细胞信号的传递文档资料

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1、 细胞的信号系统细胞的信号系统1胞内信号发起和细胞对信号反应的类型胞内信号发起和细胞对信号反应的类型2细胞的信号系统细胞的信号系统一一 细胞通讯与细胞识别细胞通讯与细胞识别二二 通过细胞内受体介导的信号传递通过细胞内受体介导的信号传递三三 通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递四四 由细胞表面整联蛋白介导的信号传递由细胞表面整联蛋白介导的信号传递五五 细胞信号传递的基本特征与蛋白激酶的细胞信号传递的基本特征与蛋白激酶的网络整合信息网络整合信息3一一 细胞通讯与细胞识别细胞通讯与细胞识别（一）（一） 细胞通讯细胞通讯（二）（二） 细胞识别与信号通路细胞识别与信号通路

2、（三）（三） 细胞的信号分子与受体细胞的信号分子与受体4 细胞通讯细胞通讯 细胞通讯细胞通讯 (cell communication) ：是指：是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程一个细胞产生相应反应的过程。5种类种类分泌化学信号的通讯；分泌化学信号的通讯；接触性依赖的通讯接触性依赖的通讯(contact-dependent signaling)(contact-dependent signaling)；通过间隙连接的通信。通过间隙连接的通信。6 1 1 分泌化学信号的通讯分泌化学信号的通讯内内分分泌泌(endocrine):(en

3、docrine):内内分分泌泌细细胞胞分分泌泌信信号号分分子子到到血血液液中中，由由血血液液循循环环运运送送并并作作用用于于体内各部位靶细胞。体内各部位靶细胞。旁旁分分泌泌(paracrine):(paracrine):细细胞胞分分泌泌局局部部化化学学介介质质到到细细胞胞外外液液中中，局局部部扩扩散散作作用用于于邻邻近近靶靶细胞。细胞。7 自分泌自分泌(autocrine):细胞对自身分泌的物质产细胞对自身分泌的物质产生反应。生反应。通过化学突触传递神经信号。通过化学突触传递神经信号。82 2细胞接触性依赖的通讯细胞接触性依赖的通讯 信信号号细细胞胞通通过过质质膜膜上上结结合合的的信信号号分分

4、子子和和接接触触的的靶靶细细胞胞质质膜膜上上的的受受体体分分子子相相结合，从而影响靶细胞。结合，从而影响靶细胞。信号细胞信号细胞靶细胞靶细胞93间隙连接依赖的通讯间隙连接依赖的通讯细胞间通过间隙连接交细胞间通过间隙连接交换小分子来实现代谢换小分子来实现代谢/ /电电偶联偶联10 细胞识别与信号通路细胞识别与信号通路细细胞胞识识别别(cell (cell recognition)recognition)：细细胞胞通通过过其其表表面面受受体体与与胞胞外外信信号号物物质质分分子子( (配配体体) )选选择择性性地地相相互互作作用用，从从而而导导致致胞胞内内一一系系列列生生理理生生化化变变化化，最最终

5、终表表现为细胞整体的生物学效应的过程。现为细胞整体的生物学效应的过程。细细胞胞信信号号通通路路(signaling (signaling pathway)pathway)：细细胞胞接接受受外外界界信信号号，通通过过一一套套特特定定的的机机制制，将将胞胞外外信信号号转转导导为为胞胞内内信信号号，最最终终调调节节特特定定基基因因的的表表达达，引引起起细细胞胞的的应应答答反反应应，这这种种反反应应系系列列称称之之为为细细胞胞信信号号通通路。路。细胞识别通过各种细胞信号通路实现；细胞识别通过各种细胞信号通路实现；是细胞通讯的重要环节。是细胞通讯的重要环节。11 细胞的信号分子与受体细胞的信号分子与受体

6、1 1信号分子（信号分子（signal molecule)/signal molecule)/第一信使第一信使2 2受体（受体（receptorreceptor）3. 3. 信号分子与受体的对应关系信号分子与受体的对应关系 4 4第二信使与分子开关第二信使与分子开关12 1 1信号分子（信号分子（signal molecule)signal molecule) （第一信使）（第一信使）亲脂性信号分子：分子小、疏水性亲脂性信号分子：分子小、疏水性强，可跨膜入胞内，结合胞质或核强，可跨膜入胞内，结合胞质或核中受体形成激素中受体形成激素受体复合物，调受体复合物，调节基因表达节基因表达(甾类激素和甲状

7、腺素甾类激素和甲状腺素) 亲水性信号分子：不能过质膜，结亲水性信号分子：不能过质膜，结合靶细胞表面受体后在胞内产生第合靶细胞表面受体后在胞内产生第二信使或激活蛋白激酶二信使或激活蛋白激酶/磷酸酶的活磷酸酶的活性，引起细胞应答。性，引起细胞应答。(神经递质、生神经递质、生长因子、局部化学递质和大多数激长因子、局部化学递质和大多数激素素) 气体性信号分子：气体性信号分子：NO。132 2受体（受体（receptorreceptor） 受受体体：一一种种能能够够识识别别和和选选择择性性结结合合某某种种配配体体( (信信号号分分子子) )的的大大分分子子。结结合合配配体体后后，通通过过信信号号转转导导

8、(signal (signal transduction)transduction)作作用用将将胞胞外外信信号号转转换换为为胞胞内内化化学学或或物物理理的的信信号号，启启动动一一系系列列过过程程，最最终终表表现为生物学效应。现为生物学效应。特征：特征：多为糖蛋白；多为糖蛋白；至少包括两个功能区域（受体结合区，效应区）。至少包括两个功能区域（受体结合区，效应区）。分类：分类：细胞内受体细胞内受体(intracellular receptor)(intracellular receptor)细胞表面受体细胞表面受体(cell(cellsurface receptorsurface receptor

9、）143 3 受体与信号分子的对应关系受体与信号分子的对应关系同种信号同种信号+ +不同细胞的不同细胞的不同不同受体受体，反应不同；，反应不同；同种同种信号信号+ +不同细胞的不同细胞的相同相同受体，受体，反应不同；反应不同；不同信号不同信号+ +同一同一细胞细胞不同不同受体，受体，反应相同。反应相同。 15一种细胞具一种细胞具有一套多种有一套多种类型的受体类型的受体，应答多种，应答多种不同的胞外信号不同的胞外信号，产生，产生不同效应不同效应。受体和配体结合的特异性及细胞固受体和配体结合的特异性及细胞固有的特性决定细胞对外界的反应；有的特性决定细胞对外界的反应；避免信号分子过于繁多；避免信号分

10、子过于繁多；164 4第二信使与分子开关第二信使与分子开关第第二二信信使使(second (second messenger)messenger)：第第一一信信使使与与受受体体作作用用后后在在胞胞内内最最早早产产生生的的信信号号分分子子称称为为第第二二信信使使，包包括括cAMPcAMP、cGMPcGMP、三三磷磷酸酸肌肌醇醇(IP(IP3 3) )、二二酰酰基基甘甘油油(DG)(DG)。第第二二信信使使学学说说(second (second messenger messenger theory)theory)：不不能能进进入入细细胞胞的的信信号号分分子子作作用用于于细细胞胞表表面面受受体体，导

11、导致致胞胞内内产产生生第第二二信信使使，激激发发一一系系列列生生化化反反应应，产产生生一一定定生生理效应，其信号作用随其降解而终止。理效应，其信号作用随其降解而终止。 SutherlandSutherland因因cAMPcAMP的的研研究究工工作作，提提出出第第二二信信使使学学说而获得说而获得19711971年诺贝尔医学和生理学奖。年诺贝尔医学和生理学奖。17分子开关蛋白分子开关蛋白(switch protein)(switch protein) 磷磷酸酸化化控控制制：由由蛋蛋白白激激酶酶使使之之磷磷酸酸化化而而开开启启，由由蛋蛋白白磷磷酸酸酯酯酶酶去去磷磷酸酸化化而而关关闭闭, ,多为蛋白激

12、酶。多为蛋白激酶。 GTPGTP结结合合控控制制：结结合合GTPGTP活活化化，结结合合GDPGDP失失活活。（RasRas，G G蛋白）蛋白）在胞内信号传递的过程中，对信号的启动和终止具重在胞内信号传递的过程中，对信号的启动和终止具重要作用的一类蛋白。要作用的一类蛋白。18二二 通过细胞内受体介导的信号传递通过细胞内受体介导的信号传递1 1 胞内受体特性胞内受体特性2 2 甾类激素分子通过胞内受体的信号传导过程甾类激素分子通过胞内受体的信号传导过程3.3. NONO“明星信号分子明星信号分子”191 1 胞内受体特性胞内受体特性激素激活的基因调控蛋白激素激活的基因调控蛋白，结合亲脂性小信号分

13、子，结合亲脂性小信号分子（如激素）。（如激素）。非活化状态：非活化状态：结合胞内结合胞内抑制性蛋白抑制性蛋白(如如Hsp90) 形成形成的复合物；的复合物；活化态：活化态：结合信号分子后，抑制性蛋白解离，暴露结合信号分子后，抑制性蛋白解离，暴露出出DNA结合位点结合位点。20结构：结构：C C端端: :激素结合位点；激素结合位点；中中部部: :DNA/Hsp90DNA/Hsp90结结合合位位点点：富富含含CysCys、具锌指结构具锌指结构N N端端: :转转录录激激活活结结构构域。域。21经简单扩散跨膜进入胞内；经简单扩散跨膜进入胞内；结结合合受受体体，形形成成激激素素受受体体复合物；复合物；

14、受受体体构构象象改改变变，结结合合DNADNA能能力增强；力增强；穿过核孔进入核内；穿过核孔进入核内；活活化化受受体体结结合合特特异异的的DNADNA序序列列（受受体体依依赖赖的的转转录录增增强强子子），调节基因表达。，调节基因表达。2 2 甾类激素分子通过胞内受体的信号传导过程甾类激素分子通过胞内受体的信号传导过程22甾类激素作为信号诱导基因活化的两个阶段：甾类激素作为信号诱导基因活化的两个阶段：初初级级反反应应阶阶段段：直直接接活活化化少少数数特特殊殊基基因因的的转转录录，发发生生迅速迅速；次次级级反反应应阶阶段段：由由初初级级反反应应的的产产物物再再活活化化其其他他基基因因产生，以放大初

15、级反应，较产生，以放大初级反应，较缓慢缓慢。233. NO“明星信号分子明星信号分子”体内体内NO的特性的特性 ： 一种自由基性质的气体，具一种自由基性质的气体，具脂溶性脂溶性，可快速扩散过，可快速扩散过质膜，到达邻近靶细胞发挥作用（质膜，到达邻近靶细胞发挥作用（局部介质）。局部介质）。NO生成部位：生成部位：血管内皮细胞和神经细胞。血管内皮细胞和神经细胞。NO的生理功效的生理功效：快快速速导导致致血血管管平平滑滑肌肌舒舒张张，从从而而使使血血管管扩扩张张、血血流流通畅通畅 。（。（硝酸甘油硝酸甘油）参与大脑的学习记忆生理过程。参与大脑的学习记忆生理过程。24 NO的作用机理的作用机理 血血管

16、管内内皮皮细细胞胞/ /神神经经细细胞胞接接受受刺刺激激( (乙乙酰酰胆胆碱碱），CaCa2+2+内流，激活内流，激活NONO合成酶，合成酶，内源性合成内源性合成NO：NONO扩扩散散到到邻邻近近细细胞胞，结结合合鸟鸟苷苷酸酸环环化化酶酶(GC)(GC)活活性性中中心的心的FeFe2+2+，增强其活性，增强其活性，cGMPcGMP合成增多；合成增多； cGMPcGMP作作为为第第二二信信使使介介导导蛋蛋白白质质磷磷酸酸化化等等过过程程，发发挥多种生物学作用。挥多种生物学作用。R RFurchgottFurchgott等等三三位位美美国国科科学学家家因因此此获获得得19981998年年诺诺贝尔医

17、学和生理学奖。贝尔医学和生理学奖。NOSL-精氨酸精氨酸 + O2NO+ L瓜氨酸瓜氨酸25乙酰胆碱乙酰胆碱26三三 通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 离子通道偶联的受体离子通道偶联的受体 ion-channel linked receptorion-channel linked receptor G- G-蛋白偶联的受体蛋白偶联的受体 G-protein linked receptorG-protein linked receptor 酶偶联的受体酶偶联的受体 enzyme-linked receptor enzyme-linked receptor27

18、离子通道偶联的受体离子通道偶联的受体 受受体体离离子子通通道道复复合合体体, ,由由多多个个亚亚基基组组成成, ,既既有有信信号号结结合合位位点点，又又是是离离子子通通道道，其其跨跨膜膜信信号号转转导导无无需需中中间间步步骤骤。又又称称配配体体/ /递递质质门门离离子子通通道。道。28G G蛋白偶联的受体蛋白偶联的受体 配配体体受受体体复复合合物物与与靶靶蛋蛋白白( (酶酶或或离离子子通通道道) )的的作作用用要要通通过过与与G G蛋蛋白白偶偶联联，调调节节相相关关酶酶活活性性，在在胞胞内内产产生生第第二二信信使使，将将胞胞外外信信号号跨膜传递到胞内。跨膜传递到胞内。 多多种种神神经经递递质质

19、、肽肽类类激激素素和趋化因子的受体。和趋化因子的受体。信号分子结合区信号分子结合区G蛋白偶联区蛋白偶联区G蛋白偶联的受体蛋白偶联的受体291)G1)G蛋白结构：蛋白结构：由由,三个亚基组成；三个亚基组成；与与形形成成二二聚聚体体，结结合合于于膜上，固定膜上，固定亚基；亚基；具具GTP/GDP结结合合位位点点和和GTP酶活性；酶活性；+GDP，关闭态关闭态；+GTP，开启态开启态。1 . G 蛋白蛋白302)G蛋白的活化：蛋白的活化：受体结合配体后露受体结合配体后露出结合出结合G蛋白的位点，蛋白的位点，并同其结合；并同其结合； G蛋白蛋白 同同GDP结结合减弱，合减弱， GDP解离；解离； G蛋

20、白结合蛋白结合GTP，并解离成并解离成复合物及复合物及，被激活。被激活。313)G蛋白的失活蛋白的失活：通过通过亚基水解亚基水解GTP而实现。而实现。324)G4)G蛋白功能蛋白功能：A .调节离子通道调节离子通道;B .激活腺苷酸环化酶产生激活腺苷酸环化酶产生cAMP；C.激活磷脂酶激活磷脂酶c（PLC）产生产生IP3和和DAG。33调节离子通道：调节离子通道：G蛋白调节心肌蛋白调节心肌细胞中细胞中K 通道通道的开放。的开放。 通过通过复合物实复合物实现。现。342 cAMP信号通路信号通路 胞外信号与受体结合，导致细胞内第二信使胞外信号与受体结合，导致细胞内第二信使cAMPcAMP的水平变

21、化而引起细胞反应的信号通路。的水平变化而引起细胞反应的信号通路。此信号通路的此信号通路的第一个效应酶第一个效应酶是腺苷酸环化酶是腺苷酸环化酶(A-cyclase, AC)(A-cyclase, AC)。35神经细胞对神经递质快速响应引起神经细胞对神经递质快速响应引起cAMP增加增加36 1）cAMP信号通路组分信号通路组分：受体：受体：激活型激素受体激活型激素受体(Rs)：与与GsGs相互作用，激活相互作用，激活ACAC活性活性( (肾上腺素肾上腺素受体受体) )； 抑制型激素受体抑制型激素受体(Ri)：与与GiGi相互作用，抑制相互作用，抑制ACAC活性活性( (如肾上腺素如肾上腺素受体）。

22、受体）。受体受体胞外结构域胞外结构域识别并结合胞外信号分子，识别并结合胞外信号分子，胞内结构域胞内结构域与与G G蛋白偶联蛋白偶联/ /结合。结合。已鉴定有几十种已鉴定有几十种RsRs和和RiRi。37 G G蛋白蛋白激活型调节激活型调节G G蛋白蛋白( (Gs)Gs)：偶联偶联RsRs和和A-cyclase；抑制型调节抑制型调节G G蛋白蛋白( (Gi)Gi)：偶联偶联RiRi和和A-cyclase。38 腺苷酸环化酶和环腺苷酸磷酸二酯酶腺苷酸环化酶和环腺苷酸磷酸二酯酶腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶（A-cyclase） 一种糖蛋白，被一种糖蛋白，被GsGs活化，为活化，为cAMPcAMP信号通路

23、信号通路的催化单位（的催化单位（150KD,150KD,跨膜跨膜1212次次）。在。在MgMg2+2+/Mn/Mn2+2+存在下，催化存在下，催化ATPATP生成生成cAMPcAMP。39降解降解cAMP生成生成5-AMP，终止信号，终止信号。 胞内胞内cAMP的快速合的快速合成与降解使细胞能快成与降解使细胞能快速应答胞外信号。速应答胞外信号。茶碱、咖啡碱茶碱、咖啡碱可抑制可抑制其活性。其活性。环腺苷酸磷酸二酯酶环腺苷酸磷酸二酯酶 Phosphodiesterase40活化型活化型G G蛋白（蛋白（GsGs）活化腺苷酸环化酶）活化腺苷酸环化酶(AC)(AC)的模型的模型41A-cyclase活

24、化42抑制型抑制型G G蛋白（蛋白（GiGi）抑制腺苷酸环化酶）抑制腺苷酸环化酶ACAC活性的模型活性的模型两条途径：两条途径：Gi解离的解离的亚基结合亚基结合AC，抑制其活性；，抑制其活性； Gi解离的解离的复合物结合复合物结合Gs游离的游离的亚基，阻止亚基，阻止Gs和和AC的结合。的结合。43蛋白激酶蛋白激酶A（PKA）：）：cAMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶，由两个催化亚基（由两个催化亚基（ C ）和两个）和两个调节亚基（调节亚基（ R ）组成。）组成。-cAMP：钝化复合体；钝化复合体；+cAMP：解离出活化解离出活化的催化亚基；的催化亚基；44cAMPcAMP通过蛋白激酶对各代谢过

25、程的影响通过蛋白激酶对各代谢过程的影响PKAPKA功能：功能： 磷酸化某些蛋白特磷酸化某些蛋白特定的定的SerSer和和ThrThr，调调节物质代谢和基因节物质代谢和基因表达；表达；( (ATPATP依赖依赖) )a)a)磷酸化胞浆内的磷酸化胞浆内的核蛋白体蛋白、膜核蛋白体蛋白、膜蛋白、微管蛋白及蛋白、微管蛋白及受体蛋白等。受体蛋白等。45b) b) 调节基因表达：调节基因表达：PKA PKA 催化亚单位进入核，催化亚单位进入核，将将组蛋白、酸性蛋白、组蛋白、酸性蛋白、C CREBREB磷酸化，调节相关基磷酸化，调节相关基因的表达。因的表达。CRECRE（cAMP response cAMP

26、response element element ）是）是DNADNA上的调节上的调节区域；区域； CREB:CREB: CRECRE结合蛋白。结合蛋白。46cAMPcAMP充当第二信使促细胞基因表达的过程充当第二信使促细胞基因表达的过程 cAMP cAMP 结合结合PKAPKA调节亚单位调节亚单位 PKAPKA构象改变构象改变 组蛋白组蛋白H1H1、H2AH2A、H3 DNAH3 DNA解螺旋解螺旋 催化亚单位催化亚单位 磷酸化磷酸化 CREB CREB 与与DNADNA上上CRECRE区结合区结合（暴露核定位信号，进入核内）（暴露核定位信号，进入核内） 启动特异基因表达启动特异基因表达 合

27、成特异蛋白合成特异蛋白 抑增殖促分化抑增殖促分化肾上腺素引起的肾上腺素引起的葡萄糖异生作用葡萄糖异生作用激活激活47 cAMP激活的激活的PKA在不同细胞中可引起不同靶蛋白磷在不同细胞中可引起不同靶蛋白磷酸化，从而引起不同效应；可分为快速和慢速效应酸化，从而引起不同效应；可分为快速和慢速效应。48肾上腺素肾上腺素通过通过cAMP实现信号的放大实现信号的放大49cAMP信号途径的调控激素与受体分离；激素与受体分离；大量活化的大量活化的PKA可使可使受体敏感性降低受体敏感性降低；G蛋白蛋白亚基上亚基上GTP/GDP的交替；的交替；磷酸二酯酶磷酸二酯酶水解水解cAMP为为5AMP磷酸酶磷酸酶将被磷酸

28、化的蛋白去磷酸化而失活将被磷酸化的蛋白去磷酸化而失活.50 3 磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路 信号分子信号分子+受体受体 激活磷脂酶激活磷脂酶C(PLC) 4，5-二磷酸二磷酸 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇(PIP2) 1,4,5三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3) + 二酰基甘油二酰基甘油(DG)（类酯二酰甘油类酯二酰甘油 DAG） 两个第二信使两个第二信使DG 和和IP3生成后生成后, 胞外信号转为胞内信号。胞外信号转为胞内信号。 特点：特点： 同时产生两个胞内信使同时产生两个胞内信使; 激活两个信号途径：激活两个信号途径：IP3-Ca2+ 和和DG-PKC途径。途径。 跨膜信号转导是通过效应酶

29、跨膜信号转导是通过效应酶磷脂酶磷脂酶C完成的完成的。PLC水解水解51PKC521）磷脂酰肌醇信号通路的重要组分）磷脂酰肌醇信号通路的重要组分细胞膜受体；细胞膜受体； G蛋白；蛋白；磷脂酶磷脂酶C（PLC ）：）： 催化催化4,5-二磷酸磷脂酰肌醇（二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成）水解成1,4,5-三三磷酸肌醇（磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（）和二酰基甘油（DAG）；）；转换胞转换胞外信号为胞内信号。外信号为胞内信号。 PLCPIP2DAGIP353 IP3： 结合并打开内质网膜上结合并打开内质网膜上的的IP3配体门配体门Ca2+通道，通道，使胞内使胞内Ca2+浓度升高浓度升高，激活各类

30、依赖钙离子激活各类依赖钙离子的蛋白。的蛋白。DAG ： 结合于质膜上，通过结合于质膜上，通过提提高高PKC对对Ca2+的敏的敏感性而感性而活化活化PKC。三磷酸肌醇和二酰基甘油：三磷酸肌醇和二酰基甘油：54Ca 2+及钙调蛋白及钙调蛋白(calmodulin，CaM) A A Ca 2+直接激活某些酶直接激活某些酶 B B 借助借助钙调蛋白钙调蛋白传递信息传递信息 钙钙调调蛋蛋白白: :含含4 4个个CaCa2+2+结结合合位位点点，本本身身无无酶酶活活性性，结结合合CaCa2+2+后后可可活活化化胞胞中中多多种种别别构构激激酶酶和和蛋蛋白白质质（如如PKCPKC、ACAC、磷磷酸酸二二酯酯酶

31、酶和和糖原磷酸化酶、糖原磷酸化酶、CaCa2+2+泵等）泵等） CaM激活靶酶的过程激活靶酶的过程无活性靶酶无活性靶酶活性靶酶活性靶酶55钙调蛋白激活的两类激酶钙调蛋白激活的两类激酶多功能蛋白激酶：多功能蛋白激酶：磷酸化多种蛋白，介导因磷酸化多种蛋白，介导因CaCa2+2+升高而发生的多种生理功能升高而发生的多种生理功能(基因转录、蛋白基因转录、蛋白合成、细胞分泌合成、细胞分泌)，参与调节多种代谢途径及激，参与调节多种代谢途径及激活激素信号传递相关酶活激素信号传递相关酶(AC、磷酸二酯酶等）磷酸二酯酶等）依赖钙调蛋白的特定激酶：依赖钙调蛋白的特定激酶：只作用于一种底物只作用于一种底物(酶酶)，

32、使其磷酸化，如肌球蛋白轻链激酶、磷酸，使其磷酸化，如肌球蛋白轻链激酶、磷酸化激酶、延长因子化激酶、延长因子2激酶，可分别调节肌肉收缩、激酶，可分别调节肌肉收缩、糖原分解及蛋白合成。糖原分解及蛋白合成。5657蛋白激酶蛋白激酶C（Protein Kinase C， PKC)：胞质中胞质中依赖依赖Ca2+的蛋白激的蛋白激酶酶, Ca2+ 升高时，转位到升高时，转位到质膜内表面，质膜内表面，被被DAG活化活化。 功能功能：催化某些蛋白催化某些蛋白Ser或或Thr磷酸化，启动由这些蛋磷酸化，启动由这些蛋白调节的白调节的细胞分泌、肌肉细胞分泌、肌肉收缩等收缩等 “ “短期生理效应短期生理效应”，及细胞增

33、殖、分化等，及细胞增殖、分化等“长期生理效应长期生理效应”。58PKC质膜质膜非活化态非活化态活化态活化态DG-PKC信号通路调节基因转录信号通路调节基因转录活化活化激活蛋激活蛋白激酶白激酶磷酸化磷酸化抑制蛋白抑制蛋白59二磷酸磷脂酰肌醇二磷酸磷脂酰肌醇钙池调控钙离子通道calcium-release-activated calcium60DG-PKC途径与钙信号系统的相互关系途径与钙信号系统的相互关系许多能使许多能使DG生成并激活生成并激活PKC的激素受体的激素受体往往同时促进胞浆内往往同时促进胞浆内Ca2+升高，升高， Ca2+能能加强加强PKC活化。活化。Ca2+的效应较短暂，而的效应较

34、短暂，而DG引起的引起的PKC激激活则可延长细胞的反应。活则可延长细胞的反应。 612）磷脂酰肌醇信号通路的终止：）磷脂酰肌醇信号通路的终止： IP3信号终止：信号终止：去磷酸化形成去磷酸化形成IP2， 磷酸化形成磷酸化形成IP4。DG信号终止：信号终止：被被DG-激酶磷酸化成为磷脂酸，激酶磷酸化成为磷脂酸，被被DG酯酶水解成单酯酰甘油。酯酶水解成单酯酰甘油。 Ca 2+ 信号的终止：信号的终止：质膜上的质膜上的Ca2+泵和泵和Na+_Ca2+交换器将其交换器将其抽出抽出细胞；细胞；内质网膜上的钙泵将其内质网膜上的钙泵将其抽进抽进内质网。内质网。62G蛋白蛋白系统是许多信号传递途径的中心环节，

35、因此也就成了众多药物和毒素攻击的靶位点。市面上的很多药物，如Claritin(开瑞坦,抗过敏药）的和Prozac（百忧解fluoxetine, 是一种藉由刺激单一神经传导物质血清素,来改善心理状况的药物）以及大量滥用的毒品：可卡因，海洛因，大麻等，通过与G蛋白蛋白偶联进入细胞发挥其药性。63百日咳毒素(Pertussis toxin)：催化Gi-上一个Cys的ADP核糖基化修饰，阻止Gi上GDP 被GTP取代，使其失去对AC的抑制作用，也导致cAMP的浓度增加，由于百日咳是经呼吸道感染的，被感染的细胞与呼吸系统相关，这些细胞中cAMP浓度的提高促使大量的体液分泌体液分泌进入肺引起严重的咳嗽。百

36、日咳是由百日咳杆菌引起的小儿呼吸道传染病传染性很强。临床特征为咳嗽逐渐加重、呈阵发性痉挛性咳嗽，咳末有鸡啼声，未经治疗的病人病程可延续2-3月故名“百日咳”。婴儿及重症者易并发肺炎及脑病。64霍乱毒素（Cholera toxin）：催化 Gs-的翻译后修饰， 转移NAD的ADP核糖到Gs-蛋白GTPase活性位点的Arg，ADP核糖基化阻止了Gs-上的GTP水解，导致AC持续活化，产生大量cAMP，改变小肠上皮细胞膜蛋白构型，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔引起严重腹泻和脱水。 霍乱是由霍乱弧菌所致的烈性肠道传染病，临床上以剧烈无痛性泻吐，米泔样大便，严重脱水，肌肉痛性痉挛及周围循环衰竭等为特

37、征。 65 与酶连接的受体与酶连接的受体 为跨膜蛋白，为跨膜蛋白，胞外段胞外段结合配体后，即激活结合配体后，即激活其其胞内段胞内段的酶活性，又叫的酶活性，又叫催化性受体催化性受体(catalytic receptor)。分类：分类： 受体酪氨酸激酶；受体酪氨酸激酶； 受体丝氨酸苏氨酸激酶；受体丝氨酸苏氨酸激酶； 受体酪氨酸磷酸酯酶；受体酪氨酸磷酸酯酶； 受体鸟苷酸环化酶；受体鸟苷酸环化酶； 酪氨酸蛋白激酶联系的受体。酪氨酸蛋白激酶联系的受体。661受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶(RTKs)及及 RTK-Ras蛋白信号蛋白信号通路通路配体结合受体后，激活受体的配体结合受体后，激活受体的酪氨酸蛋酪氨

38、酸蛋白激酶白激酶活性，引起一系列磷酸化级联反活性，引起一系列磷酸化级联反应，改变细胞生理或基因表达。应，改变细胞生理或基因表达。特点：特点： 无需信号偶联蛋白参与，由受体本身酶活性无需信号偶联蛋白参与，由受体本身酶活性的激活来完成信号跨膜传递。的激活来完成信号跨膜传递。67 结构：结构： 胞外区胞外区: :配体结合结构域；配体结合结构域； 跨膜区跨膜区:一个一个螺旋螺旋 ； 胞内区胞内区: : 酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶催催化化部部位位自磷酸化位点；自磷酸化位点； 分类：分类： 胰胰岛岛素素和和多多种种生生长长因因子子受受体等体等6 6个亚族个亚族. .1 1）受体酪氨酸激酶（）受体酪氨酸激

39、酶（RTKs) )：胰岛素胰岛素受体受体血管内皮血管内皮生长因子生长因子血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子血小板衍生血小板衍生生长因子生长因子682）RTKs的激活的激活 配体（配体（二聚体二聚体）结合受体）结合受体 受体二聚体受体二聚体化化，形成同源或异源二聚体形成同源或异源二聚体 各受体的各受体的TyrTyr激酶活性被激活，并相互磷酸化胞内段激酶活性被激活，并相互磷酸化胞内段的的Tyr Tyr 细胞内细胞内信号蛋白结合信号蛋白结合磷酸化的磷酸化的Tyr Tyr 信号向下传递。信号向下传递。受体相互受体相互磷酸化磷酸化Tyr69 3 3）结合于）结合于RTKRTK的磷酸化的的磷酸化的Tyr

40、Tyr上的胞内蛋白上的胞内蛋白 信号蛋白信号蛋白：PI3-Kinase,PLC,GTP酶活化蛋白酶活化蛋白（GAP）； 接头蛋白接头蛋白(adaptor proteins)：本身无酶活性也不本身无酶活性也不能传递信号能传递信号;可联接受体和其他信号分子，形成信可联接受体和其他信号分子，形成信号转导复合物。如号转导复合物。如Grb2.二者共性：二者共性：含至少含至少2个高度保守区域：个高度保守区域： SH2域域：识别并结合识别并结合磷酸化的磷酸化的TyrTyr； SHSH3 3域域：结合富含结合富含ProPro的序列。的序列。鸟苷酸释放蛋白鸟苷酸释放蛋白704）RTKs的作用的作用 直接激活或直

41、接激活或磷酸化磷酸化其其Tyr而激活信号蛋白，将而激活信号蛋白，将信号向下传递给：信号向下传递给：磷脂酶磷脂酶C (PLC)、PI3激酶（激酶（将磷脂酰肌醇类将磷脂酰肌醇类物质磷酸化物质磷酸化, ，参与磷脂酰肌醇循环，参与磷脂酰肌醇循环），将信，将信号传递到号传递到磷脂酰肌醇信号途径磷脂酰肌醇信号途径。蛋白磷酸酯酶蛋白磷酸酯酶;接头蛋白：接头蛋白：由其介导将信号下传；由其介导将信号下传； Ras等低分子量等低分子量G蛋白；蛋白；71 +GTP活化，活化，+GDP 失活；失活；鸟鸟苷苷酸酸释释放放因因子子(GRF)使使GDP解离而活化解离而活化Ras GRF结结合合被被RTK激激活活的的接头蛋白

42、后接头蛋白后被活化被活化； GTP酶酶活活化化蛋蛋白白(GAP)促促进进GTP的水解；的水解；Ras蛋白：蛋白：一种一种G蛋白，具蛋白，具GTPase活性，位于质膜胞活性，位于质膜胞质侧，在质侧，在RTKs激活的信号传导中起激活的信号传导中起分子开关分子开关作用。作用。5） RTKRas信号通路信号通路72GRF Ras蛋白的激活蛋白的激活73RasRas蛋白激活的激酶磷酸化级联反应蛋白激活的激酶磷酸化级联反应 Ras-GTPRas-GTP 结合结合Raf/MAPKKKRaf/MAPKKK的的N N端端 Raf/MAPKKK Raf/MAPKKK 活化活化 （磷酸化磷酸化MAPKKMAPKK的

43、的SerSerThrThr残基）残基） MAPKK/MEK MAPKK/MEK 活化活化 磷酸化磷酸化MAPKMAPK的的Ser/ThrSer/Thr残基残基 MAPK/ERK MAPK/ERK（有丝分裂原活化蛋白激酶有丝分裂原活化蛋白激酶）活化）活化 进入细胞核进入细胞核 磷酸化核内底物蛋白的磷酸化核内底物蛋白的SerSerThrThr残基，修饰它残基，修饰它们的活性，调节基因表达们的活性，调节基因表达MAPMAP：有丝分裂原活化蛋白有丝分裂原活化蛋白74蛋白激酶蛋白激酶的磷酸化的磷酸化级联反应级联反应Raf75RTKRas信号通路作用模式： 配配体体RTKRTKadaptoradaptor

44、（接接头头蛋蛋白白）GRFGRF Ras-GDPRas-GTPRas-GTPRaf(MAPKKK)Raf(MAPKKK)MAPKKMAPKK MAPKMAPK 进进入入细细胞胞核核 启启动动其其他他激激酶酶或或基基因因调调控控蛋蛋白白( (转转录录因因子子) )的的磷磷酸酸化化修饰。修饰。GAP762 2 受体酪氨酸磷酸酯酶受体酪氨酸磷酸酯酶(receptor tyrosine (receptor tyrosine phosphatases) phosphatases) 为为单单次次跨跨膜膜蛋蛋白白受受体体，胞胞内内区区具具有有TyrTyr磷磷酸酸酯酯酶酶的的活活性性，活活化化酶酶可可使使特特

45、异异的的胞胞内内信信号号蛋白的磷酸蛋白的磷酸TyrTyr残基去残基去磷酸化磷酸化。作作用用: :持持续续地地逆逆转转RTKsRTKs的的效效应应，在在细细胞胞信信号号系统中和细胞周期调控中发挥重要作用。系统中和细胞周期调控中发挥重要作用。773 3 受体鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶(receptor guanylate cyclase)(receptor guanylate cyclase) 单单次次跨跨膜膜蛋蛋白白受受体体，胞胞外外段段是是配配体体结结合合部部位位，胞胞内内段为段为GCGC催化结构域。催化结构域。 配配体体：心心房房排排钠钠肽肽(atrial (atrial natriure

46、tic natriuretic peptidespeptides，ANPsANPs) )，可可促促进进肾肾细细胞胞排排水水和和钠钠，使使血血管管平平滑滑肌肌细胞松弛，降低血压。细胞松弛，降低血压。 ANPs ANPs作用途径：作用途径： ANPs受体 激活受体GC GTP cGMP 结合 激活 cGMP依赖的蛋白激酶G(PKG) 靶蛋白SerThr残基磷酸化784 4 受体丝氨酸苏氨酸激酶受体丝氨酸苏氨酸激酶(receptor serine(receptor serinethreonine kinases)threonine kinases) 为一次性跨膜蛋白受体，胞内区具有丝氨酸苏氨酸蛋白激

47、酶活性，以异二聚体行使功能。 配配 体体 ： 转转 化化 生生 长长 因因 子子 ss (transforming growth factor s，TGFTGFss)家族。它们可抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨的形成、通过趋化性吸引细胞和作为胚胎发育过程中诱导信号等。795 5 酪氨酸蛋白激酶联系的受体酪氨酸蛋白激酶联系的受体(tyrosine (tyrosine kinase-linked receptors)kinase-linked receptors)本本身身无无酶酶活活性性，其其胞胞内内段段具具有有酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶的的结结合合位位点点，其其活活性性依依赖赖于于非非受

48、受体体酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶 (non receptor Tyrkinases)(non receptor Tyrkinases)。受受体体：调调节节细细胞胞增增殖殖与与分分化化的的局局部部介介质质( (细细胞胞因因子子) )的的受受体体、生生长长激激素素和和催催乳乳素素的的受受体体以以及及T T淋淋巴巴细胞和细胞和B B淋巴细胞抗原特异性受体。淋巴细胞抗原特异性受体。信信号号转转导导途途径径：受受体体与与配配体体结结合合后后，通通过过与与之之相相联联系系的的TKTK的的活活化化，磷磷酸酸化化各各种种靶靶蛋蛋白白的的TyrTyr残残基基来来实现信号转导。实现信号转导。80分类：分类： 与

49、与SrcSrc蛋白家族相联系的受体；蛋白家族相联系的受体； 与与JanusJanus激酶家族相联系的受体。激酶家族相联系的受体。与与RTKsRTKs异同：异同： 活活化化过过程程均均涉涉及及受受体体二二聚聚化化，都形成功能受体复合物。都形成功能受体复合物。 不不同同：非非受受体体酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶由由另另外外的的基基因因编编码码，并并以以非非共共价键与受体多肽结合。价键与受体多肽结合。信号转导子信号转导子81四四 由细胞表面整联蛋白介导的信号传递由细胞表面整联蛋白介导的信号传递整联蛋白整联蛋白(integrin)是细胞表面的跨膜蛋白，由是细胞表面的跨膜蛋白，由和和两个亚基组成的异二聚

50、体，其胞外段具有两个亚基组成的异二聚体，其胞外段具有纤连蛋白、胶原和蛋白聚糖的结合位点；纤连蛋白、胶原和蛋白聚糖的结合位点；参与形成参与形成半桥粒半桥粒和和粘着斑粘着斑等细胞连接，介导细等细胞连接，介导细胞附着到胞外基质上；胞附着到胞外基质上；与胞外配体用，可产生多种信号如：与胞外配体用，可产生多种信号如：Ca2+ 进入进入细胞质基质；肌醇第二信使的合成；胞内蛋白细胞质基质；肌醇第二信使的合成；胞内蛋白Tyr残基的磷酸化等，引起信号传导。残基的磷酸化等，引起信号传导。82（一）（一） 粘着斑的功能：粘着斑的功能：机机械械结结构构：通通过过整整联联蛋蛋白白连连接接肌肌动动蛋蛋白白纤纤维维和和多多

51、种种肌肌动动蛋蛋白白的的结结合蛋白而实现；合蛋白而实现；信信号号传传递递：通通过过酪酪氨氨酸酸激激酶酶SrcSrc和和粘粘着着斑斑激激酶酶(focal (focal adhesion adhesion kinasekinase，FAK)FAK)而实现而实现。83通路通路1 1：1. .胞胞外外配配体体与与整整联联蛋蛋白白结结合合，RhoRhoGDPGDP转转换换为为RhoRhoGTPGTP导致导致RhoRho蛋白激活蛋白激活( (和和RasRas蛋白类似蛋白类似) )；2.Rho2.RhoGTPGTP激活磷脂酰肌醇激活磷脂酰肌醇5 5激酶激酶PI(5)KPI(5)K；3.3.活化的活化的PI(

52、5)KPI(5)K使使PI(4)PPI(4)P磷酸化生成磷酸化生成PI(4PI(4，5)P5)P2 2；4.PI(4,5)P4.PI(4,5)P2 2结合微丝结合蛋白结合微丝结合蛋白gelsolingelsolin和和profilinprofilin；5.5.gelsolingelsolin和和profilinprofilin分别和分别和F-ctinF-ctin、G-actinG-actin分离；分离；6.6.肌肌动动蛋蛋白白单单体体(G(Gactin)actin)聚聚合合到到微微丝丝(F(Factin)actin)末末端。端。（二）粘着斑装配的两条信号通路二）粘着斑装配的两条信号通路84pr

53、ofilinG-actin85通路通路2 2：1.1.胞胞外外配配体体与与整整联联蛋蛋白白结结合合，RhoRhoGDPGDP转转换换为为RhoRhoGTPGTP导致导致RhoRho蛋白激活蛋白激活( (和和RasRas蛋白类似蛋白类似) )； 2b.Rho2b.RhoGTPGTP与与RhoRho激酶结合，活化其激酶活性；激酶结合，活化其激酶活性；3 3b.b.活活化化的的RhoRho激激酶酶磷磷酸酸化化并并失失活活肌肌球球蛋蛋白白轻轻链链磷磷酸酸 酶酶 (myosin (myosin light light chain chain phosphatasephosphatase，MLCP)MLC

54、P)活性；活性；4b.MLCP4b.MLCP的的失失活活导导致致肌肌球球蛋蛋白白活活化化，从从而而有有利利于于肌动蛋白纤维肌动蛋白纤维( (张力丝张力丝) )的装配。的装配。8687（三）通过粘着斑由整联蛋白介导的信号传递通路（三）通过粘着斑由整联蛋白介导的信号传递通路 1. 1.由细胞表面到细胞核的信号通路由细胞表面到细胞核的信号通路: : 整联蛋白与胞外配体作用整联蛋白与胞外配体作用 整联蛋白簇集整联蛋白簇集 酪氨酸激酶酪氨酸激酶SrcSrc活化；活化； 粘着斑激酶（粘着斑激酶（FAKFAK）的的TyrTyr残基残基磷酸化；磷酸化； 结合结合 （通过接头蛋白通过接头蛋白Grb2Grb2）

55、活化活化 鸟苷酸释放蛋白鸟苷酸释放蛋白SosSos 活化活化RasRas Ras RasGTP MAPKGTP MAPK级联反应，激活细胞核基因转录级联反应，激活细胞核基因转录88P150核核TKTyrIntegrin892.2.由细胞表面到核糖体的信号通路：由细胞表面到核糖体的信号通路： 粘着斑激酶粘着斑激酶( (FAK)FAK)的的TyrTyr残基磷酸化残基磷酸化 结合结合 活化活化 PI(3)K PI(3)K PI PI3,43,4P2 PIP2 PI3,4,53,4,5P3P3 结合核糖体膜结合核糖体膜 激酶激酶p70p70s6ks6k活化活化 磷酸化磷酸化 核糖体小亚基核糖体小亚基S

56、6S6蛋白蛋白 核糖体翻译特定核糖体翻译特定mRNAmRNA，合成细胞从，合成细胞从G Gl l 期运行到期运行到S S期所需要蛋白期所需要蛋白 90五五 细胞信号传递的基本特征细胞信号传递的基本特征 细胞信号传递的基本特征细胞信号传递的基本特征: :1. 收敛收敛(convergence)性性/发散发散(divergence)性。性。2. 信号转导具有专一性和作用机制相似性。信号转导具有专一性和作用机制相似性。3. 信号的放大作用和由信号启动的作用的终止并存。信号的放大作用和由信号启动的作用的终止并存。4. 细胞对信号有适应性。细胞对信号有适应性。91 1 1 收敛性和发散性收敛性和发散性9

57、22. 2. 信号转导具有专一性和作用机制相似性信号转导具有专一性和作用机制相似性配体和受体结构上的互补性导致了专一性；配体和受体结构上的互补性导致了专一性；信号蛋白的结构特性（专门的结构区域的选择性）信号蛋白的结构特性（专门的结构区域的选择性）信号传递到靶酶或细胞核内，专一激活特异转录因子信号传递到靶酶或细胞核内，专一激活特异转录因子不同信号可产生相似的信号转导途径；不同信号可产生相似的信号转导途径；3. 3. 信号的放大作用和由信号启动的作用的终止并存信号的放大作用和由信号启动的作用的终止并存 配体对受体数目的影响；配体对受体数目的影响； 信号分子的磷酸化化和去磷酸化；信号分子的磷酸化化和

58、去磷酸化； G蛋白的活化和失活；蛋白的活化和失活； Ca2的释放和回收；的释放和回收； cAMP的生成和降解：的生成和降解：934.4.细胞对信号有适应性细胞对信号有适应性降低表面受体数目；降低表面受体数目；快速钝化受体快速钝化受体( (受体本身脱敏受体本身脱敏) )；通通过过受受体体下下游游信信号号蛋蛋白白的的负负反反馈馈，使使通通路受阻。路受阻。94 信号途径的复杂性和途径间的交谈及网络信号途径的复杂性和途径间的交谈及网络化化 1.1.细细胞胞由由复复杂杂的的信信号号网网络络系系统统(signal (signal network network system)system)传递信号：传递信

59、号：952 2 信号整合的两个简单机制信号整合的两个简单机制AB96激素激素生长因子生长因子3 3 通过蛋白激酶的网络整合信息调控细胞行为通过蛋白激酶的网络整合信息调控细胞行为979899思思 考考 题题1 1试述细胞以哪些方式进行通讯？各种方式之间有试述细胞以哪些方式进行通讯？各种方式之间有何不同？何不同？2 2细细胞胞有有哪哪几几种种方方式式通通过过分分泌泌化化学学信信号号进进行行细细胞胞间间相互通讯？相互通讯？3 3何何谓谓信信号号传传递递中中的的分分子子开开关关蛋蛋白白？举举例例说说明明其其作作用机制。用机制。4 4简简要要说说明明G G蛋蛋白白偶偶联联受受体体介介导导的的信信号号通通路路有有何何特特点。点。5 5概概述述受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶介介导导的的信信号号通通路路的的组组成成、特特点及其主要功能。点及其主要功能。6 6请总结细胞信号传递的主要特点并举例说明。请总结细胞信号传递的主要特点并举例说明。 100