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1、肾肾癌癌内科内科治疗新进展治疗新进展1美国不同性别癌症发病率美国不同性别癌症发病率前前1010位（位（20102010年统计）年统计）Cancer Statistics,2010 2美国不同性别癌症死亡率美国不同性别癌症死亡率前前1010位（位（20102010年统计）年统计）Cancer Statistics,20103肾细胞癌（肾细胞癌（RCCRCC）在美国）在美国20112011年的发病及死亡数年的发病及死亡数n 新诊断有新诊断有60,920 60,920 例病例，约例病例，约13,120 13,120 例死亡。例死亡。n肾细胞癌（肾细胞癌（RCCRCC）占所有恶性肿瘤的）占所有恶性肿瘤
2、的2-32-3，诊断时，诊断时中位年龄为中位年龄为65 65 岁。岁。n肾脏肿瘤约肾脏肿瘤约90%90%为为RCCRCC，其中，其中8585为透明细胞癌。其为透明细胞癌。其它少见类型包括乳头、嫌色细胞和集合管癌。集合它少见类型包括乳头、嫌色细胞和集合管癌。集合管癌占肾癌不到管癌占肾癌不到1 1。髓样癌是集合管癌的特殊亚型，。髓样癌是集合管癌的特殊亚型，最早是在镰状细胞阳性患者中发现。最早是在镰状细胞阳性患者中发现。4n中国肾癌发病率估计为中国肾癌发病率估计为4/104/10万左右万左右n男女发病率比例约为男女发病率比例约为2:12:1n中国目前肾癌全国的发病率为中国目前肾癌全国的发病率为6.0
3、/106.0/10万左右，万左右，每年新发病肾癌病人每年新发病肾癌病人7.87.8万左右，其中万左右，其中25%25%为晚为晚期病例期病例(1.95(1.95万人万人) )，每年因肾癌死亡，每年因肾癌死亡2 2万人左万人左右。右。5 肾癌发病的危险因素肾癌发病的危险因素 肥胖 吸烟 肾癌有一些为遗传类型，最常见为von Hippel-von Hippel-Lindau Lindau 病（VHLVHL），是由VHL VHL 基因突变引起的透明细胞癌。 6n17 17 个不同地域在个不同地域在1999-2005 1999-2005 年间的统计资料显年间的统计资料显示肾与骨盆肿瘤：示肾与骨盆肿瘤：5
4、 5年总体生存率为年总体生存率为69.4%69.4%。n5 5 年生存率最重要的预后因子为：肿瘤分级、局年生存率最重要的预后因子为：肿瘤分级、局部侵犯程度、区域淋巴结是否转移和是否有远处部侵犯程度、区域淋巴结是否转移和是否有远处转移灶。转移灶。n肾细胞癌依次转移至肺、骨、脑、肝和肾上腺肾细胞癌依次转移至肺、骨、脑、肝和肾上腺。Wang L, et al. 20057p五年生存率：I期II期III 期IV期96%82%64%23%Wang L, et al. 20058影响生存的预测指标影响生存的预测指标n预后差的患者指预后差的患者指3 3 个不良预测指标个不良预测指标n LDH1.5 LDH1
5、.5 倍正常值高限倍正常值高限n HGBHGB10mg/dl(2.5mmol/L)10mg/dl(2.5mmol/L)n初始诊断至接受全身治疗的时间间隔初始诊断至接受全身治疗的时间间隔 1 1 年年n KPS KPS 评分评分7070n转移器官数目转移器官数目2 2 个个9肾癌治疗指南肾癌治疗指南20122012年第年第1 1版与版与20112011年版的变化年版的变化n1.术后随访将4-6个月进行胸腹CT检查改为2-6个月进行胸腹影像学检查；n2.分期检查以及随访应进行包括乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶在内的生化全项检查；n3.原注解“可以开放性手术或机器人/腹腔镜手术”移至手术治疗原则页面；n4.注
6、解中关于最佳支持治疗修改为最佳支持治疗修改为“最佳支持治疗包最佳支持治疗包括姑息性放疗、转移灶切除术、而对于骨转移，可以括姑息性放疗、转移灶切除术、而对于骨转移，可以应用双磷酸盐类药物或应用双磷酸盐类药物或RANKRANK配体抑制剂配体抑制剂”；n5.手术治疗原则方面：增加了“可以应用开放性手术或机器人/腹腔镜手术进行肾癌根治术或部分切除术”，删除了“保留肾单位手术必须由经验丰富的专家操作” 1020122012年年NCCNNCCN指南推荐指南推荐期手术治疗期手术治疗期见下页期见下页1120122012年年NCCNNCCN指南推荐指南推荐期患者也可以从手术治疗中获益期患者也可以从手术治疗中获益
7、1220122012年年NCCNNCCN指南推荐用药指南推荐用药13复发或复发或期或不能手术切除的患者期或不能手术切除的患者透明细胞为主型透明细胞为主型：一线治疗一线治疗n临床试验临床试验n或舒尼替尼（或舒尼替尼（1 1 类证据）类证据）n或替西罗莫司（或替西罗莫司（CCI-779CCI-779）（预后差患者为）（预后差患者为1 1类证据，其他类证据，其他患者为患者为2B 2B 类证据）类证据）n或贝伐单抗或贝伐单抗+ +干扰素（干扰素（1 1 类证据）类证据）n或帕唑帕尼（或帕唑帕尼（1 1 类证据）类证据）n或高剂量或高剂量IL-2IL-2（选择性患者（选择性患者f f）n或索拉芬尼（选择
8、性患者）或索拉芬尼（选择性患者）+ + 最佳支持治疗最佳支持治疗g gn最佳支持治疗包括姑息放疗，转移灶切除，骨转移应用双磷酸盐或最佳支持治疗包括姑息放疗，转移灶切除，骨转移应用双磷酸盐或RANK RANK 配体抑制剂等配体抑制剂等 14复发或复发或期或不能手术切除的患者期或不能手术切除的患者透明细胞为主型透明细胞为主型：进展后续治疗进展后续治疗n临床试验（首选）临床试验（首选）n或依维莫司（或依维莫司（TKIhTKIh后后1 1 类证据）类证据）n或索拉芬尼（细胞因子后或索拉芬尼（细胞因子后1 1 类证据类证据n或舒尼替尼（细胞因子后或舒尼替尼（细胞因子后1 1 类证据）类证据）n或或Paz
9、opanibPazopanib（帕唑帕尼）（细胞因子后（帕唑帕尼）（细胞因子后1 1 类证据类证据n或或CCI-779CCI-779（细胞因子后（细胞因子后2A 2A 类证据）类证据）n或贝伐单抗（细胞因子后或贝伐单抗（细胞因子后2A 2A 类证据，类证据，TKI TKI 后后2B 2B ）n或干扰素或或干扰素或IL-2IL-2（2B 2B 类证据）同时予最佳支持治疗类证据）同时予最佳支持治疗INF-2a5106IUm-2.d-15d皮下；皮下；IL-29106IUm-2.d-14d连续静脉给药；连续静脉给药；1520122012年年NCCNNCCN指南推荐用药指南推荐用药16复发或复发或期或
10、不能手术切除的患者期或不能手术切除的患者非透明细胞型非透明细胞型：全身治疗全身治疗n临床试验（首选）临床试验（首选）n或替西罗莫司或替西罗莫司CCI-779CCI-779（预后不良患者（预后不良患者1 1 类，高危患者类，高危患者2A 2A ）n或索拉芬尼或索拉芬尼n或舒尼替尼或舒尼替尼n或帕唑帕尼（或帕唑帕尼（3 3 类证据）类证据）n或厄罗替尼（或厄罗替尼（3 3 类证据）类证据）n或化疗或化疗( (仅限肉瘤样癌仅限肉瘤样癌) )（3 3 类证据）：类证据）：n吉西他滨吉西他滨+ +多柔比星多柔比星+ +最佳支持治疗最佳支持治疗 17转移性肾癌转移性肾癌-分子靶向药物治疗分子靶向药物治疗n
11、肾细胞癌对放化疗高度抵抗，免疫治疗是肾细胞癌对放化疗高度抵抗，免疫治疗是转移性肾细胞癌（转移性肾细胞癌（MRCCMRCC）的标准治疗方法，）的标准治疗方法，但疗效十分有限。分子靶向药物的问世，但疗效十分有限。分子靶向药物的问世，使这一状况得到了较大改观。近年来随着使这一状况得到了较大改观。近年来随着研究的深入和新的分子靶向药物不断问世，研究的深入和新的分子靶向药物不断问世，肿瘤的治疗进入了分子靶向时代肿瘤的治疗进入了分子靶向时代 。18索拉非尼治疗晚期肾癌中国概况2006年年9月月索拉非尼在中国上市索拉非尼在中国上市2007年年4月月联合中华慈善总会建联合中华慈善总会建立立PAP 19单兵种作
12、战能力如何？20索拉非尼标准方案疗效作者病例数CRPRSDPD不能评价曹明等17001322杨艳等101000徐城炎等16001330张海梁等9812362120崔传亮等1203720张正望等300300叶正宝等202000盛锡楠等94320张海梁等1402750张奇夫等40062950赵欣等7011143105李宇峰等2104170总计303256197417百分比0.66%18.48%65.02%13.53%2.31%21联合作战效力能否可增加作战效力？22索拉非尼联合干扰素-方案作者作者病例数病例数CRPRSDPD不能评价不能评价周爱萍等周爱萍等17051020盛锡楠等盛锡楠等23318
13、20黄翼然等黄翼然等13724360257赵欣等赵欣等5131总计总计18225291307百分比百分比1.10%28.57%50.00%16.48%3.85%23索拉非尼联合化疗方案索拉非尼索拉非尼+吉西他滨吉西他滨+5-Fu治疗晚期肾细胞癌治疗晚期肾细胞癌19例例无无CR病例病例PR 7例例(36.84%)SD 8例例(42.11%)PD 4例例(21.05%)ORR 36.84%，DCR 78.95%24化疗用于非透明细胞癌的治疗化疗用于非透明细胞癌的治疗n吉西他滨联合多柔比星用于肾肉瘤样癌治疗具有一定疗效，nNCCN 肾癌委员会将吉西他滨联合多柔比星化疗作为3 类证据推荐用于转移性非透
14、明细胞癌的一线治疗。25索拉非尼各治疗方案的疗效总结索拉非尼各治疗方案的疗效总结治疗方案治疗方案CRPRSDDCR标准方案标准方案0.66%18.48%65.02%84.16%增量方案增量方案046.15%38.46%84.61%联合干扰素联合干扰素1.10%28.57%50%79.67%联合化疗联合化疗036.84%42.11%78.95%26n甲苯磺酸索拉非尼（多吉美甲苯磺酸索拉非尼（多吉美NexavarNexavar）n索拉非尼是口服多激酶抑制剂索拉非尼是口服多激酶抑制剂, ,具有靶向抑制肿瘤具有靶向抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成的作用。细胞增殖和肿瘤血管生成的作用。n索拉非尼采取索拉非
15、尼采取“多靶点多靶点”方式攻击肿瘤细胞方式攻击肿瘤细胞, ,它一它一方面可以通过上游抑制受体酪氨酸激酶方面可以通过上游抑制受体酪氨酸激酶KITKIT和和FLT-FLT-3,3,以及下游抑制以及下游抑制RAF/MEK/ERKRAF/MEK/ERK途径中丝氨酸途径中丝氨酸- -苏氨苏氨酸激酶酸激酶, ,减少肿瘤减少肿瘤细胞增生细胞增生; ;另一方面另一方面, ,通过上游抑通过上游抑制受体酪氨酸激酶制受体酪氨酸激酶VEGFRVEGFR和和PDGFR,PDGFR,以及下游抑制以及下游抑制RAF/MEK/ERKRAF/MEK/ERK途径中丝氨酸途径中丝氨酸- -苏氨酸激酶苏氨酸激酶, ,减少肿瘤减少肿瘤
16、血管生成。血管生成。27n推荐服用索拉非尼的剂量：每次推荐服用索拉非尼的剂量：每次0.4g0.4g（2 20.2g0.2g）、每日两次，空腹或伴低脂、）、每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。中脂饮食服用。n常见不良反应：手足皮肤反应、常见不良反应：手足皮肤反应、高血压高血压、腹泻腹泻、皮疹、脱发、瘙痒、恶心和食欲不振等。皮疹、脱发、瘙痒、恶心和食欲不振等。 28分子靶向药物分子靶向药物n苹果酸舒尼替尼胶囊（索坦苹果酸舒尼替尼胶囊（索坦 SUTENTSUTENT）：）： 是新型的小分子多靶点口服治疗药物，具有双是新型的小分子多靶点口服治疗药物，具有双重抗肿瘤作用，既有很强的抗血管生成作用，重抗
17、肿瘤作用，既有很强的抗血管生成作用，又能抑制肿瘤细胞增殖。又能抑制肿瘤细胞增殖。 索坦在晚期肾细胞癌治疗领域具有核心地位，索坦在晚期肾细胞癌治疗领域具有核心地位，是唯一突破晚期肾癌是唯一突破晚期肾癌2 2年生存期的治疗药物。年生存期的治疗药物。 29n 药理作用：索坦能抑制多个受体酪氨酸激酶药理作用：索坦能抑制多个受体酪氨酸激酶（RTKRTK），其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、），其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。索坦对血小病理性血管形成和肿瘤转移的过程。索坦对血小板源生长因子受体板源生长因子受体(PDGFR(PDGFR和和PDGFR)PDGFR)、血管内
18、、血管内皮细胞生长因子皮细胞生长因子(VEGFR1(VEGFR1、VEGFR2VEGFR2和和VEGFR3)VEGFR3)、干、干细胞因子受体细胞因子受体(KIT)(KIT)、FmsFms样酪氨酸激酶样酪氨酸激酶3(FLT3)3(FLT3)、1 1型集落刺激因子受体型集落刺激因子受体(CSF-1R)(CSF-1R)和胶质细胞衍生的和胶质细胞衍生的神经营养因子受体神经营养因子受体(RET)(RET)等活性均具有抑制作用，等活性均具有抑制作用，其主要代谢产物与舒尼替尼活性相似。其主要代谢产物与舒尼替尼活性相似。 30n用法用量：晚期肾细胞癌的推荐剂量是用法用量：晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg50
19、mg，每，每日一次，口服；服日一次，口服；服4 4周，停周，停2 2周（周（4/24/2给药方案）。给药方案）。nn疗效：整体来说对疗效：整体来说对90%90%左右的肾癌病人有效，有效左右的肾癌病人有效，有效的病人中少数病人可以使病灶消失，部分病人可的病人中少数病人可以使病灶消失，部分病人可使病灶变小或肿瘤在用药过程中保持稳定。使病灶变小或肿瘤在用药过程中保持稳定。 n不良反应：最常见：疲乏、食欲减退、恶心、不良反应：最常见：疲乏、食欲减退、恶心、腹腹泻泻，部分病人还可以有白细胞和血小板减少、手，部分病人还可以有白细胞和血小板减少、手足综合症等，大部分不良反应不重，且可以治疗足综合症等，大部分
20、不良反应不重，且可以治疗。31n帕唑帕尼（帕唑帕尼（PazopanibPazopanib）：口服多靶点抗血管）：口服多靶点抗血管生成抑制剂，主要靶点为生成抑制剂，主要靶点为VEGFR-1,-2,-3 VEGFR-1,-2,-3 与与PDGFR-,-PDGFR-,-以及以及c-KITc-KIT。n于于2009 2009 年年10 10 月月19 19 日被日被FDA FDA 批准用于转移性批准用于转移性肾癌的治疗。肾癌的治疗。 nNCCN NCCN 肾癌委员会将帕唑帕尼被作为肾癌委员会将帕唑帕尼被作为1 1 类证据类证据推荐用于复发或无法手术的推荐用于复发或无法手术的IV IV 期肾癌（透明期肾
21、癌（透明细胞为主型）的一线治疗。细胞为主型）的一线治疗。32n替西罗莫司（替西罗莫司（CCI-779CCI-779，mTOR mTOR 激酶抑制剂）激酶抑制剂）n2007 2007 年年5 5 月月30 30 日被日被FDAFDA批准为治疗晚期肾癌批准为治疗晚期肾癌nmTOR mTOR 通过下调或上调多种蛋白（包括通过下调或上调多种蛋白（包括HIF-1HIF-1）调节营养吸收，细胞生长和血管生成。调节营养吸收，细胞生长和血管生成。 n nCCI-779 CCI-779 被作为被作为1 1 类证据推荐为预后不佳的转类证据推荐为预后不佳的转移性肾癌（透明细胞为主和非透明细胞为主型）移性肾癌（透明细
22、胞为主和非透明细胞为主型）患者的一线治疗。患者的一线治疗。 33其他靶向药物其他靶向药物n贝伐单抗联合贝伐单抗联合IFNIFN仍是目前仍是目前mRCCmRCC的一线治疗方的一线治疗方案。案。 n依维莫司依维莫司 ：是一种口服：是一种口服mTORmTOR抑制剂，已被抑制剂，已被美国国立综合癌症网路（美国国立综合癌症网路（NCCNNCCN）肾癌临床实）肾癌临床实践指南践指南推荐作为血管内皮细胞生长因子推荐作为血管内皮细胞生长因子（VEGFVEGF）/ TKI/ TKI失败后的二线治疗药物，舒尼失败后的二线治疗药物，舒尼替尼、索拉非尼和贝伐单抗治疗无效的患者都替尼、索拉非尼和贝伐单抗治疗无效的患者都可以换用依维莫司。不良反应主要为血液学毒可以换用依维莫司。不良反应主要为血液学毒性及生化异常、黏膜炎和疲乏等性及生化异常、黏膜炎和疲乏等34n厄洛替尼是口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶厄洛替尼是口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂抑制剂n已有研究将其用于进展期乳头状细胞癌的治疗已有研究将其用于进展期乳头状细胞癌的治疗 n因此因此NCCN NCCN 肾癌委员会将厄洛替尼作为肾癌委员会将厄洛替尼作为3 3 类证类证据推荐用于转移性非透明细胞癌的一线治疗据推荐用于转移性非透明细胞癌的一线治疗。3536
