斯坦夫定 (D4T)n短期毒性较少，耐受性较好n线粒体毒性较多n30%出现周围神经损害（PN）n5%症状严重n处理: 按体重决定用药剂量如果体重 60 kg ，按40 mg/kg给药如果体重 250的女性危险性最高(提高 12 倍以上)nCD4 400的男性风险增高(提高 3 倍以上)n前6周危险性最高 (危险性持续至18周)n症状: 往往呈非特异性

10、，包括乏力、不适、厌食、恶心、黄疸n监测n第2周、第4周测转氨酶，以后定期复查 n出现皮疹时即复查转氨酶n皮疹消除前不要加大NVP的剂量非核苷类逆转录酶抑制剂NVP2NNRTIs : 48周时与EFV相近无中枢神经系统毒性(EFV)每天1片x 2 周, 接下来每次1 片，每天2次CD4 400 的男性和CD4 250的女性致死性肝损害很少见EFV前瞻性分析显示优于NVP需多次试验建立“金标准”每天服用1片肝脏毒性较少 (与NVP相比)出现严重皮疹的潜在危险较小毒性：5%可出现皮疹, 严重者罕见50%中枢神经系统损害, 存活时间短 (1-2月)2-3% 出现严重中枢神经系统症状：抑郁、神经质、头

11、昏眼花、失眠或嗜睡不推荐并且应避免联合用药不推荐并且应避免联合用药nd4T+AZT产生拮抗nddI+d4T 严重的不良反应育龄期妇女的育龄期妇女的ARTARTn开始ART前，应行妊娠检测，对于可能会怀孕者避免使用EFVnART期间，尽量使用避孕套避孕，避免使用激素类避孕药，因后者可能与NVP、EFV和PI类药物发生相互作用孕妇的孕妇的ARTARTn方案nAZT3TCNVP（CD4250/mm3）nAZT3TCEFV（CD4250/mm3）孕妇的孕妇的ARTARTn与非妊娠妇女抗病毒治疗入选标准相同n未治疗的孕妇，在怀孕3月后启动ARTn已开始ART的妇女应继续，并考虑换用AZTnNVP对于CD

12、4250/mm3的孕妇可能会产生严重的肝毒性nD4T和DDI联用可能发生严重的乳酸酸中毒nEFV有潜在致畸性，怀孕前3月应避免使用结核病人的结核病人的ARTARTn抗病毒药物与抗结核药物存在相互作用n二者的治疗都要注意依从性和药物副反应n联合治疗使病人的药物负担增加结核病人的结核病人的ARTARTn用药方案nD4T/3TC/EFV nD4T/3TC/NVPn注意点nCD4250/mm3的女性和CD4400/mm3 的男性，NVP增加急性肝坏死的危险 结核病人的结核病人的ARTARTARTCD4 350 2周到2月后开始ART 四种药物联合抗结核治疗方案抗结核疗程完成后开始ART 不实施ARTC

13、D4任何值肺外结核者，2周至2月后开始ARTCD4 200，则建议转诊n如果病人治疗较长时间后出现ALT200，短期观察病情变化，患者出现黄疸、淤斑、出血倾向、肝性脑病，立即停用所有抗病毒药物急性胰腺炎急性胰腺炎n原因：DDI， D4T，二者合用更常见， 3TC (罕见)。发病率低n表现：恶心，频繁呕吐，腹部疼痛并向背部放射，血压下降n处理n立即停用所有ARV药物，病情恢复后采用不含上述药物的ART方案乳酸酸中毒乳酸酸中毒n临床表现n早期：先前病情较稳定的病人出现恶心，呕吐，腹部疼痛；厌食；突然出现无明显诱因的体重减轻；肝肿大n晚期：全身疲乏和虚弱；呼吸急促和呼吸困难；器官衰竭乳酸性酸中毒乳酸

14、性酸中毒 （续）（续）n病因：主要由NRTI引起，特别是D4T+DDI时n诊断：目前诊断主要依赖临床表现，血清阴离子间隙升高可供参考，并注意排除其他疾病乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒 （续）（续）n处理：n停用ARV药物是最重要的处理措施n马上转诊至定点医院n病情恢复后换用PI和NNRTI类药物周围神经损害周围神经损害n原因：NRTI（DDI，D4T）n表现：服药3月以上的病人逐渐出现双下肢疼痛，麻木，袜套样感觉，并逐渐向上发展，继之出现双上肢麻木，疼痛。依程度不同分为轻度，中度，重度，严重者可能危及生命周围神经损害周围神经损害n处理n口服复合维生素B，阿密曲替林，苯妥英或加巴喷丁来缓解症状n神经损

15、害较重者，停用可疑的NRTI，并转换为没有神经毒性的其他药物n阿密曲替林的使用n50mg每晚一次，逐渐增至50mg，每天3次n可能会出现难以忍受的口干n症状可能持续较长时间方能缓解贫血贫血n原因：AZT 。应排除其他原因如HIV感染本身，机会性感染如结核，饮食差等n症状：疲乏，心悸，劳力性呼吸困难，头昏眼花，头痛不适等贫血贫血( (续续) )n监测血红蛋白变化，若排除其他原因后血红蛋白较基线水平下降25%以上，则应将AZT换成D4TARTART的远期副作用的远期副作用n心血管：心脏病n外周神经系统：神经炎，肌炎n代谢n形态学异常ARTART的远期副作用的远期副作用n心血管n外周神经系统n形态学

16、异常n代谢n糖代谢紊乱：高血糖症/糖尿病n脂代谢异常：胆固醇和甘油三酯升高n乳酸血症：乳酸酸中毒n骨病变：骨质疏松症ARTART的远期副作用的远期副作用n心血管n外周神经系统n代谢n形态学异常：D4T，PI类多见n脂肪堆积：腹部脂肪增多，水牛背，乳腺增生，男性乳房女性化n脂质丢失：四肢未端，面部，臀部n脂肪再分布脂脂代谢障碍的处理代谢障碍的处理n改变生活方式：饮食，锻炼n换药或停药：将D4T换成AZT，PI 替换成NNRTIn药物：降糖药，降脂药免疫修复综合征（免疫修复综合征（IRISIRIS）n治疗开始后病情短时恶化,导致临床症状加重的炎性反应,不是因为治疗失败n宿主对感染性抗原或自身抗原免疫反应能力的恢复n发生率为 3-25%总总 结结nART能减少HIV相关疾病的死亡率nART必须三种药物联合使用n成功的ART取决于医生，病人，药物，病毒等四个方面的因素n及时和合理处理药物副作用，是确保ART成功的关键因素之一n替换单一药物对于处理药物毒性是合适的，但对于方案失败则不合适n决定换药或采用一组新的治疗药物，应该由该领域有丰富临床经验的医师决定 谢谢谢谢