第四章手性药物制备技术1

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1、第四章第四章 手性药物的制备技术手性药物的制备技术 知识回顾：知识回顾：（1）配料比）配料比（2）溶剂）溶剂（3）温度和压力）温度和压力（4）催化剂）催化剂（5）反应时间及其监控）反应时间及其监控（6）后处理）后处理（7）产品的纯化和检验）产品的纯化和检验主主 要要 内内 容容 第一节第一节 概述概述第二节第二节 外消旋体拆分外消旋体拆分第三节第三节 利用前手性原料制备手性药物利用前手性原料制备手性药物第四节第四节 利用手性源制备手性药物利用手性源制备手性药物第一节第一节 概概 述述 （一）、手性药物（一）、手性药物1、手性和手性药物、手性和手性药物手性：物体与镜像不能重叠的特征。手性：物体与

2、镜像不能重叠的特征。构型标记法：构型标记法：R/S标记和标记和D/L标记标记手性药物：以单一立体异构体存在并注册为药物。手性药物：以单一立体异构体存在并注册为药物。一、手性药物与生物活性一、手性药物与生物活性 由由于于手手性性药药物物具具有有副副作作用用少少、使使用用剂剂量量低低和和疗疗效效以以上上高高等等特特点点，颇颇受受市市场场欢欢迎迎，销销量量迅迅速速增增长长。研研究究与与开开发发手手性性药药物物是是当当今今药药物物化化学学的的发发展展趋趋势势，随随着着合合理理药药物物设设计计思思想想的的日日益益深深入入，化化合合物物结结构构趋趋于于复复杂杂，手手性性药药物物出出现现的的可可能能性性越越

3、来来越越大大；另另一一方方面面用用单单一一异异构构体体代代替替临临床床应应用用的的混混旋旋体体药药物物，实实现现手手性性转换，也是开发新药的途径之一。转换，也是开发新药的途径之一。例一：例一：L-多巴（多巴（L-Dopa，4-1）例二：对头孢氨苄（例二：对头孢氨苄（Cefalexin，4-3）例三：左氟沙星（例三：左氟沙星（Levofloxacin，4-4） 从药效学角度看，药物与靶分子之间的作用，与药从药效学角度看，药物与靶分子之间的作用，与药物分子手性识别及手性匹配能力相关，即手性药物物分子手性识别及手性匹配能力相关，即手性药物的立体选择性。同样药物的吸收、分布、转化和排的立体选择性。同样

4、药物的吸收、分布、转化和排泄过程也都存在立体选择性。由于药效学和药代动泄过程也都存在立体选择性。由于药效学和药代动力学性质的不同，组成混旋体药物的不同立体异构力学性质的不同，组成混旋体药物的不同立体异构体可表现出不同的治疗作用与副作用。体可表现出不同的治疗作用与副作用。沙利度胺（反应停，沙利度胺（反应停，Thalidomide，4-5）2.手性药物的地位与发展趋势手性药物的地位与发展趋势 美国食品和药品管理局美国食品和药品管理局（FDA）在在1992年发布手性药物指导原则，要求所有在美国年发布手性药物指导原则，要求所有在美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供申请上市的外消旋体新药，生产商均

5、需提供报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。如果申请上市的混旋体药毒性和临床效果。如果申请上市的混旋体药物的化学结构中含有一个手性中心，开发者物的化学结构中含有一个手性中心，开发者就得做三组（左旋体、右旋体和外消旋体）就得做三组（左旋体、右旋体和外消旋体）药效学、毒理学和临床等试验。药效学、毒理学和临床等试验。 我我国国在在1999年年由由国国家家经经贸贸委委颁颁布布的的医医药药行行业业技技术术发发展展重重点点指指导导意意见见中中将将研研究究不不对对称称合合成成和和拆拆分分技技术术列列为为化化学学原原料料药药的的关关键键生生产产技技术术

6、。这这些些政政策策和和法法规规极极大大地地推推动动着着手手性性药药物物的的研究和发展。研究和发展。 手手性性药药物物大大量量增增长长的的时时代代正正在在来来临临，手手性性技技术术的的发发展展和和日日趋趋完完善善，为为手手性性工工业业的的建建立立和和壮壮大大奠奠定定了了基基础础。以以制制备备和和生生产产手手性性药药物物 世世纪纪后后期期崛崛起起的的高高技技术术产产业业，其其特特点点是是经经济济、有有效效地地利利用用为为主主要要内内涵涵的的手手性性工工业业是是自自然然资资源源，有有利利于于环环境境保保护护，符符合合可可持持续续发发展展战战略略要要求求，在在现代科学技术中占有重要的地位。现代科学技术

7、中占有重要的地位。我国手性药物的研发方向：我国手性药物的研发方向：一是加强单一异构体的合成技术开发；一是加强单一异构体的合成技术开发；二是开发具有自主知识产权的新药；二是开发具有自主知识产权的新药；三是重视手性分析设备特别是手性柱的开发应用；三是重视手性分析设备特别是手性柱的开发应用；四四是是加加强强与与制制剂剂、生生物物学学等等学学科科的的合合作作交交流流。研研究究人人员员在在选选择择手手性性药药物物产产品品开开发发课课题题前前，应应加加强强交交流流，优势互补联合攻关，避免重复投入。优势互补联合攻关，避免重复投入。（二）手性药物的分类（二）手性药物的分类v对映体之间有相同的某一药理活性，且作

8、用对映体之间有相同的某一药理活性，且作用强度相近强度相近v对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异差异v对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异差异v（1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性v（2）对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相成”的作用v（3）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物v（4）对映体具有相反的作用（三）手性药物的作用机制（三）手性药物的作用机制 手手性性药药物物的的药药理理作作用用是是通通过过与与体体内内大大分分子子之之间间的的严严格格手手性性匹匹配配与与分分子子识识

9、别别而而实实现现的的，也也就就是是在在人人体体内内药药物物通通过过与与具具有有特特定定物物理理形形态态的的受受体体反反应应起起作作用用。药药物物的的两两种种立立体体异异构构体体中中，只只有有一一种种更更适适合合与与受受体体或或活活性性部部位位结结合合。如如果果两两种种立立体体异异构构体体都都能能适适合合受受体体，结结合合将将是是不不太太紧紧密密的的，因因而而药药物物将将会会不不太太活活泼泼。通通常常，一一种种同同分分异异构构体体有有选选择择地地结结合合，而而另另一一种种具具有有较较小小的的或无活性。或无活性。 二、手性药物的制备技术三、影响手性药物生产成本的主要因素（1）起始原料的成本）起始原

10、料的成本（2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本（3）化学收率和产物的光学纯度）化学收率和产物的光学纯度（4）反应步骤的数量）反应步骤的数量（5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置）拆分或不对称合成在多步合成中的位置在多步合成中，拆分或不对称合成要尽可能早在多步合成中，拆分或不对称合成要尽可能早地进行。地进行。（6）非目标立体异构体的转化利用非目标对）非目标立体异构体的转化利用非目标对映体能否简便地转化利用，直接影响拆分过程映体能否简便地转化利用，直接影响拆分过程的经济价值。的经济价值。 总总之之，制制备备和和生生产产手手性性化化合合物物的的工工业业化化方方法法

11、很很多多，有有酶酶催催化化的的动动力力学学拆拆分分、不不对对称称合合成成、结结晶晶技技术术和和手手性性源源合合成成等等。在在为为某某一一具具体体品品种种选选择择和和确确定定合合成成路路线线时时，要要考考虑虑合合成成路路线线的的可可行行性性和和经经济济性性。由由于于影影响响手手性性药药物物或或手手性性化化合合物物生生产产成成本本的的因因素素很很多多，众众多多影影响响因因素素中中孰孰主主孰孰次次，没没有有一一个个普普遍遍适适用用的的衡衡量量标标准准；在在工工艺艺路路线线评评价价与与选选择择时时，要要具具体体问问题题具具体体分分析析，但但总总的的原原则则是是尽尽可可能能早早地地进行拆分。进行拆分。第

12、二节第二节 外消旋体拆分外消旋体拆分拆拆分分可可分分为为结结晶晶法法拆拆分分、动动力力学学拆拆分分和和色色谱谱分分离离 三三 类类 。 结结 晶晶 拆拆 分分 又又 分分 为为 直直 接接 结结 晶晶 拆拆 分分（direct crystallization resolution）和和非非对对映映异异构构 体体 拆拆 分分 （ diastereomer crystallization resolution） ， 分分 别别 适适 用用 于于 外外 消消 旋旋 混混 合合 物物（ conglomerate） 和和 外外 消消 旋旋 化化 合合 物物 的的 拆拆 分分（racemic compou

13、nd）的的拆拆分分。 目目前前很很多多重重要要的的手手性性药药物物或或它它们们的的手手性性中中间间体体是是利利用用传传统统的的结结晶晶法法拆拆分分外外消消旋旋体体制制得得的的，可可以以说说结结晶晶法法拆拆分在手性药物生产中仍将发挥重要的作用。分在手性药物生产中仍将发挥重要的作用。一、结晶法拆分外消旋混合物一、结晶法拆分外消旋混合物（一）外消旋化合物和外消旋混合物（一）外消旋化合物和外消旋混合物 外外消消旋旋体体主主要要分分为为两两种种类类型型：外外消消旋旋化化合合物物和和外外消消旋旋混混合合物物。其其中中外外消消旋旋化化合合物物较较为为常常见见，大大约约占占所所有有外外消消旋旋体体的的90%

14、。外外消消旋旋化化合合物物的的晶晶体体是是R 和和S 两两种种构构型型对对映映体体分分子子的的完完美美有有序序的的排排列列，每每个个晶晶核核包包含含等等量量的的两两种种对对映映异异构构体体。外外消消旋旋混混合合物物是是等等量量的的两两种种对对映映异异构构体体晶晶体体的的机机械械混混合合物物，虽虽然然总总体体上上没没有有光光学学活活性性，但是每个晶核仅包含一但是每个晶核仅包含一 种对映异构体。种对映异构体。 由由等等量量对对映映异异构构体体组组成成的的外外消消旋旋混混合合物物是是一一种种低低共共熔熔混混合合物物 ，两两种种对对映映异异构构体体互互相相作作用用，使使得得外外消消旋旋混混合合物物的的

15、熔熔点点低低于于任任一一对对映映异异构构体体。 实实际际上上，了了解解一一个个外外消消旋旋体体是是不不是是外外消消旋旋混混合合物物非非常常重重要要，因因为为只只有有外外消消旋旋混混合合物物才才能能利利用用直接结晶法进行拆分。直接结晶法进行拆分。（二）直接结晶法拆分外消旋混合物（二）直接结晶法拆分外消旋混合物 在在一一种种外外消消旋旋混混合合物物的的过过饱饱和和溶溶液液中中，直直接接加加入入某某一一对对映映体体晶晶种种，即即可可得得到到该该对对映映体体，这这种种结结晶晶方方法法叫叫做做直直接接结结晶晶法法。外外消消旋旋体体中中的的一一个个对对映映体体能能否否优优先先结结晶晶析析出出，依依赖赖于于

16、熔熔点点图图和和溶溶解解性性图图的的相相关关性性。也也就就是是，只只有有当当它它具具有有最最低低的的熔熔点点和和最最大大的的溶溶解解度度时时，才才是是可可利利用用的的外外消消旋旋体体混混合合物物。直直接接结结晶晶法法广广泛泛用用于于工工业业规规模模的的拆拆分分，工工业业上上常常采采用用以以下下两两种种方方式式进进行行直直接结晶法拆分：接结晶法拆分：(1)同时结晶法同时结晶法 将将外外消消旋旋混混合合物物的的过过饱饱和和溶溶液液，同同时时通通过过含含有有不不同同对对映映体体晶晶种种的的两两个个结结晶晶室室或或两两个个流流动动床床，同同时时得得到到两两种种对对映映体体结结晶晶。剩剩余余溶溶液液与与

17、新新进进入入系系统统的的外外消消旋旋混混合合物物混混合合，加加热热形形成成过过饱饱和和溶溶液液，达达到到结结晶晶室室所所要要求求的的过过饱饱和和度度，循循环环通通过过结结晶晶室室或或移移动动床床，实实现现连连续续化化生产。生产。(2)有择结晶法又称为带走结晶法。有择结晶法又称为带走结晶法。 是是指指在在单单一一容容器器中中交交替替加加入入两两种种对对映映体体的的晶晶种种交交替替收收集集两两种种对对映映体体结结晶晶的的拆拆分分方方法法。有有择择结结晶晶法法拆拆分分外外消消旋旋混混合合物物的的过过程程中中，有有时时会会伴伴随随着着溶溶液液中中过过量量对对映映异异构构体体的的自自发发性性外外消消旋旋

18、化化，这这种种现现象象被被称称为为结结晶晶诱诱导的不对称转化，这对于工业化生产意义尤其重大。导的不对称转化，这对于工业化生产意义尤其重大。（三）具有一定光学纯度的立体异构体的纯化（三）具有一定光学纯度的立体异构体的纯化 直直接接结结晶晶法法不不仅仅用用于于拆拆分分外外消消旋旋混混合合物物，而而且且可可以以用用于于提提高高某某一一立立体体异异构构体体的的纯纯度度，也也就就是是对对催催化化不不对对称称合合成成、酶酶的的动动力力学学拆拆分分等等其其它它方方法法得得到到的的具具有有一一定定光光学学纯纯度度的的立立体体异异构构体体进进行行结结晶晶纯纯化化，提提高高其其光光学学纯度。纯度。 这这样样一一个

19、个过过程程的的可可行行性性和和收收率率取取决决于于相相图图的的形形状状，如图如图4-3所示：所示： 能否利用结晶法提高一个具有一定光学纯度的立能否利用结晶法提高一个具有一定光学纯度的立体异构体的光学纯度，取决于相图的形状。体异构体的光学纯度，取决于相图的形状。二、结晶法拆分非对映异构体二、结晶法拆分非对映异构体 外消旋体与另一手性化合物作用生成非对映异构外消旋体与另一手性化合物作用生成非对映异构体混合物，混合物中各组分物理性质的差异较大，可体混合物，混合物中各组分物理性质的差异较大，可以通过结晶法进行分离，这样的手性化合物被称为拆以通过结晶法进行分离，这样的手性化合物被称为拆分剂。最常见的方法

20、是与手性酸（或手性碱）成盐形分剂。最常见的方法是与手性酸（或手性碱）成盐形成非对映异构体，这样的拆分剂易于回收再利用，这成非对映异构体，这样的拆分剂易于回收再利用，这种方法被称为经典拆分法。种方法被称为经典拆分法。（一）结晶法拆分非对映异构体（一）结晶法拆分非对映异构体1、非对映异构体混合物的类型、非对映异构体混合物的类型 当当一一个个外外消消旋旋体体A与与一一个个光光学学纯纯的的碱碱B发发生生反反应应时时，就会形成两种非对映异构体的混合物。就会形成两种非对映异构体的混合物。2、相图与非对映异构体拆分、相图与非对映异构体拆分 非非对对映映异异构构体体混混合合物物的的拆拆分分的的最最高高理理论论

21、收收率率取取决决于于最最低低共共熔熔点点混混合合物物的的组组成成。如如图图4-5 所所示示，结结晶晶法法拆拆分分非非对对映映异异构构体体的的最最大大收收率率等等于于ME/PE，当当最最低低共共熔熔点点混混合合物物的的组组成成接接近近其其中中一一个个纯纯组组分分时时，收收率率可可达达到到最最大理论量大理论量50%。 当当最最低低共共熔熔点点混混合合物物的的组组成成接接近近其其中中一一个个纯纯组组分分时时，收收率率可可达达到到最最大大理理论论量量 （如如图图4-6所所示示）。 从从1:1混合物得到的纯混合物得到的纯P盐的最大理论收率可由式盐的最大理论收率可由式4-1计算：计算： 就就工工业业化化的

22、的实实际际情情况况而而言言，通通过过一一次次结结晶晶处处理理得得到到光光学学纯纯度度大大于于95%的的产产物物，若若化化学学收收率率大大于于40% ，通通常常被被认认为为是是经经济济可可行行的的拆拆分分方方法法。目目前前存存在在的的主主要要问问题题是是理理论论上上尚尚不不能能预预测测两两个个非非对对映映异异构构体体盐盐的的溶溶解解度度之之差差，选选择择拆拆分分剂剂的的有有效效方方法法只只能能是是经验指导下的实践与尝试。经验指导下的实践与尝试。（二）拆分剂（二）拆分剂1、常用的拆分剂、常用的拆分剂 应应用用经经典典拆拆分分法法拆拆分分非非对对映映异异构构体体，首首要要问问题题是是寻寻找找合合适适

23、易易得得的的拆拆分分剂剂。常常用用的的拆拆分分剂剂包包括括天天然然拆拆分分剂剂和和合合成成拆拆分分剂剂两两大大类类。自自然然界界存存在在的的或或通通过过发发酵酵可可大大规规模模生生产产的的各各种种各各样样的的手手性性酸酸或或碱碱是是拆拆分分剂剂的的主主要要来来源源。一一些些容容易易合合成成的的手手性性化化合合物物也也可可作作为为拆拆分分剂剂，工工业业上上大大规规模模生生产产的的光光学学纯纯中中间间体体构构成成了了合合成成拆拆分分剂剂的的重重要要组组成成部部分分。合合成成拆拆分分剂剂的的特特别别之之处处在在于于两两种种对对映映异异构构体体均均可可以以得得到到。常常用用拆拆分分剂剂的的结结构构与与

24、名名称称见见图图4-7。2、选择或设计拆分剂的原则、选择或设计拆分剂的原则（1）在在加加热热、强强酸酸或或强强碱碱条条件件下下，拆拆分分剂剂化化学学性性质质稳稳定，不发生消旋化。定，不发生消旋化。（2）拆拆分分剂剂结结构构中中若若含含有有可可形形成成氢氢键键的的官官能能团团，有有利利于相应的非对映异构体盐形成紧密的刚性结构。于相应的非对映异构体盐形成紧密的刚性结构。（3）一一般般情情况况下下，强强酸酸或或强强碱碱型型拆拆分分剂剂的的拆拆分分效效果果优优于弱酸或弱碱型拆分剂。于弱酸或弱碱型拆分剂。（4）拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越好。）拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越好。（5）合

25、成拆分剂的优点是两个对映体都能得到。）合成拆分剂的优点是两个对映体都能得到。（6）拆分剂可回收，且回收方法简单易行。）拆分剂可回收，且回收方法简单易行。 （7）同同等等条条件件下下应应优优先先考考虑虑低低分分子子量量拆拆分分剂剂，这这是是因为低分子量拆分剂的生产效率高。因为低分子量拆分剂的生产效率高。3、拆分参数、拆分参数 一一个个拆拆分分剂剂的的拆拆分分能能力力可可以以用用拆拆分分参参数数S表表示示，S 等等于于产产物物的的化化学学收收率率K（收收率率50%时时，K=1） 和和光光学学纯纯度度t（光光学学纯纯度度100%时时，t=1）的的乘乘积积。因因为为拆拆分分的的化化学学收收率率最最大大

26、为为50%，得得到到拆拆分分的的手手性性化化合合物物光光学学纯纯度度最最大大为为100% ，所所以以S最最大大为为1。根根据据式式4-2，S与与p和和n盐盐的的溶解度差别有关。溶解度差别有关。（三）结晶法拆分非对映异构体的新技术（三）结晶法拆分非对映异构体的新技术1、特制的拆分剂、特制的拆分剂一个发展方向一个发展方向2、相相互互拆拆分分 拆拆分分剂剂的的两两个个对对映映异异构构体体均均可可以以得得到到，那那么么可可以以运运用用Marckwald原原理理，向向第第一一次次拆拆分分后后的的母母液液中中加加入入拆拆分分剂剂的的另另一一个个对对映映异异构构体体，即即可可得得到到另另一一个个异异构体产物

27、。构体产物。3、用用少少于于1当当量量的的拆拆分分剂剂进进行行拆拆分分理理论论上上，利利用用形形成成非非对对映映异异构构体体进进行行外外消消旋旋体体的的拆拆分分时时，只只有有其其中中的的一一个个立立体体异异构构体体的的结结晶晶从从溶溶液液中中析析出出。因因此此有有可可能能利利用用1/2当当量量的的拆拆分分剂剂来来完完成成经经典典拆拆分分，这这种种改改进进称称为为半半量量方法。方法。（四）非对映异构体盐的不对称转化（四）非对映异构体盐的不对称转化 理理论论上上，通通过过非非对对映映异异构构体体结结晶晶法法进进行行拆拆分分，所所得得目目标标对对映映体体的的量量最最多多是是消消旋旋体体量量的的一一半

28、半，收收率率低低于于 50%，若若在在结结晶晶过过程程中中留留在在溶溶液液中中的的非非对对映映异异构构体体自自发发地地发发生生差差向向异异构构化化，即即发发生生非非对对映映异异构构体体的的互互变变，整整个个过过程程构构成成了了非非对对映映异异构构体体混混合合物物结结晶晶诱诱导导的的不不对对称转化过程，理论收率可能提高到称转化过程，理论收率可能提高到100%。 结结晶晶法法拆拆分分非非对对映映异异构构体体的的发发展展方方向向是是实实现现拆拆分分过过程程的的合合理理设设计计，也也就就是是将将拆拆分分剂剂的的分分子子结结构构与与拆拆分分能能力力定定量量地地联联系系起起来来。将将计计算算机机技技术术与

29、与结结晶晶法法拆拆分分技技术术有有机机地地结结合合起起来来，可可望望从从已已知知的的晶晶体体结结构构推推测测拆拆分分剂剂的的拆拆分分能能力力，并并定定量量地地表表示示晶晶体体结结构构与与拆拆分分能能力力之之间间的的关关系系。然然而而，拆拆分分剂剂的的设设计计比比药药物物设设计计还还要要复复杂杂，这这是是因因为为拆拆分分剂剂的的建建立立必必须须同同时时模模拟拟出出晶晶体体的的排排列列形形式式，这这在在某某种种程程度度上上要要远远比比模模拟拟药药物物受受体体相相互互作作用复杂。用复杂。三、对映异构体的动力学拆分三、对映异构体的动力学拆分 动动力力学学拆拆分分的的特特点点一一是是过过程程简简单单，生

30、生产产效效率率高高；二二是是可可以以通通过过调调整整转转化化程程度度提提高高剩剩余余底底物物的的对对映映体体过过量量。实实际际工工作作中中，损损失失一一点点产产率率以以获获得得高高光光学学纯纯产产物物是经常采用的策略。是经常采用的策略。 动动力力学学拆拆分分的的不不利利之之处处是是需需要要一一步步额额外外的的反反应应，完完成成非非目目标标立立体体异异构构体体的的消消旋旋化化。如如果果动动力力学学拆拆分分过过程程中中实实现现非非目目标标异异构构体体自自动动消消旋旋化化，动动力力学学拆拆分分的的最最高高产产率率为为100% ，而而不不是是50%，那那么么，动动力力学学拆拆分分可可与其它拆分方法以及

31、不对称合成相媲美。与其它拆分方法以及不对称合成相媲美。四、色谱分离与拆分新技术四、色谱分离与拆分新技术1、HPLC法法 HPLC法法包包括括直直接接法法和和间间接接法法。直直接接法法的的分分离离原原理理是是手手性性药药物物对对映映体体之之一一与与手手性性固固定定相相或或手手性性流流动动相相之之间间发发生生分分子子间间的的三三点点作作用用，同同时时另另一一对对映映异异构构体体则则发发生生两两点点作作用用，形形成成暂暂时时的的非非对对映映异异构构体体的的结结合合物物质质，前前者者较较后后者者稳稳定定，通通过过洗洗脱脱使使两两对对映映异异构构体体分分离离；直直接接法法的的优优点点是是在在分分离离前前

32、不不需需要要进进行行衍衍生生化化反反应应，可可根根据据手手性性固固定定相相和和手手性性流流动动相相选选择择不不同同溶剂体系作流动相。溶剂体系作流动相。 间间接接法法是是利利用用手手性性药药物物对对映映体体混混合合物物在在预预处处理理中中进进行行柱柱前前衍衍生生组组成成一一对对非非对对映映异异构构体体，根根据据其其在在理理化化性性质质上上的的差差异异，应应用用HPLC法法在在非非手手性性柱柱上上得得以以分分离离。间间接接法法的的缺缺点点是是手手性性药药物物需需要要有有被被衍衍生生化化的的基基团团，需需要要有有高高光光学学纯纯度度的的手手性性试试剂剂，各各对对映映体体衍衍生生化化速速率率和和平平衡

33、衡常常数数应应一一致致，衍衍生生化化和和色色谱谱过过程程中中不不能能发发生生消消旋旋化化，优优点点是是可可采采用用通通用用的的非非手手性性柱柱分分离离，通通过过衍衍生生化化可可提提高高检检测测灵灵敏敏度度，分分离离条条件件简简单单，分分离离效效果果好好。随随着着CSP技技术术的的发发展展，目目前前已已有有几几十十种种商商品品化化的的CSP柱柱可可用用于于对对映映体体的的分分离离测测定定。目目前前国国内内报报道道较较多多的的为为应应用环糊精类与配位基手性试剂。用环糊精类与配位基手性试剂。2、GC法法 在在气气相相色色谱谱仪仪中中选选择择适适当当的的吸吸附附剂剂作作固固定定相相(通通常常是是手手性

34、性固固定定相相)，使使之之选选择择性性地地吸吸附附外外消消旋旋体体中中的的一一种种异异构构体体，可可以以快快速速分分离离手手性性化化合合物物。研研究究表表明明，手手性性固固定定相相与与异异构构体体之之间间的的作作用用有有氢氢键键作作用用、偶偶极极结结合合作作用用及及三三点点作作用用。在在气气相相色色谱谱分分析析中中利利用用对对映映体体转转变变成成非非对对映映体体进进行行快快速速分分离离，也也就就是是两两个个对对映映体体分分别别与与手手性性固固定定相相结结合合的的强强度度不不同同而而达达到到分分离离的的目目的的。手手性性化化合合物物的的直直接接气气相相色色谱谱分分离离，其其关关键键问问题题是是必

35、必须须找找到到一一个个合合适适的的手手性性固固定定相相，如如高高聚聚物物固固定定相相、均均三三氮氮苯苯型型固固定定相相、菊菊酰酰胺胺型型固固定定相相、光光学学活活性性金金属属络络合合物物固固定定相相等等。该该方方法法的的最最大大优优点点在在于于简简便便、快快速速，分分离离效效果果较较好好。GC法法适适用用于于酸酸和和碱碱外外消消旋旋体体的的拆拆分分。对对于于既既非非酸酸又又非非碱碱的的外外消消旋旋体体的的拆拆分分，就就要要设设法法在在分分子子中中引引进进酸性基团，然后按拆分酸的方法拆分。酸性基团，然后按拆分酸的方法拆分。3、SFC法法 超超临临界界流流体体色色谱谱（）是是一一种种流流动动相相温

36、温度度、压压力力均均高高于于或或略略低低于于临临界界点点的的色色谱谱技技术术。根根据据手手性性选选择择剂剂种种类类不不同同，该该分分离离方方式式主主要要包包括括氨氨基基酸酸和和酰酰氨氨类类手手性性固固定定相相、Prikle型型手手性性固固定定相相、环环糊糊精精型型键键合合固固定定相相如如聚聚甲甲基基异异丁丁烯烯酯酯等等。SFC法法具具有有简简单单、高高效效、易易于于变变换换操操作作条条件件等等优优点点，已已成成为为与与HPLC法法和和GC法法互互补补的的拆拆分分方方法法，因因其其具具有有独独特特的的优优越越性性，应应用用前前景景极极为为广广阔阔。Nozal等等用用Chiralpak AD 柱柱

37、和和ChiralcelOD柱柱在在SFC条条件件下下拆拆分分了了驱驱肠肠蠕蠕虫虫药药阿阿苯苯哒哒唑唑亚亚砜砜化化合合物物，并并研研究究了了甲甲醇醇、乙乙醇醇、乙乙丙丙醇醇及及乙乙腈腈等等有有机机溶溶剂剂对对立立体体构构型型的的影影响响。结结果果表表明明,在在以以Chiralpak AD柱柱为为固固定定相相时时，用用22丙丙醇醇可可以以获获得得最最好好的的拆拆分分效效果果；而而在在Chiralcel OD柱上用甲醇效果最好。柱上用甲醇效果最好。4、分子烙印法、分子烙印法分分 子子 烙烙 印印 技技 术术 (molecularim printing Technology,MPT)是是20世世纪纪末

38、末出出现现的的一一种种高高选选择择性性分分离离技技术术，由由于于MPT模模仿仿了了生生物物界界的的锁锁匙匙作作用用原原理理，使使制制备备的的材材料料具具有有极极高高的的选选择择性性，因因而而受受到到全全球球众众多多研研究究人人员员的的重重视视，很很快快在在许许多多相相关关领领域域如如手手性性分分离离和和底底物物选选择择性性分分离离、固固相相萃萃取取、化化学学或或生生物物传传感感器器、不不对对称称催催化化和和模模拟拟酶酶等等方方面面得得到到了了应应用用。手手性性固固定定相相分分离离对对映映体体或或立立体体异异构构体体手手性性分分离离是是MPT应应用用取取得得较较大大进进展的领域。展的领域。分分子

39、子烙烙印印技技术术的的基基本本思思想想是是源源于于人人们们对对抗抗体体抗抗原原或或酶酶的的专专一一性性的的认认识识，通通过过人人工工的的方方法法合合成成与与目目标标分分子子耦耦合合的的大大分分子子化化合合物物：以以目目标标分分子子为为模模板板，将将具具有有结结构构互互补补的的功功能能化化聚聚合合物物单单体体分分子子通通过过共共价价键键或或非非共共价价键键的的方方式式与与模模板板分分子子结结合合，加加入入单单体体进进行行聚聚合合反反应应，反反应应完完成成后后将将模模板板分分子子提提取取出出来来后后形形成成具具有有空空穴穴的的能能识识别别模模板板分分子子的的高高分分子子。用用这这种种基基于于仿仿生

40、生方方法法合合成成的的大大分分子子聚聚合合物物即即为为分分子子烙烙印印聚聚合合物物，它它与与模模板板分分子子的的位位置置，形形状状，官官能能团团互互补补，对对模模板板分分子子具具有有高高度度的的选选择择性性，即即使使难难于于分分离离的的手手性性异异构构体体也也可可用用分分子子烙烙印印聚聚合合物物进进行行分分析析分分离离；此此外外分分子子烙烙印印聚聚合合物物具具有有高高度度的的稳稳定定性性，在在高高温温、高高压压、酸酸、碱碱及及高高浓浓度度离离子子等等各各种种恶恶劣劣条条件件下下也也能能保保持持其其原原有有的的特特性性。它它能能反反复复使使用用达达100次之多，在室温下保藏次之多，在室温下保藏8

41、个月而记印能力不变。个月而记印能力不变。 目目前前在在药药物物对对映映体体拆拆分分分分析析应应用用中中，采采用用的的主主要要手手段段是是气气相相色色谱谱和和高高效效液液相相色色谱谱法法，但但其其手手性性柱柱费费用用高高、易易污污染染，且且手手性性衍衍生生化化常常带带进进副副产产物物，故故以以上上方方法法仍仍需需进进一一步步改改进进。而而SFC法法正正处处于于发发展展阶阶段段，各各种种参参数数的的影影响响虽虽尚尚未未完完全全清清楚楚，但但随随着着其其理理论论和和技技术术的的日日臻臻完完善善，SFC法法在在手手性性药药物物分分析析的的应应用用上上将将得得到到进进一一步步发发展展。PLC法法和和EC法法效效率率较较高高，但但需需要要选选择择合合适适的的手手性性固固定定相相和和手手性性流流动动相相；酶酶法法和和化化学学法法在在生生产产方方面面有有较较明明显显的的优优势势，酶酶法法操操作作简简便便且且不不易易污污染染；而而分分子子烙烙印印技技术术有有着着良良好好的的应应用用前前景景。随随着着对对各各种种对对映映体体拆拆分机制更为深入的研究，手性拆分技术必将更加完善。分机制更为深入的研究，手性拆分技术必将更加完善。谢谢谢谢