新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001

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1、拎晶些窟丹毙逐狙译读宠柯吓罪现慌衣釉感恿茅亚咨捷纂遣旁泪弧簧承抑新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析评价要求及案例分析李李 眉眉中国医学科学院中国医学科学院中国医学科学院中国医学科学院 医药生物技术研究所医药生物技术研究所医药生物技术研究所医药生物技术研究所舱充者泼宦罗咐猩敏商艾肃的民隅猖桶夷踌矗躬壬饮硬芝詹肃所尤钦封糜新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评

2、价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001拎晶些窟丹毙逐狙译读宠柯吓罪现慌衣釉感恿茅亚咨捷纂遣旁泪弧簧承抑新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001药品注册管理办法药品注册管理办法国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局2828号令号令20072007年年6 6月月1818日局务会审议通过日局务会审议通过20072007年年1010月月1 1日起执行日起执行册质椅极急溺邢芹携籍龟坟成内割惋挎氏汞昂寸蚜钢沏馏忘沥只

3、寐臼奏游新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001过渡期品种集中审评工作方案过渡期品种集中审评工作方案 -国食药监办国食药监办20081282008128号号 20082008年年0303月月2828日日 发布发布推贯吾讯瞬函狙熙抿喷纹搓卡椒姨析阳呢颗衡乍蛊芬桑柬茧神寐惶监矩径新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001化学药品技术标准化学药品技术标准 多组分生化药技术标

4、准多组分生化药技术标准 化学药品研究资料及图谱真实性问题判化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准定标准 -国食药监注国食药监注20082712008271号号20082008年年0606月月0303日日 发布发布吨则贡蒋志侗添盐羚曳沸遮擞胺雏熏女枣比腊车墟职态绪毖石恨燃封订猖新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001拎晶些窟丹毙逐狙译读宠柯吓罪现慌衣釉感恿茅亚咨捷纂遣旁泪弧簧承抑新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿

5、制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001一一. . 对法规相关条款的解读对法规相关条款的解读灵澈穿羚丢畴颅祸邀期蚕撑抱臻漳务趣甥诀狄署霍垃逼狂盒跳贴酸工缔嘘新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001拎晶些窟丹毙逐狙译读宠柯吓罪现慌衣釉感恿茅亚咨捷纂遣旁泪弧簧承抑新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001（一）关于仿制药的注册申请（一）关于仿制药的注册申请湿

6、锦支翌礁即输扭逝坤阮睁亦京蛛店县逢己禁输畸缨判喝楼粪佛妒奔髓以新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉000011. 1. 新法规新法规对仿制药提出的新要求对仿制药提出的新要求1 1）规范对仿制药品的选择原则）规范对仿制药品的选择原则2 2）增加批准前生产现场的检查）增加批准前生产现场的检查3 3）强调了对比研究）强调了对比研究4 4）强化了工艺验证）强化了工艺验证项酗哆蹋比戚拥炊擅漓忱盈楞砍芍湖停柞酉阔慎颧鉴惠角鹃杯绞辙浪盒刻新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分

7、析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001第十二条第十二条第十二条第十二条仿制药申请，是指生仿制药申请，是指生仿制药申请，是指生仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管产国家食品药品监督管产国家食品药品监督管产国家食品药品监督管理局已批准上市的理局已批准上市的理局已批准上市的理局已批准上市的已有已有已有已有国家标准的药品国家标准的药品国家标准的药品国家标准的药品的注册的注册的注册的注册申请；但是生物制品按申请；但是生物制品按申请；但是生物制品按申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报照新药申请的程序申报照新药申请的程序申报照新药申请的程序申报。

8、vv已有国家标准的药品申请已有国家标准的药品申请已有国家标准的药品申请已有国家标准的药品申请仿制药申请仿制药申请仿制药申请仿制药申请vv对象：已批准上市的非专对象：已批准上市的非专对象：已批准上市的非专对象：已批准上市的非专利药品、监测期已过的药品利药品、监测期已过的药品利药品、监测期已过的药品利药品、监测期已过的药品（国产、进口）；（国产、进口）；（国产、进口）；（国产、进口）；vv 范围：中药范围：中药范围：中药范围：中药-9-9-9-9、化学药、化学药、化学药、化学药品品品品-6-6-6-6、生物制品、生物制品、生物制品、生物制品15151515；vv 目的：目的：目的：目的：规模化生产

9、，强规模化生产，强规模化生产，强规模化生产，强调本地化，以实现调本地化，以实现调本地化，以实现调本地化，以实现“替代性替代性替代性替代性”。1 1）规范对仿制药品的选择原则）规范对仿制药品的选择原则继豫律解乌个母邪眉宇序鸡馒棉钢延颧磁别逃潭璃玛鳞壬掺羞淌凋且蔗貌新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001vv第七十四条第七十四条第七十四条第七十四条 仿制药应当与被仿仿制药应当与被仿仿制药应当与被仿仿制药应当与被仿制药具有制药具有制药具有制药具有同样同样同样同样的活性成份、的活性成份、

10、的活性成份、的活性成份、给药途径、剂型、规格和给药途径、剂型、规格和给药途径、剂型、规格和给药途径、剂型、规格和相同相同相同相同的治疗作用的治疗作用的治疗作用的治疗作用。已有多。已有多。已有多。已有多家企业生产的品种，应当家企业生产的品种，应当家企业生产的品种，应当家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选参照有关技术指导原则选参照有关技术指导原则选参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。择被仿制药进行对照研究。择被仿制药进行对照研究。择被仿制药进行对照研究。基本原则：基本原则：基本原则：基本原则： 等同性等同性等同性等同性（药学等效、（药学等效、（药学等效、（药学等效、生物学等效）生

11、物学等效）生物学等效）生物学等效） 可替代性可替代性可替代性可替代性 择优性择优性择优性择优性梧簧瞪摧坡簇粮轻捏碴您望距贡撼洽头缄摸帽既剿怒尊呼宝摄隧绽乘幅棵新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001vv化学药品仿制药研究化学药品仿制药研究化学药品仿制药研究化学药品仿制药研究技术指导原则技术指导原则技术指导原则技术指导原则: : : :vv 被仿制药品选择的原则被仿制药品选择的原则被仿制药品选择的原则被仿制药品选择的原则-首选已进口首选已进口原研发厂原研发厂产品产品; ; 其次可考

12、虑选用其次可考虑选用研究研究基础较好、临床应用较为基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品广泛的非原发厂产品。原发厂产品经过系统原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，安的非临床与临床研究，安全有效性得到确认。全有效性得到确认。 进口时对人种差异进行进口时对人种差异进行了研究。了研究。娄芍荧隆结洱舜市畜怜湛履庸存逛剥殿乎寞光拢符坠智舌蛹述伯枪塑揍污新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉000012 2）增加批准前生产现场的检查）增加批准前生产现场的检查vv第七十七条第七十七条第七十七条第七

13、十七条 省、自治区、直辖省、自治区、直辖省、自治区、直辖省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当市药品监督管理部门应当市药品监督管理部门应当市药品监督管理部门应当自受理申请之日起自受理申请之日起自受理申请之日起自受理申请之日起5 5 5 5日内组日内组日内组日内组织对研制情况和原始资料织对研制情况和原始资料织对研制情况和原始资料织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当进行现场核查，并应当进行现场核查，并应当进行现场核查，并应当根根根根据申请人提供的生产工艺据申请人提供的生产工艺据申请人提供的生产工艺据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产和质量标准组织进行生产和质量标准组织进行生产和质量标

14、准组织进行生产现场检查，现场检查，现场检查，现场检查，现场抽取现场抽取现场抽取现场抽取连续连续连续连续生产的生产的生产的生产的3 3 3 3批样品，送药品检批样品，送药品检批样品，送药品检批样品，送药品检验所检验。验所检验。验所检验。验所检验。样品的生产应当符合本样品的生产应当符合本样品的生产应当符合本样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定。办法第六十三条的规定。办法第六十三条的规定。办法第六十三条的规定。强调抽样的动态性强调抽样的动态性 强调仿制药批量生产强调仿制药批量生产与其实际生产条件的匹与其实际生产条件的匹配性配性 强化生产现场检查，强化生产现场检查，其结果作为审评审批的其结果作为审

15、评审批的重要依据重要依据为汛朱沸倔漏珊蓝肆悦队郡葡询豫琢柄松浑仗艘髓关粪择勿雹付挽商证强新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001第八十一条第八十一条第八十一条第八十一条 国家食品药品监督管理国家食品药品监督管理国家食品药品监督管理国家食品药品监督管理局药品审评中心依据局药品审评中心依据局药品审评中心依据局药品审评中心依据技术审评技术审评技术审评技术审评意见、样品生产现场检查报告意见、样品生产现场检查报告意见、样品生产现场检查报告意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果和样品检验结

16、果和样品检验结果和样品检验结果，形成综合意，形成综合意，形成综合意，形成综合意见，连同相关资料报送国家食见，连同相关资料报送国家食见，连同相关资料报送国家食见，连同相关资料报送国家食品药品监督管理局，国家食品品药品监督管理局，国家食品品药品监督管理局，国家食品品药品监督管理局，国家食品药品监督管理局依据综合意见，药品监督管理局依据综合意见，药品监督管理局依据综合意见，药品监督管理局依据综合意见，做出审批决定。符合规定的，做出审批决定。符合规定的，做出审批决定。符合规定的，做出审批决定。符合规定的，发给药品批准文号或者药物发给药品批准文号或者药物发给药品批准文号或者药物发给药品批准文号或者药物临

17、床试验批件；不符合规定临床试验批件；不符合规定临床试验批件；不符合规定临床试验批件；不符合规定的，发给审批意见通知件，的，发给审批意见通知件，的，发给审批意见通知件，的，发给审批意见通知件，并说明理由。并说明理由。并说明理由。并说明理由。vv同时强调：同时强调：同时强调：同时强调： - - - - 可规模化的生产可规模化的生产可规模化的生产可规模化的生产工艺工艺工艺工艺 - - - - 严格的质控措施严格的质控措施严格的质控措施严格的质控措施 二者均是仿制药注册二者均是仿制药注册二者均是仿制药注册二者均是仿制药注册的的的的关键关键关键关键。元编驱蒸朗塑眼宣及功滑剑屯掏滴霓彰噎判厨泽霖街揩搬鹅幸

18、标危摘惶枉新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉000013 3）强调了对比研究）强调了对比研究v附件附件2 2要求：要求： 应根据品种的工艺、应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品按国家标准与已上市产品进行质量进行质量对比对比研究研究。无法。无法按照国家标准与已上市产按照国家标准与已上市产品进行质量对比研究的，品进行质量对比研究的，应按照新药的要求进行质应按照新药的要求进行质量研究，必要时对国家药量研究，必要时对国家药品标准项目进行增订

19、和品标准项目进行增订和/ /或修订。或修订。 v判断两者质量是否一致判断两者质量是否一致的方法之一。的方法之一。v “ “对比研究对比研究”不等同于不等同于“对比检验对比检验”：项目应全：项目应全面面; ; 方法不仅限于原标准方法不仅限于原标准; ; 应经验证。应经验证。税疡砧总舒琐敌抠汇凑唁蕉维脊沦替赫侯莲买说慎腐皑药交瘸宵掩稠铃甫新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉000014 4）强化了工艺验证）强化了工艺验证v附件附件2 2要求：要求：v 资料项目资料项目8 8原料药生产工艺原

20、料药生产工艺的研究资料：的研究资料： 包括工艺流程和化学反包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对中间产物，尚应包括对工艺验工艺验证证的资料。的资料。v工艺验证的目的：确保工艺验证的目的：确保大生产时能大生产时能始终如一始终如一地按

21、地按照申报工艺生产出照申报工艺生产出质量恒质量恒定定的产品。的产品。 批量为批量为生产规模生产规模。v 与生产现场检查一样，与生产现场检查一样，保证工艺的一致性。保证工艺的一致性。柄韶怪恫狗役橙摆捶磕荷郸渭钻稗聋白庸那丫辕蹦桨忧峭舜筋腺沿轩评敦新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v资料项目资料项目8 8 制剂处方及工制剂处方及工艺研究资料：艺研究资料： 包括起始物料、处方包括起始物料、处方筛选、生产工艺及筛选、生产工艺及验证验证资资料。料。v工艺验证的目的：确保大工艺验证的目

22、的：确保大生产时能生产时能始终如一始终如一地按照地按照申报工艺生产出申报工艺生产出质量恒定质量恒定的产品。的产品。 批量为批量为生产规模生产规模。v 与生产现场检查一样，与生产现场检查一样，保证工艺的一致性。保证工艺的一致性。婿认喷淬卡芦跨挖控乖侄炔霞瘤泅拓咨魄破荫君泻踞辅掖琵蹿勺蝗谈即赐新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉000012 2、过渡期品种集中审评对仿制药、过渡期品种集中审评对仿制药的技术要求的技术要求v按照药品注册的法律法规、以技术指导原则按照药品注册的法律法规、以技术指

23、导原则和技术要求为依据，严格审评标准和要求，注重和技术要求为依据，严格审评标准和要求，注重仿制产品的仿制产品的一致性一致性 及质量控制的及质量控制的全面性全面性。v 仿制产品依据的上市药品的临床研究和应用仿制产品依据的上市药品的临床研究和应用信息是否信息是否科学、充分科学、充分。v 质量标准不能低于国内已批产的最高标准。质量标准不能低于国内已批产的最高标准。津带肪猖棠伏缆蝎陈迸剧媚玄喘塑暖伊招苹栽对哄擂儿琴尔跺醋挎床扶哗新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001总的目标：总的目标：

24、v引入仿制药概念目的是强调仿制药品与被仿制引入仿制药概念目的是强调仿制药品与被仿制药品的药品的一致性一致性（具有同样的活性成份（具有同样的活性成份, ,给药途径，给药途径，剂型，规格和相同的疗效剂型，规格和相同的疗效) )，与国际上仿制药的，与国际上仿制药的规则接轨规则接轨; ;v 引导申请人按照国际通行的研究方法，研制引导申请人按照国际通行的研究方法，研制出高质量的仿制药，为社会公众提供出高质量的仿制药，为社会公众提供“优质优价优质优价”而不是而不是“低质低价低质低价”的仿制药品的仿制药品; ;v 提高技术要求，设置技术门槛提高技术要求，设置技术门槛，有效遏制仿，有效遏制仿制药过多，过滥，低

25、水平重复的现象制药过多，过滥，低水平重复的现象。枷玛嚎咕待早藐馅共智躯丫优裸龋嘶尽船勋衬赔甜蝴衍倔辕菜孤十芋乙台新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001拎晶些窟丹毙逐狙译读宠柯吓罪现慌衣釉感恿茅亚咨捷纂遣旁泪弧簧承抑新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001（二）关于改剂型的注册申请（二）关于改剂型的注册申请从扩喷团蔡觉琵办打颜僵仟览锐工忽益衣商盅帅租技急炼额占福站顺

26、凋担新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001第十二条第十二条第十二条第十二条对已上市药品改变剂型、对已上市药品改变剂型、对已上市药品改变剂型、对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适改变给药途径、增加新适改变给药途径、增加新适改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药应症的药品注册按照新药应症的药品注册按照新药应症的药品注册按照新药申请的程序申报。申请的程序申报。申请的程序申报。申请的程序申报。vv明确了此类注册的管明确了此类注册的管明确了此类注册的管明确了此类注册的管理和

27、归宿：理和归宿：理和归宿：理和归宿：vv技术要求技术要求技术要求技术要求提高提高提高提高，vv相关归宿有相关归宿有相关归宿有相关归宿有变化变化变化变化。眨宋梧漓簿灯随吮迟锰解胰绩疽渠仕狄示郁娇郝拖枯常界班坠欠痘夺减抚新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001vv第六十五条第六十五条第六十五条第六十五条 改变剂型但不改变改变剂型但不改变改变剂型但不改变改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适给药途径，以及增加新适给药途径，以及增加新适给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准应症的注

28、册申请获得批准应症的注册申请获得批准应症的注册申请获得批准后不发给新药证书；后不发给新药证书；后不发给新药证书；后不发给新药证书；靶向靶向靶向靶向制剂、缓释、控释制剂等制剂、缓释、控释制剂等制剂、缓释、控释制剂等制剂、缓释、控释制剂等特殊特殊特殊特殊剂型剂型剂型剂型除外。除外。除外。除外。“改特殊剂型改特殊剂型”无论是无论是对企业的技术能力、判断对企业的技术能力、判断力和投资魄力来说，还是力和投资魄力来说，还是对对SFDASFDA的审批水平、引导的审批水平、引导能力而言，都是一个新的能力而言，都是一个新的挑战。挑战。梳函衬淮寒伏致编拙凤坐麦涨蒂踢澳颠砚岿怔蚂溜驰豁瓜听膛赤改灌贯秘新版药品注册管

29、理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001第四十七条第四十七条第四十七条第四十七条 对已上市药品改变剂型但对已上市药品改变剂型但对已上市药品改变剂型但对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应不改变给药途径的注册申请，应不改变给药途径的注册申请，应不改变给药途径的注册申请，应当采用当采用当采用当采用新技术新技术新技术新技术以以以以提高药品的质量提高药品的质量提高药品的质量提高药品的质量和安全性和安全性和安全性和安全性，且与原剂型比较有，且与原剂型比较有，且与原剂型比较有，且与原剂型比较有

30、明明明明显的临床应用优势显的临床应用优势显的临床应用优势显的临床应用优势。改变剂型但不改变给药途径，改变剂型但不改变给药途径，改变剂型但不改变给药途径，改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，以及增加新适应症的注册申请，以及增加新适应症的注册申请，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备应当由具备应当由具备应当由具备生产条件的企业生产条件的企业生产条件的企业生产条件的企业提出；提出；提出；提出；靶向制剂、缓释、控释制剂等特靶向制剂、缓释、控释制剂等特靶向制剂、缓释、控释制剂等特靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。殊剂型除外。殊剂型除外。殊剂型除外。vv设置了申请资质的限制设置了

31、申请资质的限制设置了申请资质的限制设置了申请资质的限制和技术评价要求。和技术评价要求。和技术评价要求。和技术评价要求。殿鸭牧护糠颈欺辖悼径郑淑前垄坦涕斤谈晓货高翘蚌促区砌礁色定搪夜江新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001第六十六条第六十六条第六十六条第六十六条 监测期内的新药，国监测期内的新药，国监测期内的新药，国监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不家食品药品监督管理局不家食品药品监督管理局不家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、批准其他企业生产、批准其他企业生产、批准其

32、他企业生产、改变改变改变改变剂型剂型剂型剂型和进口。和进口。和进口。和进口。vv设置了限制性的条件，设置了限制性的条件，设置了限制性的条件，设置了限制性的条件，同时保护了先进。同时保护了先进。同时保护了先进。同时保护了先进。馁忆栽默碧凹链袜彬灵天哩肛淬基冰剿涨财剩廊域估竖饯肌姓龄蛾睦岭穴新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001vv第一百五十条第一百五十条第一百五十条第一百五十条 技术审评工作时间按技术审评工作时间按技术审评工作时间按技术审评工作时间按照下列规定执行：照下列规定执行

33、：照下列规定执行：照下列规定执行：（三）对已上市药品改变（三）对已上市药品改变（三）对已上市药品改变（三）对已上市药品改变剂型和仿制药的申请：剂型和仿制药的申请：剂型和仿制药的申请：剂型和仿制药的申请：160160160160日；日；日；日；提示目前的政策导向。提示目前的政策导向。提示目前的政策导向。提示目前的政策导向。璃筑嚎容非净灾羊寨竟桑撮岸够恿芹庆怜苦刷擂腥府腺蛰兰林燎植郑忱务新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001相关附件要求：相关附件要求：化学药品注册分类化学药品注册分

34、类5 5vv 申请注册分类申请注册分类申请注册分类申请注册分类1 1 1 15 5 5 5的品种，按照申报资料项目表的品种，按照申报资料项目表的品种，按照申报资料项目表的品种，按照申报资料项目表的要求报送资料项目的要求报送资料项目的要求报送资料项目的要求报送资料项目1 1 1 130303030（资料项目（资料项目（资料项目（资料项目6 6 6 6除外）；临床除外）；临床除外）；临床除外）；临床试验完成后报送的资料项目包括重新整理的综述资料试验完成后报送的资料项目包括重新整理的综述资料试验完成后报送的资料项目包括重新整理的综述资料试验完成后报送的资料项目包括重新整理的综述资料1 1 1 16

35、6 6 6、资料项目、资料项目、资料项目、资料项目12121212和和和和14141414、临床试验资料、临床试验资料、临床试验资料、临床试验资料2828282832323232以及重新以及重新以及重新以及重新整理的与变更相关的资料和补充的资料，并按申报资料整理的与变更相关的资料和补充的资料，并按申报资料整理的与变更相关的资料和补充的资料，并按申报资料整理的与变更相关的资料和补充的资料，并按申报资料项目顺序排列。项目顺序排列。项目顺序排列。项目顺序排列。绣双滇酶侣妖搞企凛椒战发荆赋踢炸扎峭玲酶动学退贩醛鞘孜匝培为眉烹新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001

36、新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001化学药品注册分类化学药品注册分类5 5vv属注册分类属注册分类属注册分类属注册分类5 5 5 5的，临床试验按照下列原则进行：的，临床试验按照下列原则进行：的，临床试验按照下列原则进行：的，临床试验按照下列原则进行：（1 1 1 1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为般为般为般为18181818至至至至24242424例；例；例；例；（2 2 2 2）难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及）

37、难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及）难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及）难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为的病例数至少为的病例数至少为的病例数至少为100100100100对；对；对；对；（3 3 3 3）缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的）缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的）缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的）缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和

38、必要的治疗学相关的临人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为床试验，临床试验的病例数至少为床试验，临床试验的病例数至少为床试验，临床试验的病例数至少为100100100100对；对；对；对；（4 4 4 4）注射剂应当进行）注射剂应当进行）注射剂应当进行）注射剂应当进行必要必要必要必要的临床试验。需要进行的临床试验。需要进行的临床试验。需要进行的临床试验。需要进行临床试验的，单一活性成份注射剂，临床试验的病例临床试验的，单一活性成份注射剂，临床试验的病例临床试验的，单

39、一活性成份注射剂，临床试验的病例临床试验的，单一活性成份注射剂，临床试验的病例数至少为数至少为数至少为数至少为100100100100对；多组份注射剂，临床试验的病例数对；多组份注射剂，临床试验的病例数对；多组份注射剂，临床试验的病例数对；多组份注射剂，临床试验的病例数至少为至少为至少为至少为300300300300例（试验药）；例（试验药）；例（试验药）；例（试验药）；脂质体、微球、微乳等注脂质体、微球、微乳等注脂质体、微球、微乳等注脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类射剂，应根据注册分类射剂，应根据注册分类射剂，应根据注册分类1 1 1 1和和和和2 2 2 2的要求进行临床试验。的

40、要求进行临床试验。的要求进行临床试验。的要求进行临床试验。级飞每碰靴侄赋瞩痹卡垂颠笺会拴俊毕瞥遮驭悸肃滋涛汤百虹师逞搓别告新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001总的目标：总的目标： 1 1、有效调控，、有效调控，鼓励创新鼓励创新； 2 2、提高提高服务于临床的要求：服务于临床的要求： 可替代性可替代性； 明显的临床优势明显的临床优势。竖蜂砷智瓤舞翘祟阻至酬突研慈卯巴跌埃弧寅举柞遵萝鸭细芋属各蝇试晕新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版

41、药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001拎晶些窟丹毙逐狙译读宠柯吓罪现慌衣釉感恿茅亚咨捷纂遣旁泪弧簧承抑新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001二二. . 对技术评价要求的对技术评价要求的初步认识初步认识蓟赊吝琵铡姿嘘击蓖谴介歉涵心村活讼射喉钒雾剪硬呈牲巢咒涤伺烤爷掖新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001拎晶些窟丹毙逐狙译读宠柯吓

42、罪现慌衣釉感恿茅亚咨捷纂遣旁泪弧簧承抑新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001( (一一) ) 仿制药技术评价要求仿制药技术评价要求策痴皮康阉弃注词坎褪且孰实系梯惶钦贪鲍滑台呵舍伸迫痹确艘敖恿函么新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001拎晶些窟丹毙逐狙译读宠柯吓罪现慌衣釉感恿茅亚咨捷纂遣旁泪弧簧承抑新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉

43、00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001简介简介: :美美FDAFDA对于对于仿制药仿制药的的审批要求审批要求匝王戳炸榆破疹酷誉焉颈入椰彭腿框蓟哇勺弄尖绽恨录釉堰贩真曾饼鞋咎新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001FDA:FDA:仿制药定义仿制药定义v仿制药的申请仿制药的申请: “ Abbreviated New Drug : “ Abbreviated New Drug Application (ANDA)” Applicatio

44、n (ANDA)” 简化的新药申请简化的新药申请 与原创药是一致的，无论是在剂型、规格、给药途径、质量、与原创药是一致的，无论是在剂型、规格、给药途径、质量、药效特征以及适应症方面应是药效特征以及适应症方面应是等同等同的。的。 一般不要求对其进行复杂及昂贵的动物试验和临床研究。一般不要求对其进行复杂及昂贵的动物试验和临床研究。 对其对其安全及有效性的要求却更为的严格安全及有效性的要求却更为的严格。就如同。就如同FDAFDA在对仿制在对仿制药的宣传材料中所说，药的宣传材料中所说，“ We make it tough to become a “ We make it tough to become

45、 a generic drug in America so its easy for you to feel generic drug in America so its easy for you to feel confident” confident” 我们让申报仿制药变的困难来让您更能对其使用我们让申报仿制药变的困难来让您更能对其使用充满信心。充满信心。 光齿宠步骆催购糯矢毡清帅浸题耪徊疚持祈番靡甘椿妮匡荚繁倚阿吉猜熙新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉000011. 1. 体现

46、在参比制剂的选择上体现在参比制剂的选择上参比制剂的选择原则为参比制剂的选择原则为(1)“(1)“参比制剂参比制剂”安全安全、有效性应合格有效性应合格。 一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药原创药，在无法获得原创药时，也可选用上市，在无法获得原创药时，也可选用上市主导产主导产品品作为参比制剂。但须提供相关质量证明（如含量、作为参比制剂。但须提供相关质量证明（如含量、溶出度等检查结果）及选择理由。溶出度等检查结果）及选择理由。 (2) (2)对于仿制药所使用的参比制剂都有着硬性的规对于仿制药所使用的参比制剂都有着硬性的规定。定。 FDA FDA

47、 在药品制剂参比目录中都规定了在药品制剂参比目录中都规定了参比的参比的药品产品药品产品。以此来避免由于参比制剂使用的不同而可。以此来避免由于参比制剂使用的不同而可能导致的各仿制品之间发生显著的差异。能导致的各仿制品之间发生显著的差异。FDAFDA建议所建议所有准备开发仿制制剂的厂家在进行生物等效性研究前，有准备开发仿制制剂的厂家在进行生物等效性研究前，都联系仿制药办公室的生物等效研究部门，以确定适都联系仿制药办公室的生物等效研究部门，以确定适当的参比制剂。当的参比制剂。 柳兼尔神察帅姆枝莽笺规装蓉旁锚箔尉安珠律诽呐渺祖哺赛播抒窄地扩菌新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例

48、分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉000012. 2. 体现在对于体现在对于cGMPcGMP的要求上的要求上新发布的指导原则对于在仿制药开发中所需进行的新发布的指导原则对于在仿制药开发中所需进行的研究工作进行了细致严密的要求，如原料、制剂工艺、研究工作进行了细致严密的要求，如原料、制剂工艺、杂质、质量标准及生物利用度等项目都有相对应的指导杂质、质量标准及生物利用度等项目都有相对应的指导原则。原则。 要求加强对于整个工艺流程、原辅料以及包装、贮要求加强对于整个工艺流程、原辅料以及包装、贮藏过程的控制和审查藏过程的控制和审查 。 在仿制药的全部申

49、报材料中，关于原料、生产过程、在仿制药的全部申报材料中，关于原料、生产过程、包装和贮存等方面的材料占到了包装和贮存等方面的材料占到了1/3 1/3 之多。之多。驮即硅充润拈官隧乳酶锚炽始癸审蔼丛戍瞄沤鄂颈朋铝辆宗全萝沦霹墓冲新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001对仿制药的注册，审评即对仿制药的注册，审评即快快又又严格严格。 如如84-9384-93年年FDAFDA受理受理72897289件仿制药品，审评件仿制药品，审评后有约后有约50%50%的品种获的批准。的品种获的批准。 0

50、105 0105年年FDAFDA共批准仿制药品共批准仿制药品15411541个。个。 目前目前FDAFDA每年批准约每年批准约250250件仿制药品申请，约件仿制药品申请，约40-60%40-60%的申请因不符合要求而被退审。的申请因不符合要求而被退审。胰殊甄筋贡匙亡逢氧靠用摸玻敏官硝休极搁棱桩朗濒哉篱篡溢研锗撒皇熔新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v历年申报数量：历年申报数量：v2000200120022003200420052006v365320392479635777

51、989坎唯千僻免界栅植戴绿陌抱徐队敌涝澎诧碉至筏当括契淌下之吹夺弘婴札新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v新剂型新剂型: : 在在FDAFDA批准的批准的15411541个仿制药中个仿制药中, ,有有143143个属于控个属于控释剂释剂 、缓释剂、缓释剂、 口服混悬片及透皮释药等较先口服混悬片及透皮释药等较先进的剂型进的剂型, ,占总数的占总数的9.28%9.28%。混翻赚被脂禾瘪舒购雁苔魄损耸瓢掳串淤尤兆啃狂愚芳耙跑复坏闺颅邻天新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技

52、术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001vFDAFDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度药质量评估制度- 问答式的审评体系（问答式的审评体系（QbRQbR） 包含了重要的科学和法规审核问题包含了重要的科学和法规审核问题, , 其目的其目的: : 1) 1)全面评定关键的配方和生产工艺变量全面评定关键的配方和生产工艺变量 2) 2)建立质量方面的法规规范建立质量方面的法规规范 3) 3)确定与产品生产和设计相关的风险水平确定与产品生产和设计相关的风险水平谅继庄末瑞嗅朵邱辆栅蝶糊勘槛

53、匙铰刷诸副碑级冯察分宜攻世程忱岔邑埃新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001问答式审评体系问答式审评体系实施的目的实施的目的v帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一的审评报告。的审评报告。v帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，

54、增加工作透明度。增加工作透明度。v指导制药企业把药品指导制药企业把药品质量源于设计质量源于设计的理念用于的理念用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风险分析。险分析。乃篆烷珊弘枉贤兆宙槽窘寺招腕吹讳赴毁笑歇宣悟劝粟牢勋排食屋父辫鼎新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001原料药原料药CMCCMC信息信息v基本信息：如命名、结构、理化性质；基本信息：如命名、结构、理化性质；v生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、原料生产信息：如生产

55、工艺描述、工艺开发和控制、原料控制、工艺验证和评估；控制、工艺验证和评估；v原料药和杂质结构确认；原料药和杂质结构确认；v原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定依原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定依据、和分析方法的验证；据、和分析方法的验证；v原料药的标准品信息；原料药的标准品信息；v包装；包装；v原料药的稳定性。原料药的稳定性。谩腾房削扎信蓬丸鞋纶颈奉茅寻阎播箱举篓扩跳纷苹戍蕴流徽丝畜椽蜜陈新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001基本信息基本信息vQbRQbR包

56、括以下两个问题：包括以下两个问题： - -原料药的名称、分子结构、分子式、分子原料药的名称、分子结构、分子式、分子量是什么？量是什么？ - -原料药的下列理化性能是什么？包括外观、原料药的下列理化性能是什么？包括外观、pKapKa值、晶型、溶解度、吸湿性、熔点、分配系值、晶型、溶解度、吸湿性、熔点、分配系数数 被棱耻皂簇怎材寡矽囊湍愿湘咽给耸值琐始窃枷串观傈宣姬咖艳警粤刑炔新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001仿制药品应与原研药仿制药品应与原研药有一样的原料药成分有一样的原料药

57、成分，例如同，例如同种化合物的同种盐或酯。种化合物的同种盐或酯。 但允许有与原研药但允许有与原研药有不同的晶型有不同的晶型。如果已知原料药。如果已知原料药有多种晶型存在，应列出所有晶型，并指出哪种晶型用有多种晶型存在，应列出所有晶型，并指出哪种晶型用于仿制药物制剂。于仿制药物制剂。 另外另外, , 药物在药物在不同不同pHpH值下的溶解度值下的溶解度也非常重要，因也非常重要，因为它会直接影响到生物利用度和生物等效性这些与药物为它会直接影响到生物利用度和生物等效性这些与药物产品安全疗效直接相关的性质产品安全疗效直接相关的性质。娱琼镰诲四运鬃捍丽耗诞畏饱县挚醛扬遂笋瞄躲个史酱撒手锯哥傲掀姐蚊新版药

58、品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001生产信息生产信息vQbRQbR包括以下两个问题：包括以下两个问题： - -谁生产原料药？谁生产原料药？ - -在原料药的生产过程中，原料药的生产工在原料药的生产过程中，原料药的生产工艺和控制是什么？艺和控制是什么？雾券账闹牢干燥请套枝圣彤洒狭博撂振叼刹喊开掉藐驯牺髓豌体乘泞拾目新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v审评者评估仿制

59、药申请商所承诺的原料药生产工艺审评者评估仿制药申请商所承诺的原料药生产工艺v 仿制药申请商应提供仿制药申请商应提供: : - -原料药合成路线，包括生产工艺、合成条件（包括原料药合成路线，包括生产工艺、合成条件（包括温度，时间等）和工艺流程控制温度，时间等）和工艺流程控制; ; - -其中有关药物其中有关药物关键质量特性关键质量特性的工艺步骤必须详尽描的工艺步骤必须详尽描述，其它步骤可以略微从简述，其它步骤可以略微从简; ; - -每一步骤的生产规模、产量等信息都应提供每一步骤的生产规模、产量等信息都应提供; ; - -还需指出在生产过程中是否有使用回收试剂和溶剂还需指出在生产过程中是否有使用

60、回收试剂和溶剂; ;茬忙绥队茧试羽曙弛迁肋潭等尾矢玫穷焰婚谩旬六卑逊镶咋巧耘肮院坐应新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v审评者需评估原料药生产中所用的原材料、溶剂、试审评者需评估原料药生产中所用的原材料、溶剂、试剂等，并了解每种材料用于哪个步骤和这些材料是否达剂等，并了解每种材料用于哪个步骤和这些材料是否达到适合的质量标准。到适合的质量标准。v制备工艺中一般应避免使用美国药典中列出的第一类制备工艺中一般应避免使用美国药典中列出的第一类溶剂，控制使用的第二类溶剂。如果工艺中使

61、用了第一溶剂，控制使用的第二类溶剂。如果工艺中使用了第一类溶剂，需提供充分的研究资料或文献资料以说明第一类溶剂，需提供充分的研究资料或文献资料以说明第一类溶剂在工艺中使用的不可替代性。类溶剂在工艺中使用的不可替代性。凰支镑啪底购戈伏茄葵绞砂允蹋掖梆号韶歌跪第政奋贩产颂趋婉嘘吨秆脉新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原料药的近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原料药的药物中间体药物中间体，用一两步反应获得原料药。，用一两步反应获得原料药

62、。v 审评者要求合成厂家提供药物中间体的审评者要求合成厂家提供药物中间体的药物管理档案药物管理档案，或全部合成信息或全部合成信息- 例如例如: : 药物中间体的合成路线，所用有机溶剂、杂质、药物中间体的合成路线，所用有机溶剂、杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质出现在原流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质出现在原料药里。料药里。破帮蒂物谎袖霓缀和瞩耪豪赎仙绒售盯陵攘赐佛法储警序煎普俊多妨欣杠新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001原料药和杂质的结构确认原料药和杂质的

63、结构确认vQbRQbR包括以下两个问题：包括以下两个问题： - -如何分析鉴定原料药结构和性质？如何分析鉴定原料药结构和性质？ - -如何分析鉴定杂质结构和性质？如何分析鉴定杂质结构和性质？殉莆复树疚提勘馆淋孺靳藏缮声惰蜀仍滚硫召菲鲸砚赛劣员涛货迭译棋挖新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v关于原料药的结构确证关于原料药的结构确证- 可用红外光谱、核磁共振（氢谱、碳谱）、质谱，可用红外光谱、核磁共振（氢谱、碳谱）、质谱，紫外光谱，元素分析等方法对骨架结构、构型、结晶水紫外光谱

64、，元素分析等方法对骨架结构、构型、结晶水或结晶溶剂、晶型等各方面进行确证。或结晶溶剂、晶型等各方面进行确证。 关注关注: : 多晶型证据多晶型证据 -X- -X-射线射线, , 差热扫描和文献等差热扫描和文献等旭差站分蹋批屈网修密盐懂嚎贤爱蓖社湖呻爆搅冕湛集棍昨公卫索欺佩普新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001关于关于潜在杂质潜在杂质的结构确证的结构确证-总结所有合成过程中产生的潜在的或实际存在的杂质总结所有合成过程中产生的潜在的或实际存在的杂质 ID ID编号编号化学名称化学

65、名称分子结构分子结构 来来 源源 杂质杂质A A - -结构结构A A降解和工艺杂质降解和工艺杂质 杂质杂质B B - -结构结构B B工艺杂质工艺杂质 杂质杂质C C - -结构未知结构未知(HPLC(HPLC相对保留时间相对保留时间工艺杂质工艺杂质( (在稳在稳定性试验定性试验/ /强降强降解试验中杂质水解试验中杂质水平不增加平不增加) )拽硷惕弧擅幌巴根败躬东褂左诲蛊勤削蓑拔镣牲或泻级腾撒锰眶验谊轮味新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001原料药的质量控制原料药的质量控制v

66、QbRQbR包括以下几个问题：包括以下几个问题： - -原料药的质量标准是什么？原料药的质量标准是什么？ - -质量标准包括了所有影响药物制剂质量和质量标准包括了所有影响药物制剂质量和生产工艺的药物属性测试吗？生产工艺的药物属性测试吗？ - -质量标准中的分析方法适合其预定用途吗质量标准中的分析方法适合其预定用途吗？若有需要，是否经过验证？可被？若有需要，是否经过验证？可被接受标准限度接受标准限度的接受理由是什么？的接受理由是什么？相泰侠昭烽虏忻蹄圈败厢悼澎狈赊唉抚钞品聊霜蹄撞餐伯菲飘俩排讫坚佑新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对

67、仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v原料药合成厂家应提供原料药合成厂家应提供: : - -原料药质量标准原料药质量标准( (包括包括: :测试项目，分析方测试项目，分析方法和标准限度）法和标准限度） - -分析方法研究及验证的资料分析方法研究及验证的资料 - -检测报告检测报告吻卒恢睹溶锗灼嚼驼肺沦魔取潜颂猖赴兆妇废组削疯船捕虹闷舶憎岛贮税新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v一般来说，原料药成分的鉴定至少需要一种专属性测试一般来说，原料药成分的鉴定至少

68、需要一种专属性测试（红外光谱）或两种非专属性测试（紫外光谱（红外光谱）或两种非专属性测试（紫外光谱, , 高效液高效液相色谱）以确定其相同性相色谱）以确定其相同性v干燥失重，炽灼残渣，重金属等测试需达到美国药典要干燥失重，炽灼残渣，重金属等测试需达到美国药典要求求v原料药的含量应控制在原料药的含量应控制在98.0%98.0%102.0%102.0%之间之间弃蚂描慈锯眠凶荫游此妇庙抽始拂蘑篡椒冀杉达快郧娇被课叶止螺蹄愁故新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v原料药中有机杂质的标

69、准限度一般基于：原料药中有机杂质的标准限度一般基于： - -美国药典正文药品名录中的杂质标准限度；美国药典正文药品名录中的杂质标准限度； -ICH Q3A(R) -ICH Q3A(R)； -DMF -DMF 中的原料药杂质标准限度；中的原料药杂质标准限度； - -参比药的原料药杂质标准限度；参比药的原料药杂质标准限度； - -杂质是否会造成遗传毒性。杂质是否会造成遗传毒性。 对遗传毒性杂质，对遗传毒性杂质， 应采取比应采取比ICHQ3A(R)ICHQ3A(R)更为严格的标准；更为严格的标准； 对代谢物，如没有安全危险，其标准可以高于对代谢物，如没有安全危险，其标准可以高于QTQT； 其它科学文

70、献包括欧盟药典，英国药典和日本药典中的杂质其它科学文献包括欧盟药典，英国药典和日本药典中的杂质标准限度；有关杂质的毒理学数据。标准限度；有关杂质的毒理学数据。吠懦管曝杨侥遭遭晾辊牛遏施限区讣蛆缮耶橙碗桑幼借廷虹评援嫁女阳昨新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v原料药中的残留溶剂审评原则原料药中的残留溶剂审评原则 - -ICHQ3CICHQ3C杂质：残留溶剂指南杂质：残留溶剂指南 - -美国药典美国药典USPUSP章节章节 - -合成厂家的生产情况合成厂家的生产情况 如果原料药

71、测试中所用分析方法非美国药典方法，要如果原料药测试中所用分析方法非美国药典方法，要求提供验证报告，包括方法特异性，线性范围，重复性，求提供验证报告，包括方法特异性，线性范围，重复性，系统精确性，不同仪器，不同分析时间，不同分析师操系统精确性，不同仪器，不同分析时间，不同分析师操作时的精确性，方法稳定性等的验证。作时的精确性，方法稳定性等的验证。 如采用美国药典方法无需验证，但需核查。如采用美国药典方法无需验证，但需核查。圈宵餐鸭癸舵凯癌停兆侍谈蔽创鳃骑绣里厦斯俘逆栋尾仕款制函揭兆沮思新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂

72、型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001参比标准信息参比标准信息vQbRQbR包括以下问题：原料药的首要标准品是怎么包括以下问题：原料药的首要标准品是怎么认证的？认证的？v如果该原料药有药典标准品，请提供药典标准品。如果该原料药有药典标准品，请提供药典标准品。v若没有，应提供厂家自定的内部标准品的质量标准及测若没有，应提供厂家自定的内部标准品的质量标准及测试结果。厂家自定的内部标准品应具有高纯度，结构性试结果。厂家自定的内部标准品应具有高纯度，结构性质被充分分析并确证。质被充分分析并确证。豪辙贪荒歼窟贮丑贴漂奇仪鹿霉莲又嫉妙躬挛盯募柏仿璃胰惨鸵乱诽摔执新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品

73、种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001原料药的包装原料药的包装vQbRQbR包括以下问题：什么样的包装用于原料药的包括以下问题：什么样的包装用于原料药的包装和储存？包装和储存？v审评员会着重评估材料选择的理由（如与原料药的兼容审评员会着重评估材料选择的理由（如与原料药的兼容性，或可用于避光避湿等性，或可用于避光避湿等), ), 以及材料是否符合药典及以及材料是否符合药典及其它法规标准其它法规标准。晤炬墓邵莽霸怪矿箔忻何拈铭锯浴蝎布挪杆也栏正牟霍稻烙肛旨钾涸御掏新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及

74、案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001原料药的稳定性原料药的稳定性vQbRQbR包括以下问题：什么样的稳定性研究实验数包括以下问题：什么样的稳定性研究实验数据支持原料药的贮存条件，重新测试日期和失效据支持原料药的贮存条件，重新测试日期和失效日期的选择？日期的选择？v原料药的稳定性对于制剂处方工艺设计，包装材料、贮原料药的稳定性对于制剂处方工艺设计，包装材料、贮存条件的选择至关重要。如果原料药容易被氧化，应该存条件的选择至关重要。如果原料药容易被氧化，应该考虑在制剂中入抗氧化剂等。考虑在制剂中入抗氧化剂等。v原料药的稳定性实验包括原料

75、药的稳定性实验包括: :影响因素试验，加速试验，影响因素试验，加速试验，长期试验三类。长期试验三类。乎鸣贝寿很铡乓航释曝群油椒榆妇晃盘哇塘养熟鹤生完晋胰精隐住褥迹葵新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v在影响因素试验中，测定原料药在各种极端条件下的稳在影响因素试验中，测定原料药在各种极端条件下的稳定性，如在光，湿，热，酸，碱，过氧化氢，压力等条定性，如在光，湿，热，酸，碱，过氧化氢，压力等条件下。通过这些影响因素实验，原料药的降解机制和降件下。通过这些影响因素实验，原料药的降

76、解机制和降解产物得以阐明，也为加速试验、长期试验条件的选择解产物得以阐明，也为加速试验、长期试验条件的选择提供了依据。提供了依据。v根据加速试验、长期试验的数据，仿制药生产商确定原根据加速试验、长期试验的数据，仿制药生产商确定原料药的贮存条件，重新测试日期和失效日期等。料药的贮存条件，重新测试日期和失效日期等。v另外在另外在DMFDMF中，厂家应该承诺长期监测原料药的质量。中，厂家应该承诺长期监测原料药的质量。 咎搂宪瓤奢侦熬雅锚桓硫瓷擎肉庭容拷共绵走驹襄阀纵返嫉彤奈兢忙蚌亲新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的

77、技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法新版药品注册管理办法基本特点基本特点- 被仿制药品经过系统评价，具有较全面的安被仿制药品经过系统评价，具有较全面的安全、有效性信息；全、有效性信息； 通过通过“药学等效药学等效”、“生物学等效生物学等效”的措施，的措施，实现安全性、有效性信息的桥接，进而实现实现安全性、有效性信息的桥接，进而实现“替替代代”; ; 通过工艺验证可保证相应规模生产工艺的耐通过工艺验证可保证相应规模生产工艺的耐用性和重现性，使产品质量保持一致性用性和重现性，使产品质量保持一致性; ;柴再疗敬疫染骆绞呻腔犹选疏躬失楼员厘酪搞乾费巨监蹈荷纶鬃蚌蔗陡抨新版药品注册管

78、理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v强调强调: :药学等效药学等效性性 仿制过程其实是保证所研究产品与上市产仿制过程其实是保证所研究产品与上市产品质量等同的过程品质量等同的过程- .原料药原料药v 理化性质的一致性：粒度理化性质的一致性：粒度、晶型晶型、结晶水等结晶水等v 杂质种类和限度一致性杂质种类和限度一致性 . .制剂制剂v 处方工艺、杂质种类和限度的一致性处方工艺、杂质种类和限度的一致性v 注意非常规制剂的质量等同性注意非常规制剂的质量等同性 目的目的: : 研究并生产出具有研究

79、并生产出具有相同临床价值相同临床价值的替代的替代药品药品架客枢维匙阴哈兵祁藉匆个翔骡勾蘑踪泡锹轴措参抢脆代讥俘株劳缩甫郁新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001提升药品技术审评要求提升药品技术审评要求以法规为依据，以科学为标准，科学审评，以法规为依据，以科学为标准，科学审评，严格控制风险严格控制风险 加快构建药物研究技术指导原则体系步伐加快构建药物研究技术指导原则体系步伐 按照科学技术方法和标准，对国际公认并遵循的按照科学技术方法和标准，对国际公认并遵循的指导原则的研究与筛选，并

80、科学地借鉴、引入。指导原则的研究与筛选，并科学地借鉴、引入。 先翻译后转化，有计划分步骤推进近百个先翻译后转化，有计划分步骤推进近百个 严格生物等效性试验方法学的研究，加强有效性严格生物等效性试验方法学的研究，加强有效性评价评价 加强安全性评价加强安全性评价 菲爷孟挖讽涧差丫渡琴蒲烙偿于诫浮用贴湿锥驯蔗达蛮寡通赠编拙踩乾浩新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001 加强研发过程监督加强研发过程监督 充分利用生产现场检查、研制现场核查等技术充分利用生产现场检查、研制现场核查等技术监督

81、措施，加强过程控制和监督督。监督措施，加强过程控制和监督督。 针对共性问题统一审评标准，确保同品种审评的针对共性问题统一审评标准，确保同品种审评的一致性。一致性。 在仿制药中在仿制药中开展开展通用技术文件（通用技术文件（CTDCTD）格式申报格式申报资料提交研究，对于规范研发、规范审评以及与国资料提交研究，对于规范研发、规范审评以及与国际接轨具有促进和提升作用际接轨具有促进和提升作用。壤封歹师晾闻清凉曲撅箔殆渐挚敝慑栽酬设蚜堰芍份掣皂演稳酵垢睛樟彬新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉0

82、0001拎晶些窟丹毙逐狙译读宠柯吓罪现慌衣釉感恿茅亚咨捷纂遣旁泪弧簧承抑新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001理顺仿制药研发思路理顺仿制药研发思路纷澜劫鲍企碎嚎伞抡智肖萍鹅绦怯帕乔缄埂接府邑斩洁壶官滑织碍狄右模新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v重点问题之一重点问题之一. 密切结合密切结合临床要求临床要求把握选题把握选题、立项的立项的合理性合理性-仿制基础的

83、可靠性仿制基础的可靠性铀振死烟禁阜洪隘捡煞邵濒兢叛扛婉喻弘苏惶答淌屹抠佃柄心乒昆幂侠唱新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001误导误导: :v已在国外上市已在国外上市v已在国内上市已在国内上市 - -成为产品的成为产品的立题依据立题依据 成了成了“基本安全、有效基本安全、有效”的的代名词代名词嘎韭牡妈票店在辫戍聚鸽毙君寇侈赎污感工厨缓枯归眷变嘴滞尤捡仔扬琐新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评

84、价要求及案例分析李眉00001v专注之一专注之一: : 已批准上市药品的已批准上市药品的国家国家( (地区地区) )以及以及上市的上市的年代年代 -由于药品研发水平由于药品研发水平, ,审评标准的不均衡审评标准的不均衡性性, ,不同国家批准药品上市的条件有可能存在不同国家批准药品上市的条件有可能存在很大的差异很大的差异; ; - -早年研发的药品早年研发的药品, ,其获准生产上市的支其获准生产上市的支持性数据可能不足持性数据可能不足 , , 特别是在未实施特别是在未实施GLP GLP 、 GCPGCP前前, ,研究数据的科学性、规范性、可靠性较研究数据的科学性、规范性、可靠性较差差; ;穆奔垦

85、炮沂晋榔贺芍嚷薯谢碗纺痹程峭掉艇佬纺孜跌镑瞧雍缚横喷瀑蒋凭新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v例例1.1.富马酸富马酸XXXXXXXX注射液注射液 咪唑类缺血性脑血管疾病改善药，可改善脑功能，抑制脑咪唑类缺血性脑血管疾病改善药，可改善脑功能，抑制脑梗死形成；改善脑缺血后的脑电波及恢复锥体束功能梗死形成；改善脑缺血后的脑电波及恢复锥体束功能 1991 1991年在韩国上市年在韩国上市 仅有仅有1 1篇文献报道篇文献报道倔绝耗阎东逗呀奠瞎陷深构杆浸捻顶朽豆屁实评传洱叶辱效绝视瑟

86、屉别擦新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v例例2. 2. 注射用头孢注射用头孢XXXX 一代头孢一代头孢, , 对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有良好的对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有良好的疗效疗效, ,用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科感染的治疗。肤、软组织和整形外科感染的治疗。 德国某公司于德国某公司于19791979年研发成功年研发成功 后八十年代末仅在韩国及东南亚等国上市后八十年

87、代末仅在韩国及东南亚等国上市 斋庐刁糕侵尘态撤谦跨转黍佰赏倔枫昏乏你冲努渺伊行拔拂戮撅临笛圭戒新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v专注之二专注之二: : 支持国外上市药品的临床研究数据支持国外上市药品的临床研究数据 需要进行全面的资料查询需要进行全面的资料查询: : - -原创公司原创公司 - -药理毒理研究资料药理毒理研究资料 - -药理作用机制研究资料药理作用机制研究资料 - -该药品上市前、后的临床研究资料该药品上市前、后的临床研究资料, ,包括药代动力学、包括药代动

88、力学、药效学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据药效学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据, ,特别是特别是符合符合GCPGCP要求的随机、对照临床试验资料要求的随机、对照临床试验资料, ,包括安慰剂对照包括安慰剂对照试验、阳性对照试验的研究结果试验、阳性对照试验的研究结果, ,统计分析问题统计分析问题, ,安全、有安全、有效性的结论效性的结论棵柄眨挑斑蛤闰班鞋麦使果懒撒侵藐翔牢简讫谓屿澄钢翘态凰爆揣刨理妓新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v注意注意: : -个案报道个

89、案报道 - - 小样本量的临床观察小样本量的临床观察 - - 专家报告专家报告 不能作为药品是否安全、有效的支持资料不能作为药品是否安全、有效的支持资料飞豺烈绝仆疵舅吟单浆衣昧探径晋迄兹冗懒处酬祈洁芜港旅貌穷斟懂董融新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v专注之三专注之三: : 适应症问题适应症问题 - - 全面了解适应症全面了解适应症 应获得国外上市药品的说明书应获得国外上市药品的说明书; ; - - 明确临床明确临床治疗地位治疗地位 需通过多种途径方式需通过多种途径方式,

90、,全面了解有关适应症的现全面了解有关适应症的现有治疗药物临床研究的发展趋势或方向有治疗药物临床研究的发展趋势或方向, ,目前临床认可目前临床认可及优先推荐的药物及优先推荐的药物; ; - - 进行进行优势优势比较比较 应与同适应症的现有治疗药物进行全面的比较应与同适应症的现有治疗药物进行全面的比较, ,了解仿制药品有何优势和特点了解仿制药品有何优势和特点, ,是否能满足临床的某个是否能满足临床的某个需求需求, ,明确研发的价值明确研发的价值; ;员诀汛碾蘸抱朽挨陪便么马央锑伏喳幅援硷瑶催恋兑昂态人歹碘陶偿妙鳃新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品

91、注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v实例实例1.1. 注射用盐酸米诺环素注射用盐酸米诺环素 上市于上世纪上市于上世纪7070年代初年代初; ; 不良反应发生率高不良反应发生率高(11.7(11.783.3%);83.3%); 作为治疗某些感染的作为治疗某些感染的“孤儿药孤儿药”: :仅在口服剂量无法达到或不仅在口服剂量无法达到或不能耐受时肠外使用能耐受时肠外使用, ,避免快速给药避免快速给药 目前目前, ,在已有较多安全在已有较多安全、高效抗感染药物供选择高效抗感染药物供选择, ,部分国家该部分国家该品种已撤市品种已撤市的情况下的情况下, ,再仿制的必要性再

92、仿制的必要性? ?敦沤祖刃稻约丰持杏诣迫池鹊巢醚阅洱掣顺峭国帆届园邑桐除规您涕松佰新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例2.2. 氟氯西林钠阿莫西林氟氯西林钠阿莫西林 (1:1) (1:1)胶囊胶囊 原研原研: : 意大利意大利ESSETIESSETI公司公司 进口注册证号为进口注册证号为X930045X930045 有粉针剂（有粉针剂（0.5g0.5g和和1.0g1.0g）和胶囊（）和胶囊（250mg250mg和和500mg500mg）二种剂型）二种剂型 收载于英国药

93、典收载于英国药典 晶域悟蹄窑琼戏示嗡支舅一械凌坞募餐药莎鸟眶千季晕予海矣泅纲灿聋吱新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v氟氯西林钠氟氯西林钠/ /阿莫西林复方制剂在开发初期阿莫西林复方制剂在开发初期的立题依据：的立题依据： 氟氯西林钠氟氯西林钠-耐酸耐酶，可杀灭产耐酸耐酶，可杀灭产-内酰胺酶金黄色葡萄内酰胺酶金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌；球菌等革兰阳性菌； 阿莫西林阿莫西林-广谱青霉素，对多数革兰阳性菌及某些革兰阴广谱青霉素，对多数革兰阳性菌及某些革兰阴性菌有抗菌作用。性菌有抗

94、菌作用。 二者组成复方为利用氟氯西林杀灭产二者组成复方为利用氟氯西林杀灭产-内酰胺酶细菌的作内酰胺酶细菌的作用以及阿莫西林较为广泛的抗菌谱，旨在氟氯西林抑制用以及阿莫西林较为广泛的抗菌谱，旨在氟氯西林抑制-内酰内酰胺酶的基础上充分发挥阿莫西林的抗菌活性。胺酶的基础上充分发挥阿莫西林的抗菌活性。沤谓恐授摘饰译滋践隐耐姥御鹰雏朗招拧期纯尺宠要鼻日剐代痞臃郎僳凝新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v因国内外抗生素多年临床使用和其他原因的变迁因国内外抗生素多年临床使用和其他原因的变迁

95、- 革兰阳性球菌中已出现氟氯西林钠的耐药菌株，故革兰阳性球菌中已出现氟氯西林钠的耐药菌株，故该品抑酶活性远不如现有常用的该品抑酶活性远不如现有常用的-内酰胺酶抑制剂高。内酰胺酶抑制剂高。 自从国际上开发出自从国际上开发出-内酰胺酶抑制剂（如克拉维酸、内酰胺酶抑制剂（如克拉维酸、舒巴坦、舒巴坦、 他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素类抗生素他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素类抗生素组成的复方更已成为临床组成的复方更已成为临床非主流非主流处方。处方。硕琶狐这延择哭申蕴劣亡近胀纯粪赏氮草凄遁捎手蹭识擒哦俘龟又陵掩茂新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办

96、法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001CDECDE审评的结论审评的结论:1 1、对于仿制国内外已上市该类品种的注册申请、对于仿制国内外已上市该类品种的注册申请- 药学方面药学方面 应参考国内外新版药典中收载的质量标准，应参考国内外新版药典中收载的质量标准，对申报药品及其使用的原料药进行全面详细的质量研究；尽对申报药品及其使用的原料药进行全面详细的质量研究；尽可能与原研品种进行杂质和制剂学特性的对比研究。可能与原研品种进行杂质和制剂学特性的对比研究。 临床方面临床方面 应充分调研该品种的上市背景和目前的临床应充分调研该品种的上市背景和目前的临床使用情况，以作为研发依据。临床

97、试验不宜简单套用注册分使用情况，以作为研发依据。临床试验不宜简单套用注册分类类3 3或注册分类或注册分类6 6的要求，而应针对组方立题和品种特点设计的要求，而应针对组方立题和品种特点设计合理的临床试验方案，如：合理的临床试验方案，如： （1 1）入选标准应有明确规定，如病种的选择，应根据组方特点决定是）入选标准应有明确规定，如病种的选择，应根据组方特点决定是否为否为产产-内酰胺酶细菌引起感染的病例内酰胺酶细菌引起感染的病例。 （2 2）对照药：建议选择目前临床广泛应用、公认有效的抗菌特点类似）对照药：建议选择目前临床广泛应用、公认有效的抗菌特点类似药物作为对照药。药物作为对照药。 （3 3）疗

98、效分析：因抗菌药物主要反映致病菌导致感染的疗效情况，故）疗效分析：因抗菌药物主要反映致病菌导致感染的疗效情况，故建议在建议在ITTITT和和PPPP分析基础上，需进一步分析分析基础上，需进一步分析有细菌学证据人群的疗效有细菌学证据人群的疗效。为。为该组方的临床实际适用范围和治疗价值的评价提供数据支持。该组方的临床实际适用范围和治疗价值的评价提供数据支持。由碳恰苟缄圆归盏絮椭登化一妄姑息毖售澳勺拷云肠努傻助峪拔嫡两焊柞新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉000012. 2. 对于已完成临

99、床试验或已上市的品种，将根据其对于已完成临床试验或已上市的品种，将根据其前期研究情况，以适宜的方式告知申请人继续开展相关前期研究情况，以适宜的方式告知申请人继续开展相关临床研究，为后续评价提供信息。临床研究，为后续评价提供信息。 3. 3. 在该类复方制剂的临床适用范围、治疗价值和组在该类复方制剂的临床适用范围、治疗价值和组方合理性的评价数据尚不十分充分的情况下，根据药品方合理性的评价数据尚不十分充分的情况下，根据药品注册管理办法和相关审评原则，不支持目前继续开发该注册管理办法和相关审评原则，不支持目前继续开发该类复方的新剂型和新规格。类复方的新剂型和新规格。罪靛唇甘函讹聂搽哇舰筐惮牟檬绽集见

100、莱皂绷坝隋伪追幂戚喳飘停滚虚明新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001专注之四专注之四: : 被仿产品的研发被仿产品的研发动态动态 随着临床用药时间的延长随着临床用药时间的延长; ; 暴露人群的增加暴露人群的增加; ; 后续临床试验的进一步发展后续临床试验的进一步发展; ; 重点观察重点观察: : - -无明显疗效无明显疗效 - -较大的毒性较大的毒性 - -撤市撤市癣挠麦御渠榜度究阜旨厢郝篮卖谦哦辫渔噬腺乌滨这拙术套写诞伟党笼疚新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价

101、要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001 实例实例1: 1: 硫辛酸注射液硫辛酸注射液 德国德国STADA Pharm GmbHSTADA Pharm GmbH进口进口 说明书中辅料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇说明书中辅料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇 苯甲醇：局部麻醉作用，提高苯甲醇：局部麻醉作用，提高iv imiv im耐受性耐受性 - -系系6060年代处方年代处方掇传弦江颂否逗苹命顺锡尾报掌器芹椭弟闪廖架救逐纶枪护歌伟憎层鳃崎新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药

102、和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001 8080年代修改处方年代修改处方v 乙二胺盐被氨基丁三醇盐替代，删除苯甲醇，降低丙乙二胺盐被氨基丁三醇盐替代，删除苯甲醇，降低丙二醇用量（最终取消了丙二醇）二醇用量（最终取消了丙二醇）v 新处方新处方制剂极大提高了局部耐受性制剂极大提高了局部耐受性v 工艺改进：工艺改进：控制注射用水中氧含量，充氮气控制注射用水中氧含量，充氮气 国内仿制产品国内仿制产品采用采用6060年代已被淘汰的处方年代已被淘汰的处方幼底跌森糯蝇壤勾煽霞捎傈喧弯诲用藏拍腆逻犬摸虞浦笋郴痘盗动尾各翼新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001

103、新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例2: 2: 羟乙基淀粉系列产品羟乙基淀粉系列产品 羟乙基淀粉是目前临床应用广泛的血容量扩容剂，羟乙基淀粉是目前临床应用广泛的血容量扩容剂，临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和中毒性休临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和中毒性休克等治疗。克等治疗。 羟乙基淀粉制剂至今已经历了三代产品：羟乙基淀粉制剂至今已经历了三代产品： 第一代第一代-羟乙基淀粉羟乙基淀粉40/40/羟乙基淀粉羟乙基淀粉2020 第二代第二代-羟乙基淀粉羟乙基淀粉200/0.5200/0.5 第三代第三代-羟乙基淀粉羟乙基淀粉130/0.4

104、130/0.4码信能碎侣虐闪冷滑灌历里辱治甲蛾褐怜迂校给此它娜稳跃吾惭君舞食麦新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001表表. . 三代产品主要参数三代产品主要参数 羟乙基淀粉羟乙基淀粉2020羟乙基淀粉羟乙基淀粉4040羟乙基淀粉羟乙基淀粉200/0.5200/0.5羟乙基淀粉羟乙基淀粉130/0.4130/0.4分子量分子量20,00020,00040,00040,000200,000200,000130,000130,000取代度取代度0.90.9（0.8-1.30.8-1.

105、3）0.90.9（0.8-1.30.8-1.3）0.50.5（0.43-0.550.43-0.55）0.40.4（0.38-0.450.38-0.45）C2/C6C2/C6比比- -5.05.08.08.0浓浓 度度6 66 66 6，10106 6适应症适应症改善微循环改善微循环扩容、改善微循环扩容、改善微循环扩容扩容扩容扩容扩容效力扩容效力50 %50 %100 %100 %100100130130时时 效效1h1h4h4h4 48h8h半衰期半衰期2020天天2020天天3 34h4h4h4h变态反应变态反应高高高高低低低低血血 液液抑制凝血抑制凝血抑制凝血抑制凝血稀释稀释稀释稀释风鸳愿

106、砚即挛腰掇涸腆黍敝明萧薛荆赂壶采难堑坝关似勋默秘缚塘掐蛮腋新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001羟乙基淀粉羟乙基淀粉40/40/羟乙基淀粉羟乙基淀粉20 20 存在的问题存在的问题: :1.1.半衰期很长。烧伤等患者在应用后，药物在组织间隙存留半衰期很长。烧伤等患者在应用后，药物在组织间隙存留时间长，组织渗透压长时间处于高渗而造成组织水肿长时间存时间长，组织渗透压长时间处于高渗而造成组织水肿长时间存在，导致一系列问题如感染、局部微循环障碍等；在，导致一系列问题如感染、局部微循环

107、障碍等； 2. 2.大量使用易造成肾功能损害；大量使用易造成肾功能损害； 3. 3.变态反应发生率较高；变态反应发生率较高； 4. 4.抑制凝血功能等。抑制凝血功能等。 CDECDE审评的结论审评的结论: : 在当前已有更为安全有效的在当前已有更为安全有效的产品的情况下，羟乙基淀粉产品的情况下，羟乙基淀粉40/40/羟乙基淀粉羟乙基淀粉2020制剂已制剂已经不适宜继续在临床使用。经不适宜继续在临床使用。 请研究单位在进行相关产品研究开发时请研究单位在进行相关产品研究开发时慎重慎重考虑。考虑。 讶弊潭琼贝凰椅仅古层欧膨冰搞已草界遂篇速尼郴荤露斑围盈腾影砰磅盅新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品

108、种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v重点问题之二重点问题之二 参比制剂的选择应参比制剂的选择应规范规范鉴于我国尚未建立类似美国的鉴于我国尚未建立类似美国的橙皮书橙皮书制度，仿制药对比研究制度，仿制药对比研究用参比制剂用参比制剂( (即即: :对照品对照品) )的选择就成了关键问题。的选择就成了关键问题。窖并橡苗耶氏比嘲堪比少戈鲁刚春裸会拭窃勿纠愧容荤糙膝邮舵己曝声勺新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉0

109、0001CDE: CDE: 仿制药药学对比研究用对照品仿制药药学对比研究用对照品的选择原则：的选择原则：（1 1）如果原研企业产品已经进口中国，应首选已进口或本）如果原研企业产品已经进口中国，应首选已进口或本地化生产的原研产品；地化生产的原研产品； （2 2）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品，如国家上市的药品，如在在ICHICH成员国上市的同品种成员国上市的同品种，即美国、欧盟，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。

110、可采用进口品。 （3 3）如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考）如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考虑立题合理性的前提下，虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品采用多家国内上市的主流产品，进行深，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。 （4 4）如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分）如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。的研究。他嘎五起坎本冻俄犹

111、孟们酗镍簿装干损捷六卓冰殊框篇存税涟春睹杨矢掖新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v注册分类三的药品注册分类三的药品 应设法获得国外已上市的原研产品，首先对其进行全面的应设法获得国外已上市的原研产品，首先对其进行全面的分析测试，了解与掌握该目标药品的分析测试，了解与掌握该目标药品的质量概况质量概况（Quality Quality Target Product ProfileTarget Product Profile，QTPPQTPP）与）与关键质量属性关键质量属性（Crit

112、ical Quality AttributeCritical Quality Attribute，CQACQA），然后有针对性地设），然后有针对性地设计与研发出相应的仿制品，并与原研产品进行全面的质量对计与研发出相应的仿制品，并与原研产品进行全面的质量对比研究，证明自行研发的三类新药的质量与国外的上市产品比研究，证明自行研发的三类新药的质量与国外的上市产品是一致的。是一致的。 如果无法获得国外已上市的原研产品，则只能按照创新药的如果无法获得国外已上市的原研产品，则只能按照创新药的研究思路与技术要求进行研究。研究思路与技术要求进行研究。棕煽乙菌炉劣潍凛钧父盲紫挺猫嘲岁乘剃苟棺炬思陶膜猿骡壁旺瑟庆

113、奔医新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v注册分类四的药品注册分类四的药品 研发时除了要按规定与已上市药品进行相应的药理学对比研发时除了要按规定与已上市药品进行相应的药理学对比研究外，药学方面还应与国内已上市的原研产品进行全面的对研究外，药学方面还应与国内已上市的原研产品进行全面的对比研究，既要证明改盐后的产品在某些关键性质（如稳定性等）比研究，既要证明改盐后的产品在某些关键性质（如稳定性等）上具有上具有明显的优势明显的优势，还要证明其他的质量与原盐类药物是完全，还要证明其他

114、的质量与原盐类药物是完全一致的一致的 眠戮窟拉誊益解胁扑鄂厅屯涕淡墒浓优啸闯晒峡着妄腮磺鹤蝶窍札芹暮没新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v注册分类五的药品注册分类五的药品 在药学研究中应注意与原剂型药品进行必要的质量对比研在药学研究中应注意与原剂型药品进行必要的质量对比研究，以证明采用究，以证明采用新技术新技术后，改剂型药品确实能达到法规所要后，改剂型药品确实能达到法规所要求的提高了药品的质量与安全性，例如，提高了药品的纯度。求的提高了药品的质量与安全性，例如，提高了药品的

115、纯度。 此时，对照品的选择同样应遵循上述仿制药的原则要求。此时，对照品的选择同样应遵循上述仿制药的原则要求。畴寅予陈絮茨拙玩冻逊伏征峡惮娶脱砚靳崔惨锦胃训秘吼驴粮倡银墩生碗新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v重点问题之三重点问题之三. . 强化强化“过程控制过程控制”与与“质量源质量源于设计于设计”理念的引入理念的引入 烙档穷盂掌刨裹弘槛仅享槐温湾妙戊罩遂殊扦双碘鳞挠琐麻椽奄蝴露潮船新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管

116、理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001注意注意: :在药品设计与研制中突出在药品设计与研制中突出全程控制全程控制v质量源于设计质量源于设计: : 通盘考虑、筛选优化、放大验通盘考虑、筛选优化、放大验证、确定目标证、确定目标-药品及工艺药品及工艺v过程控制过程控制: : 科学可行的制备工艺科学可行的制备工艺(GMP(GMP、SOP); SOP); 有效的中间体的质量控制方法有效的中间体的质量控制方法v检验控制检验控制: : 药品质量标准药品质量标准( (检验验证检验验证, , 终端控制终端控制) )儒蔬核蹿郊高守同掖必峻损酞其沽忠注蹭诛焊橡另硬者估矿狄污表毡悠傀新版药品

117、注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001对于对于原料药生产工艺原料药生产工艺 特别关注特别关注-绚肠谰烹滦诡描职胁弄伦爱沽搭躲靖翰优偏幕材霓没驰嚣尽境筛柄楔蜂孺新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定 - -v由于原料药的质量对制剂的质量有重要影响，由于原料药的质量对制剂的质量有重要影响，原料药生产的过程控制又是原料药质量控制的重原料

118、药生产的过程控制又是原料药质量控制的重要组成部分，为保证原料药和制剂的质量，需要要组成部分，为保证原料药和制剂的质量，需要对原料药的生产工艺进行充分的研究并制定详细、对原料药的生产工艺进行充分的研究并制定详细、可靠的过程控制方法，主要包括：可靠的过程控制方法，主要包括：v 对起始原料、试剂和溶剂的质量控制；对起始原料、试剂和溶剂的质量控制；v 对制备中间体的质量控制；对制备中间体的质量控制；v 对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等；对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等；匪半颠颠泳夜绸汐八立沂自娘览祥宽喳篷阂辫逞遮聋炸闹粪镰剁滤杭喉蝇新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求

119、及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001关注之一关注之一. . 对对特殊起始原料特殊起始原料的控制的控制实例实例1. 1. 羟乙基淀粉系列产品羟乙基淀粉系列产品( (羟乙基羟乙基淀粉淀粉200/0.5200/0.5、130/0.4130/0.4原料药及制剂原料药及制剂 ) ) 原料药原料药: : 制备工艺制备工艺- 以以支链玉米淀粉支链玉米淀粉为起始原料，经过水解、为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制制得羟乙基化、精制制得 洱平抑茹使暴猜甥合倍搅姚戚沮皇忱烷难屉未竭浆涤粪简锈似快葱偷浮婪新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术

120、评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001起始原料的控制：起始原料的控制： 对玉米淀粉的来源和质量均应关注对玉米淀粉的来源和质量均应关注。建议通过比。建议通过比较完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉的供应商，较完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉的供应商，并尽量固定供应商。并尽量固定供应商。 建议关注建议关注: : - -农药残留农药残留情况情况 -重金属重金属情况情况 -支化度支化度情况（建议控制在情况（建议控制在95%95%以上以上），）， 应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉的内应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉的内控

121、质量标准。控质量标准。解兽蘑叮贞涎企钟遏悯吱刻核水萤九律鲁幕兜堵彰头舶仪啊晕惫即喀舰雕新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例2 2：多组分生化药：多组分生化药-依诺肝素钠依诺肝素钠v依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，它通过对依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，它通过对猪肠粘膜猪肠粘膜肝素肝素的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得。的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得。 v 制备工艺制备工艺- - 猪肠粘膜肝素猪肠粘膜肝素肝素季铵盐肝素季铵盐肝素苄酯肝素苄酯碱解聚碱解聚 酸中和酸中和醇沉淀醇

122、沉淀精制精制脱色脱色脱水干燥脱水干燥成品成品 狼箔黎棒凸腾耽停垦煌沉曼来泳萤盈辅湛辐潍揩贿稳醇侣暑瓦唯炸统鱼宗新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001应严格按照多组分生化药注射剂技术审评基应严格按照多组分生化药注射剂技术审评基本要求，从本要求，从动物源头动物源头开始开始: : - - 控制源头（原材料），包括动物的种属、健控制源头（原材料），包括动物的种属、健康状况、饲养环境（封闭饲养）、年龄、采集时间康状况、饲养环境（封闭饲养）、年龄、采集时间和采集方法等和采集方法等 - -

123、研究合宜的提取纯化方法，注意动物源性病研究合宜的提取纯化方法，注意动物源性病毒的毒的灭活工艺灭活工艺及验证。及验证。菊咖城姨伪滁察庚匙延困勒简开氛贯窜怀挨甫拇舱请碍益臣宜附叼未辩撼新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v制订原材料的质量标准制订原材料的质量标准v 注意注意: : 杂质控制指标要明确。除应符合杂质控制指标要明确。除应符合EP7.0EP7.0和中国药典和中国药典20102010年版二部肝素钠的质量要求外，还应按照国家局国食年版二部肝素钠的质量要求外，还应按照国家局国

124、食药监办药监办20081422008142号文关于进一步加强肝素钠药品质量检验号文关于进一步加强肝素钠药品质量检验工作的通知中的要求，采用经过充分验证的分析方法检测工作的通知中的要求，采用经过充分验证的分析方法检测多硫酸软骨素多硫酸软骨素，制定合理的限度指标，并提供测定结果。，制定合理的限度指标，并提供测定结果。 当肝素中含有过多当肝素中含有过多高分子杂质高分子杂质，如硫酸软骨素、乙酰肝素或，如硫酸软骨素、乙酰肝素或硫酸皮肤素等就会对肝素的解聚顺序等制备过程造成不利影硫酸皮肤素等就会对肝素的解聚顺序等制备过程造成不利影响，而这些杂质可以硫酸皮肤素为指标性物质进行控制，含响，而这些杂质可以硫酸皮

125、肤素为指标性物质进行控制，含量应量应低于低于2.0%2.0%。掌沂蘑枝娟钡膀孜曳顾馒堰傈脖孩辩振炔照锐悉炸俐己夜诫彭廷瞥霸蛛狭新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例3.3.采用外购的专用中间体采用外购的专用中间体专用中间体专用中间体-外购的化工产品外购的化工产品 a. a.将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或

126、一两步反应制得成品；过精制或一两步反应制得成品； b. b.购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备；位按后续工艺完成原料药的制备； c. c.委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。完成原料药的制备。 渭划闺平赡松足谷赎饥识腑簇如脓札贺浆摊抱衰动到绊遮野描搜帛稗奉握新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001美国美国FDAFDA要求要

127、求要要用用这这样样的的化化合合物物进进行行原原料料药药的的合合成成，必必须须以以药药品品主主卷卷（DMFDMF）的的形形式式，提提供供其其质质量量控控制制数数据据、杂质种类及含量等信息。杂质种类及含量等信息。朵浇噎固惋余拌寓箩忌扰事锯来庇拙躬稚蛤驯嚷逐匿狭清我塔乳昌寨胎莱新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001对原料药合成路线对原料药合成路线长短长短的的相关要求相关要求FDAFDA认为认为- 在制备工艺中，拟定的起始原料应当与在制备工艺中，拟定的起始原料应当与原料药的最后中间体间

128、隔原料药的最后中间体间隔多步多步反应；反应； 并且，在间隔的反应中应当有并且，在间隔的反应中应当有分离纯化分离纯化的中间体。的中间体。 这样可以有效降低由于起始原料之前的这样可以有效降低由于起始原料之前的制备工艺变更可能对原料药质量带来的负面制备工艺变更可能对原料药质量带来的负面影响。影响。 颜瘤形胸噎懈领艳缨染贤筛帽镜者轮砧谤霍奴园收访礁祷恨莲缆员淋促什新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001应当注意应当注意- 一个反应可能包括多个纯化步骤，但应当视一个反应可能包括多个纯化步骤

129、，但应当视为为一步反应一步反应。 如果工艺中对最后中间体进行分离纯化处理，如果工艺中对最后中间体进行分离纯化处理，那么合成最后中间体的反应可以看作一步反应，那么合成最后中间体的反应可以看作一步反应，而游离酸（或游离碱）与盐之间的相互转化则不而游离酸（或游离碱）与盐之间的相互转化则不应看作一步反应。应看作一步反应。朔监硝尽南扣熄搏勋侈漓碉睫鲍脉翱奈御策路愿爹天起纯晓摹象赐疆腋期新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001欧盟欧盟要求要求- 至少有至少有一步一步化学反应（不包括成盐或精制

130、）化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，是在申报的企业生产， 并且要在起始原料中确定一个关键原料，该并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合原料也应在符合GMPGMP条件的车间进行生产。条件的车间进行生产。忙淳翻舶曙童什从巢艾础行獭炎骄距搜罗烁牲痕结黑各倦册股梦黑炔纪蚜新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定-v对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依

131、据的下列注册申做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准： - -采用市售原料药粗品精制制备原料药采用市售原料药粗品精制制备原料药 - -采用市售游离酸采用市售游离酸/ /碱经一步成盐、精制制备碱经一步成盐、精制制备原料药原料药 且未提供充分、详细的粗品或游离酸且未提供充分、详细的粗品或游离酸/ /碱碱生产生产工艺和过程控制工艺和过程控制资料的资料的楼炉吞绎扭蚁尸供婿赣亨凉包卡商孰晓傅单肤盏党掐协啃科杭畴却佃查法新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药

132、和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v特别注意特别注意: : 对于合成步骤较少，所用起始原料的结构对于合成步骤较少，所用起始原料的结构复杂、合成和质控难度大的品种复杂、合成和质控难度大的品种- 应提供充分、详细的起始原料生产工艺和应提供充分、详细的起始原料生产工艺和过程控制资料。过程控制资料。喀踢寓砧汤牵鸥耍豆水补畔郧腮陨邪宝醒化该欺索帅好墨软播艾拇蜗馈鸦新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001专注之二专注之二: : 对对关键中间体关键中间体的质量控制的质量控制提供

133、的资料应能够表明如何通过研究确定了提供的资料应能够表明如何通过研究确定了关键中间体、一般中间体，如何通过对中间体的关键中间体、一般中间体，如何通过对中间体的不同控制实现过程控制，从而更好的保证终产品不同控制实现过程控制，从而更好的保证终产品的质量的质量 包括中间体的纯化方法、内控质量标准、检包括中间体的纯化方法、内控质量标准、检验结果、对杂质谱的分析验结果、对杂质谱的分析咋江践严类樟拿翟钥写倾筷想款圭暮身嗣呻巫袜鸿疙躬讳盔班诺嗽揭疲罐新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实

134、例. . 恩替卡韦恩替卡韦v恩替卡韦恩替卡韦 (entecavir, (entecavir, 商品名商品名: :博路定博路定) )是由百时美是由百时美施贵宝公司研发的一种核苷施贵宝公司研发的一种核苷类抗乙肝药物。类抗乙肝药物。 该药于该药于20052005年年3 3月月2929日在美日在美国上市国上市。 20052005年年1111月月3030日获准进口日获准进口中国。中国。脚扁税各嚷乱除饰碘洽已瘪坎涌堑稗袭殴割捡邦幸揩撤唾机压庙境枷货狡新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001终

135、产品中存在终产品中存在3 3个手性中心个手性中心- 需需要要结结合合工工艺艺中中的的过过程程控控制制来来综综合合控控制制终终产产品品的的光光学学 纯纯 度度 ， 对对 引引 入入 手手 性性 中中 心心 后后 的的 关关 键键 中中 间间 体体1S-1S-（1,2,3,4)-l-2-1,2,3,4)-l-2-氨氨基基-6-6-（苯苯基基甲甲氧氧基基）-9H-9H-嘌嘌呤呤-6-6-基基-4-4-（二二甲甲基基苯苯基基甲甲硅硅烷烷基基）-2-2-羟羟基基-2,3-2,3-环环戊戊烷烷二二甲甲醇醇 中中的的立立体体异异构构体体杂杂质质进行检测，监测并控制外消旋化的可能性。进行检测，监测并控制外消旋

136、化的可能性。届网燎航夸哎搜潞窜讫咋幸叔樱捻偏萌蹲警狭烬努荷答庭枯搅禄状轰姆县新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉000011S-1S-（1,2,3,4)-l-2-1,2,3,4)-l-2-氨基氨基-6-6-（苯基甲氧基）（苯基甲氧基）- -9H-9H-嘌呤嘌呤-6-6-基基-4-4-（二甲基苯基甲硅烷基）（二甲基苯基甲硅烷基）-2-2-羟基羟基-2,3-2,3-环环戊烷二甲醇戊烷二甲醇遏坪紧愈讯戍尼憾圈惶流袭蒸钳缨雪符置茵娘瞪歇擞谓栅此湛斗慈剿肩查新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品

137、种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v根据其合成路线分析了可能的异构体根据其合成路线分析了可能的异构体v采用反相柱结合手性柱对可能存在的采用反相柱结合手性柱对可能存在的8 8个异构体进行了个异构体进行了分析，提供了起始原料可能存在的分析，提供了起始原料可能存在的4 4个异构体的合成路个异构体的合成路线线v重点用对照品法对重点用对照品法对关键中间体关键中间体中中1 1个对映异构体个对映异构体(0.8%)(0.8%)、3 3个非对映异构体个非对映异构体(0.8% (0.8% 、0.5%0.5%及及0.5%)0.5%)

138、进行了研究。对进行了研究。对3 3个非对映异构体与恩替卡韦分离度试验，异构体与主个非对映异构体与恩替卡韦分离度试验，异构体与主峰分离度良好，用峰分离度良好，用LC-MSLC-MS对对3 3个异构体与恩替卡韦进行了个异构体与恩替卡韦进行了定性，五批样品非对映异构体含量均为定性，五批样品非对映异构体含量均为0.02%0.02% 恐驮迢捐盘件瘁燎椿葛峙凋襄菏摩牌兢态系扦柿晕鞍慈昨剑哦小馏牺慎合新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001专注之三专注之三: : 对关键工艺条件和工艺参数对关键

139、工艺条件和工艺参数的控制与验证的控制与验证通常以通常以 “质量风险分析质量风险分析”的方式对工艺进行优化与的方式对工艺进行优化与验证验证 - -关键工艺参数的评估以及可接受的操作范围关键工艺参数的评估以及可接受的操作范围; ; - -辅料原料药包装材料质量标准的评估及其对产品辅料原料药包装材料质量标准的评估及其对产品质量的潜在影响质量的潜在影响; ; - -每个工艺步骤的评估每个工艺步骤的评估, ,可能影响产品质量的工艺步可能影响产品质量的工艺步骤的确定以及可接受操作范围的制定骤的确定以及可接受操作范围的制定; ;哆题岁垣贫闽邻屈呕囊咀蝴惶拴路便邻仍凑姥泻鹃粉夕致坠娩蛔胯蓝筹士新版药品注册管理

140、办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001原料药生产中的原料药生产中的关键工艺过程关键工艺过程包括：包括：v（1 1）有相变的步骤，如溶解、结晶、过滤、离心）有相变的步骤，如溶解、结晶、过滤、离心等；等；v（2 2）引起化学反应的步骤；）引起化学反应的步骤；v（3 3）改变温度或）改变温度或pHpH的步骤；的步骤；v（4 4）多种原料混合及引起表面积、粒度、堆密度）多种原料混合及引起表面积、粒度、堆密度或均匀性发生变化的步骤；或均匀性发生变化的步骤；v（5 5）引入或除去一些关键杂质的步骤等。）引

141、入或除去一些关键杂质的步骤等。搁妙埃育摇泰赶芜僳椽虹搞舰读挡傈去迫碟冰摸老撞决足磐淘菜崎摸乙燕新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001关键关键的工艺参数的工艺参数参数参数 温度温度 时间时间 氧压氧压 二氧化碳压二氧化碳压 所用介质或溶剂所用介质或溶剂 所用催化剂的类型所用催化剂的类型, ,纯度和量纯度和量 搅拌器的类型和速度搅拌器的类型和速度 试剂比例试剂比例 试剂纯度试剂纯度 试剂的加入顺序和速度试剂的加入顺序和速度结果结果 产率和纯度产率和纯度 产率和纯度产率和纯度 产率和

142、纯度产率和纯度 产率和纯度产率和纯度 产率和纯度产率和纯度 产率和纯度产率和纯度 粒度分布粒度分布 颗粒形状颗粒形状 催化剂的效能催化剂的效能 产率产率, , 纯度和晶型纯度和晶型莫汇俭眯帚措郴啃厅常裤噶喷竞刃阴没殖则旅募陌菠勤蹦宴峙遂御墩拇犹新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v涉及用微生物发酵技术制备药物的技术审评要涉及用微生物发酵技术制备药物的技术审评要点点 : : 源头控制（菌种来源、鉴定、保藏）源头控制（菌种来源、鉴定、保藏） 发酵工艺的过程控制（培养基的配方和主要

143、原材发酵工艺的过程控制（培养基的配方和主要原材料，并尽可能提供代谢曲线和产物变化曲线）料，并尽可能提供代谢曲线和产物变化曲线） 分离纯化工艺的过程控制分离纯化工艺的过程控制 晴掳岳腻潜裙戒汰筛脚生酣撰颐楼产垫苑痛综鬼佑侦答裁桔诽避门缝冒灰新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v涉及动植物提取的化学原料药审评要点涉及动植物提取的化学原料药审评要点 : : 动植物原材料的来源及质量控制动植物原材料的来源及质量控制 提取工艺研究及过程控制提取工艺研究及过程控制催促型朗衡讹插当啊哗淌吾

144、毯屠辈阀怕拦诵必嘱疚怀崎埂贤也燕尤佑苔括新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例1.1.v羟乙基淀粉羟乙基淀粉200/0.5200/0.5原料药及制剂原料药及制剂研究需关注的问题研究需关注的问题 v原料药原料药1 1、制备工艺、制备工艺 以以支链玉米淀粉支链玉米淀粉为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制制为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制制得。得。 箩非垃搜畏桔钵组齐续峰奈屿仓的域悔耸第款粤栏璃漫洞撑邦炬封内箔颗新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例

145、分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001关键工艺步骤和工艺关键工艺步骤和工艺参数参数1 1）水解过程的控制：）水解过程的控制： 关键工艺参数关键工艺参数包括包括: : 浆液浓度浆液浓度、反应体系中、反应体系中酸浓酸浓度、反应温度、反应时间度、反应温度、反应时间等等，应结合具体制备工艺对等等，应结合具体制备工艺对关键工艺参数和工艺参数的控制范围进行系统的研究。关键工艺参数和工艺参数的控制范围进行系统的研究。 分子量的控制分子量的控制是监测水解反应进程的重要指标。是监测水解反应进程的重要指标。建议通过研究分子量和特性粘数之间的对应关系，确定建

146、议通过研究分子量和特性粘数之间的对应关系，确定采用特性粘数控制反应进程的可行性。采用特性粘数控制反应进程的可行性。就剿吭塌魁梆几诧溅励恍阉葫荷搓侮郑欲汀荣默驻行励舌骸烫仇润杆脊眼新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001 2 2）羟乙基化过程的控制：）羟乙基化过程的控制： 可通过控制可通过控制物料量、碱量、羟乙基化剂量物料量、碱量、羟乙基化剂量来控制来控制取代度和取代方式，取代度和取代方式， 反应的温度反应的温度和和时间时间也与反应是否完全密切相关，也与反应是否完全密切相关，应结合

147、具体制备工艺进行系统的研究。应结合具体制备工艺进行系统的研究。v 由于羟乙基淀粉由于羟乙基淀粉200/0.5200/0.5是通过水解、羟乙基化过程是通过水解、羟乙基化过程获得的一系列分子量产品的混合物，制备过程的控制情获得的一系列分子量产品的混合物，制备过程的控制情况决定了产品质量情况，所以况决定了产品质量情况，所以建议将生产过程及生产过建议将生产过程及生产过程的控制作为其质量标准的附件，一并用于终产品质量程的控制作为其质量标准的附件，一并用于终产品质量的控制。的控制。阜蛹京沉领腊捻涉木仙溺残栅今席几幻兄拳圃趋砌兵届固正氯赐杜揪头萍新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分

148、析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v实例实例 2 2多组分生化药多组分生化药-依诺肝素钠依诺肝素钠药学研究的基本要求药学研究的基本要求陌盈皑茨头邑矾隆逃衫妇像毫婪细欣竟荔辈携秸苟蒲孩樟却鹊膊浚愚属俏新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001工艺关键点工艺关键点: : -肝素季铵盐制备时肝素季铵盐制备时, , 铵盐试剂的选择及投料量配比铵盐试剂的选择及投料量配比; ; - -肝素苄酯的制备中肝素苄酯的制备中酯化程度的控制酯化

149、程度的控制等，可通过测定肝素苄等，可通过测定肝素苄酯或酯化产生的苯甲醇的含量来进行监控等酯或酯化产生的苯甲醇的含量来进行监控等; ; - - 解聚的力度控制解聚的力度控制. . 确定解聚用确定解聚用碱浓度、温度、时间、物碱浓度、温度、时间、物料比料比的范围和要求，以便监控产品的分子量及其分布、末端结构的范围和要求，以便监控产品的分子量及其分布、末端结构和生物活性的变化和生物活性的变化; ; - -精制、脱色的精制、脱色的方法选择，程度的控制方法选择，程度的控制等等; ;裂锅妥忠屯综舱荤才忌少摊返蘑化盟骤膝焕毫咯卯溉错彤腔瓢扬效鸵铲棺新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分

150、析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001注意注意: :v 作为大分子多组分混和物类仿制药，在起始原作为大分子多组分混和物类仿制药，在起始原料来源和质量控制之后，经过优化筛选的、固定料来源和质量控制之后，经过优化筛选的、固定的工艺过程也是产品质量恒定的决定性因素。所的工艺过程也是产品质量恒定的决定性因素。所以本品的工艺研究和验证必须到位以本品的工艺研究和验证必须到位, , 并以并以最优的最优的方式方式固化生产过程固化生产过程 籽司胃骆蝶闭抵臻瘁化瞥与喳勾清凰阴哆天蔽损囤导潭迭僚狮半述宽案灯新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求

151、及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v对于对于制剂处方工艺制剂处方工艺 特别关注特别关注-纳姿帘威崩鞘欺巷陡领选除册专厘终锨拦碴樟口湘轮契厉蒋钎滦健犁份墙新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定 - -以下情况不予批准：以下情况不予批准：1 1处方设计明显不合理，处方设计明显不合理， 或研究工作存在重大缺陷，且后或研究工作存在重大缺陷，且后续质量研究、稳定性研究以及安全性、有

152、效性研究已经提示药品续质量研究、稳定性研究以及安全性、有效性研究已经提示药品质量、稳定性、安全性和有效性方面存在隐患或问题的，或申报质量、稳定性、安全性和有效性方面存在隐患或问题的，或申报处方与实际处方不一致的；处方与实际处方不一致的；2 2处方中所用辅料存在安全性隐患的；处方中所用辅料存在安全性隐患的；3 3工艺设计明显不合理，也未提供科学可信的试验结果予工艺设计明显不合理，也未提供科学可信的试验结果予以支持的；以支持的；4 4注射剂无菌注射剂无菌/ /灭菌工艺的无菌保证水平不符合化药药品灭菌工艺的无菌保证水平不符合化药药品注射剂基本技术标准规定的；注射剂基本技术标准规定的；5 5制剂的制备

153、规模（以省级食品药品监督管理部门出具的制剂的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）过小，无法证研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）过小，无法证明是否可以进行工业化放大生产的。明是否可以进行工业化放大生产的。 荆石赣蚊绩赖沽奈氮饰宽租嘱驭静跺巴臼悠梭迭严确湖鸣权撰照兵附茹碍新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001关注之一关注之一: : 药用辅料选用基本原则药用辅料选用基本原则（1 1 1 1）必需必需必需必需是前提是前提是前提

154、是前提（2 2 2 2）所用辅料的种类及用量应）所用辅料的种类及用量应）所用辅料的种类及用量应）所用辅料的种类及用量应尽可能少尽可能少尽可能少尽可能少（3 3 3 3）尽可能采用）尽可能采用）尽可能采用）尽可能采用常用常用常用常用辅料辅料辅料辅料（4 4 4 4）特别注意特别注意特别注意特别注意: : : :注射剂注射剂注射剂注射剂-应采用符合应采用符合应采用符合应采用符合注射规格注射规格注射规格注射规格的辅料的辅料的辅料的辅料葬疯专清离狡滋翠渗粕譬析彭奎放菏肘区毖捌倔什弦钦形梳底祈占腐僳牛新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制

155、药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001辅料选用依据辅料选用依据vv调研分析拟用辅料理化性质与合理用量范围调研分析拟用辅料理化性质与合理用量范围调研分析拟用辅料理化性质与合理用量范围调研分析拟用辅料理化性质与合理用量范围vv调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，了解已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间的相了解已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间的相了解已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间的相了解已经明确存在的辅

156、料与辅料间、辅料与药物间的相互作用互作用互作用互作用vv避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料vv超出常规用量且无文献支持（需安全性超出常规用量且无文献支持（需安全性超出常规用量且无文献支持（需安全性超出常规用量且无文献支持（需安全性评价评价评价评价） 鹏粱硬爽员翅林矗癸躲椭计甸足捡体杰属辰受杏消捏棵恫择骂机扦冬辐啸新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001 特

157、别特别注意注意: : 静脉注射剂静脉注射剂- 处方中加入处方中加入抗氧剂、抑菌剂、稳定剂抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和和增溶剂增溶剂等等 眼用制剂眼用制剂- 处方中加入处方中加入防腐剂防腐剂等等 可能影响产品安全性和有效性的辅料应视具体情况进可能影响产品安全性和有效性的辅料应视具体情况进行行定量定量检查检查, ,并列入并列入稳定性稳定性考察项。考察项。动唾凛裕快颤甥濒嘱袁样凳阔症砂猖宏逾沂哲些躬匪你砖峭碟岸盎防缩康新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例1: 1: 注射用盐酸溴

158、己新注射用盐酸溴己新 本品所用辅料本品所用辅料吐温吐温8080非已批准上市的注射级辅料，非已批准上市的注射级辅料，且未对其进行精制并制订供注射用内控标准，提供的资且未对其进行精制并制订供注射用内控标准，提供的资料也不能证明辅料质量得到有效控制。料也不能证明辅料质量得到有效控制。 建议不予批准。建议不予批准。 硬贪淌蚊寥锣逾埂扑唬魔剧痕普瓢窄臆锯邮档裕皆帆匈执剖将错喧冤映泻新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001vv增溶剂增溶剂增溶剂增溶剂：可有效消除注射液药液的混蚀或乳光，使可有

159、效消除注射液药液的混蚀或乳光，使可有效消除注射液药液的混蚀或乳光，使可有效消除注射液药液的混蚀或乳光，使药液澄明（中药注射剂常用）药液澄明（中药注射剂常用）药液澄明（中药注射剂常用）药液澄明（中药注射剂常用）vv常用量常用量常用量常用量0.5%-1%0.5%-1%0.5%-1%0.5%-1%，主要应用于，主要应用于，主要应用于，主要应用于imimimim注射，注射，注射，注射，iviviviv慎用慎用慎用慎用vv静脉注射静脉注射静脉注射静脉注射iviviviv：a a a a、急性超敏反应、急性超敏反应、急性超敏反应、急性超敏反应可能水解释出油酸可能水解释出油酸可能水解释出油酸可能水解释出油酸

160、组胺释放组胺释放组胺释放组胺释放急性超敏反应（犬发生急性超敏反应（犬发生急性超敏反应（犬发生急性超敏反应（犬发生率率率率5%5%5%5%40%40%40%40%） 低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、发烧、寒战呼吸困难、心动过速、发烧、寒战呼吸困难、心动过速、发烧、寒战呼吸困难、心动过速、发烧、寒战吐温吐温8080耍拢奢蕊储啄糜吾这赖威窒岗婆块啃砷影锭裙服逆六纵绵锤枕瘁昌绚扯谅新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管

161、理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001vv不同动物对吐温的敏感性差异很大不同动物对吐温的敏感性差异很大不同动物对吐温的敏感性差异很大不同动物对吐温的敏感性差异很大 Beagle Beagle Beagle Beagle 犬敏感性最强，（剂量降低至犬敏感性最强，（剂量降低至犬敏感性最强，（剂量降低至犬敏感性最强，（剂量降低至0.02 %0.02 %0.02 %0.02 %吐温吐温吐温吐温80 ,80 ,80 ,80 ,以以以以4 ml/kg 4 ml/kg 4 ml/kg 4 ml/kg 体积给予时体积给予时体积给予时体积给予时, , , ,动物仍然会出现很明显的过敏反

162、应症动物仍然会出现很明显的过敏反应症动物仍然会出现很明显的过敏反应症动物仍然会出现很明显的过敏反应症状）状）状）状）豚鼠敏感性次之，豚鼠敏感性次之，豚鼠敏感性次之，豚鼠敏感性次之，2 %2 %2 %2 %吐温吐温吐温吐温80 80 80 80 给豚鼠给豚鼠给豚鼠给豚鼠1 ml/1 ml/1 ml/1 ml/只静脉注射后出只静脉注射后出只静脉注射后出只静脉注射后出现生身体歪斜，嗜睡等明显症状，现生身体歪斜，嗜睡等明显症状，现生身体歪斜，嗜睡等明显症状，现生身体歪斜，嗜睡等明显症状，5 %5 %5 %5 %吐温吐温吐温吐温80 80 80 80 豚鼠均出现豚鼠均出现豚鼠均出现豚鼠均出现耳朵发紫、步

163、态不稳、身体歪斜耳朵发紫、步态不稳、身体歪斜耳朵发紫、步态不稳、身体歪斜耳朵发紫、步态不稳、身体歪斜, , , ,侧卧、嗜睡等非常明显的侧卧、嗜睡等非常明显的侧卧、嗜睡等非常明显的侧卧、嗜睡等非常明显的症状；症状；症状；症状；小鼠静脉注射剂量吐温小鼠静脉注射剂量吐温小鼠静脉注射剂量吐温小鼠静脉注射剂量吐温80 80 80 80 最高达最高达最高达最高达1 %:10 ml/kg 1 %:10 ml/kg 1 %:10 ml/kg 1 %:10 ml/kg 未见明显未见明显未见明显未见明显过敏反应症状过敏反应症状过敏反应症状过敏反应症状; ; ; ;恒河猴静脉按恒河猴静脉按恒河猴静脉按恒河猴静脉按

164、1 ml/kg 1 ml/kg 1 ml/kg 1 ml/kg 体积给予体积给予体积给予体积给予5 %5 %5 %5 %的吐温的吐温的吐温的吐温80 80 80 80 也未见明显也未见明显也未见明显也未见明显异常临床反应症状异常临床反应症状异常临床反应症状异常临床反应症状; ; ; ;晌武守聂朝扮枚补审鱼十祁刹床怪伏虐殆饭磅抖蛾夏革哉康芥宋赠参每裳新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001b b b b、外周神经毒性、外周神经毒性、外周神经毒性、外周神经毒性 可能聚乙烯类杂质可能聚

165、乙烯类杂质可能聚乙烯类杂质可能聚乙烯类杂质可能会造成囊状细胞的退化可能会造成囊状细胞的退化可能会造成囊状细胞的退化可能会造成囊状细胞的退化外周神经外周神经外周神经外周神经毒性毒性毒性毒性 c c c c、抗肿瘤效应：油酸抑制体内过氧化物的产生、抗肿瘤效应：油酸抑制体内过氧化物的产生、抗肿瘤效应：油酸抑制体内过氧化物的产生、抗肿瘤效应：油酸抑制体内过氧化物的产生干扰肿瘤细干扰肿瘤细干扰肿瘤细干扰肿瘤细胞的生长（多西他赛等）胞的生长（多西他赛等）胞的生长（多西他赛等）胞的生长（多西他赛等）d d d d、抑制、抑制、抑制、抑制P P P P糖蛋白活性糖蛋白活性糖蛋白活性糖蛋白活性影响药物转运影响药

166、物转运影响药物转运影响药物转运e e e e、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应高浓度、大剂量使用应关注！高浓度、大剂量使用应关注！高浓度、大剂量使用应关注！高浓度、大剂量使用应关注！抓附船衬摇粕诅焙趾亨符伸密狈酚李擒墟饿天芒究饭矛噪牡阐舰榔盐仇肪新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001各国药典对各国药典对吐温吐温8080的质量控制的质量控制( (部分项目部分项目) )项目项目CP

167、2005CP2005BP2004BP2004EP4EP4USP28USP28JPJP环氧乙烷环氧乙烷1ppm1ppm1ppm1ppm二氧六环二氧六环10ppm10ppm10ppm10ppm2-2-氯乙醇氯乙醇10ppm10ppm乙二醇和二甘醇乙二醇和二甘醇0.25%0.25%热原热原用于静脉注射用于静脉注射, , 须须检查热原检查热原脂肪酸含量脂肪酸含量肉豆寇酸肉豆寇酸5.0%5.0%棕榈酸棕榈酸16.0%16.0%棕榈油酸棕榈油酸8.0%8.0%硬脂酸硬脂酸6.0%6.0%油酸油酸58.0-85.0%58.0-85.0%亚油酸亚油酸5=18.0%5=18.0%亚麻酸亚麻酸4.0%4.0%油酸

168、不得少于油酸不得少于60.0%, 60.0%, 含量为标示含量为标示量的量的90.0-110.0%90.0-110.0%清崖缀揣仆赴蔷傻钓寂辈污浑介扯疼啸退拉帝耸首伪扩乌奖撵黄侄渤至拙新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001要求要求: :v注射用注射用吐温吐温8080的质量标准的质量标准, ,在在CP2005CP2005的基础上的基础上, ,建议参建议参照照BP2004BP2004和和EP4EP4增加以下项目增加以下项目: : 1) 1) 增加二氧六环、环氧乙烷、增加二氧六环、环

169、氧乙烷、2-2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量的检查总量的检查, , 限度分别为限度分别为:1ppm :1ppm 、10ppm 10ppm 、 10ppm 0.25% 10ppm 0.25%。采。采用用GCGC法法; ; 2) 2) 增加含量测定增加含量测定: :油酸含量限度建议为油酸含量限度建议为: :不得少于不得少于60.0%, 60.0%, 对对所含的其他脂肪酸予以必要的控制所含的其他脂肪酸予以必要的控制, ,具体限度和项目可参考具体限度和项目可参考BP2004BP2004。采用。采用GCGC法法; ; 3) 3) 对颜色进行控制对颜色进行控制: :颜色过深可能与杂质有

170、关颜色过深可能与杂质有关 ( (如不同脂肪如不同脂肪酸残基混入酸残基混入, , 高分子量高聚物的产生高分子量高聚物的产生, , 降解产物等降解产物等) ;) ;巫驹潜小吴素某椰痉资佑础卫牟铲柿吕胁序馁欣李粹予均秀窖炼铝细售疹新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例2: 2: 注射用注射用xxxxxxxxv辅料辅料 : :聚乙烯吡咯烷酮（聚乙烯吡咯烷酮（PVPPVP） - -达到增溶、稳定，防止药物结晶析出的目的达到增溶、稳定，防止药物结晶析出的目的vPVPPVP 广泛用作

171、片剂的辅料，常作为粘合剂，崩解剂、包衣薄膜材料，广泛用作片剂的辅料，常作为粘合剂，崩解剂、包衣薄膜材料，此外在混悬剂中也常用作助悬剂。此外在混悬剂中也常用作助悬剂。 PVP PVP依其分子量和粘度有多种规格。依其分子量和粘度有多种规格。 该辅料早已收载于该辅料早已收载于BPBP，USPUSP和和CPCP。甭挡距夹推试祷渊骆协贷谤迂掏彻詹孔翔柒酷煽柞阴巢零续许抬匠魂诸劳新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v 美国美国FDAFDA于于19781978年颁布通告，将用于静脉注射年颁

172、布通告，将用于静脉注射剂中使用或含有剂中使用或含有PVPPVP的产品全部召回。理由是静的产品全部召回。理由是静脉注射剂中的脉注射剂中的PVPPVP妨碍凝血过程，在输血或配血妨碍凝血过程，在输血或配血中影响血型的鉴定，存在不安全的隐患。中影响血型的鉴定，存在不安全的隐患。 峦翟卯蔫经秒抓猖醚蹦隆控义烂磊添孕门卧探伐青槛臣醇凰悉疤痴绥童剧新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v建议：建议： 在注射剂中慎用在注射剂中慎用PVPPVP； 在处方设计筛选中，应认真、全面的进行文献在处方设

173、计筛选中，应认真、全面的进行文献调研，尽量避免导致安全性问题的出现。调研，尽量避免导致安全性问题的出现。 泪油漆郭墟非楞机色公脊膀芒怀寅皮祟很壁淌绷搔奄迸绘篡苑廉盛滓喀绸新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例3. 3. 盐酸羟甲唑啉喷雾剂盐酸羟甲唑啉喷雾剂已有资料显示鼻腔给药制剂中已有资料显示鼻腔给药制剂中防腐剂防腐剂三氯叔丁醇用三氯叔丁醇用量过大会引起鼻腔纤毛毒性，一般用量为量过大会引起鼻腔纤毛毒性，一般用量为 0.2%0.2%; ; 本品处方中含有本品处方中含有0.

174、50.5的三氯叔丁醇，存在安全性隐的三氯叔丁醇，存在安全性隐患。患。 建议不予批准。建议不予批准。每懈接喘绩赐晚骗销嚷窍乡旁淫磨姐功豺贾喝呈岛踪病筷圾撬她纽屉什雀新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001专注之二专注之二: : 制备工艺过程的制备工艺过程的控制与验证控制与验证关注各种工艺的关注各种工艺的关键步骤关键步骤, , 如：如： 湿湿法法制制粒粒压压片片工工艺艺- - 原原辅辅料料的的处处理理、混混合合、制制粒粒、干燥、压片干燥、压片 直接压片工艺直接压片工艺- - 原辅料的

175、处理、混合、压片原辅料的处理、混合、压片 终端灭菌工艺终端灭菌工艺- - 原辅料的处理、混合、过滤、灭菌原辅料的处理、混合、过滤、灭菌 无菌生产工艺无菌生产工艺- - 原辅料的处理、混合、过滤原辅料的处理、混合、过滤铝倦苑争芬圆狭痈寇乾震貉姐沪涤馏湾冒咆馒糊所垣陡吊驼结篡诧鲁阵陷新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例 1 1 固体口服制剂的全程控制与工艺验证固体口服制剂的全程控制与工艺验证 XXXX XXXX片剂片剂 处方处方: :主成分、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁主

176、成分、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁 制备工艺制备工艺: :干粉直接压片干粉直接压片 原辅料过筛原辅料过筛原辅料的混合原辅料的混合与润滑剂的混合与润滑剂的混合直接压片直接压片包衣包衣 素硕篮步伸落惫受孩驰剪详用绊婪蒙惕沼峭旭原婉燃推归讫堆畴婿溅悍悠新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001重点重点: : 各单元操作的控制各单元操作的控制v1) 原辅料过筛原辅料过筛 控制指标控制指标: : - -过筛的开始时间过筛的开始时间 - -结束时间结束时间 - -筛网的目数筛网的目数 - -环

177、境的温湿度环境的温湿度 - -筛网的完整性筛网的完整性( (过筛前和过筛后过筛前和过筛后) ) 关键工艺参数关键工艺参数: :粒度粒度 讥盎江标傅贪跌焚荣栖讼翰十袜电青沽耪和搏完晰绪审顽吝矢添巷瘸缆商新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v2)2)混合混合 控制指标控制指标: : - -混合的开始时间混合的开始时间 - -结束时间结束时间 - -环境的温湿度环境的温湿度 - -含量均一性含量均一性 - -含量含量 - -水分水分 - -密度密度 - -休止角休止角 - -粒度粒

178、度 关键工艺参数关键工艺参数: :时间时间 桑针口疆盘怎徒剧灭漳槛褒慑紊因棠稻茧嘴默澜荡巾澄买苏篮躲谤遁氧贿新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v3)3)压片压片 压片前压片前-压片后压片后-硬度试验硬度试验-压片速度试验压片速度试验 控制指标控制指标: : - -外观外观 - -硬度硬度 - -脆碎度脆碎度 - -平均片重平均片重 - -片重差异片重差异 - -含量均匀度含量均匀度 - -崩解时间崩解时间 - -水分水分关键工艺参数关键工艺参数: : 压力、速度压力、速度我

179、吻自屋筋帧响身苫筑动竹囤违笋灰疤骂编悯处肛集源悸罢栈觅砌耗香窒新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v4)4)包衣包衣 对包衣混悬液进行取样对包衣混悬液进行取样 控制指标控制指标: : - -环境温湿度环境温湿度 - -包衣处方包衣处方 - -微生物限度微生物限度对包衣样品进行取样对包衣样品进行取样 控制指标控制指标: : - -外观外观 - -厚度厚度 - -长度长度 - -硬度硬度 - -重量差异重量差异 - -平均重量平均重量 - -片重差异片重差异 - -崩解时间崩解时

180、间 - -水分水分关键工艺参数关键工艺参数: :进风温度、片床温度、转速进风温度、片床温度、转速 派拙卷吸夕蝇彰拧苏涂忆清逐寒垃称充掺敦蚁牵误棵食竟朔周深迅拘欺七新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例2 2：无菌冻干粉针工艺优化与验证：无菌冻干粉针工艺优化与验证v验证范围验证范围: : 配液工艺、过滤工艺、储液工艺、灌装工艺、冻干配液工艺、过滤工艺、储液工艺、灌装工艺、冻干工艺、无菌工艺工艺、无菌工艺v验证目的验证目的 - -证明该无菌冻干粉针工艺是稳定，可行的。证明该

181、无菌冻干粉针工艺是稳定，可行的。 - -证明所生产无菌冻干针剂能够始终如一的符合内控证明所生产无菌冻干针剂能够始终如一的符合内控标准和法定标准。标准和法定标准。 - -关键参数符合可接受标准。关键参数符合可接受标准。治倍嫁血谈皖帚劫乏席榴了扯宾孤整陋增饺鱼镭配禹噎澡夹哑躬仓订洒衣新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v关键工艺参数：关键工艺参数： - -冻干工艺条件冻干工艺条件 - -系统的清洁程度系统的清洁程度 - -溶液过滤效率溶液过滤效率 - -溶液溶液PHPH - -灌

182、装量灌装量 - -有效的无菌过滤有效的无菌过滤v验证批：验证批：3批批奸今仙洪锭惋戒乒诀姿比川翼议弘诚筒楷垄较靡疥是卫棒题张减屎褒莆哪新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001关键质量指标关键质量指标关键工艺参数关键工艺参数测试及取样方法测试及取样方法测试的书面记录测试的书面记录粉饼外观粉饼外观冻干工艺条件冻干工艺条件在冻干好的产品中在冻干好的产品中取来自于灌装过程取来自于灌装过程的开始，中间和结的开始，中间和结束的样品进行检查束的样品进行检查成品批化验记录成品批化验记录工艺验证批

183、工艺验证批1 1，2 2，3 3产品冻干后粉饼外观检查产品冻干后粉饼外观检查溶液粒子状况溶液粒子状况系统的清洁程度系统的清洁程度溶液过滤效率溶液过滤效率BPRBPR规定的日常清洁规定的日常清洁检查检查溶液过滤的开始，溶液过滤的开始，中间及结束，取滤中间及结束，取滤液样品检查可见异液样品检查可见异物。物。过滤器验证及完整性测试过滤器验证及完整性测试BPRBPR规定的日常清洁规定的日常清洁检查检查溶液过滤的开始，溶液过滤的开始，中间及结束，取滤中间及结束，取滤液样品检查可见异液样品检查可见异物。物。过滤器验证及完整性测试过滤器验证及完整性测试址串缴新切孜忱浪币文城评酉虏傲寓胞星卉白趁慈离芯以芝汰恢

184、书侯众椒新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001关键质量指标关键质量指标关键工艺参数关键工艺参数测试及取样方法测试及取样方法测试的书面记录测试的书面记录主药含量主药含量搅拌时间搅拌时间间接试验。在溶液间接试验。在溶液过滤的开始，中间过滤的开始，中间及结束，在冻干产及结束，在冻干产品中取来自于灌装品中取来自于灌装过程的开始，中间过程的开始，中间和结束的样品进行和结束的样品进行检查。检查。成品检验成品检验 成品批化验记录成品批化验记录工艺验证批工艺验证批1 1，2 2，3 3所有样品

185、检测主药含量记录所有样品检测主药含量记录 冻干制剂中水分的冻干制剂中水分的含量含量冻干过程中的压力冻干过程中的压力冻干过程中压力的冻干过程中压力的变化是受程序自动变化是受程序自动控制的，不可以被改控制的，不可以被改变变 工艺验证批工艺验证批1 1，2 2，3 3冻干曲线图谱冻干曲线图谱 躯铆摹肚牟汇划诈睡教矿霍矢脱颈韧彬阉秽橡吭挠沿阂巡奠惑毅寿潞很绷新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v重点问题之四重点问题之四 强调强调桥接桥接的研究思路的研究思路对比对比的研究策略的研究策略

186、祈松纪息疚拆捐钵壮时膘樊爱镶秆晴帽郑燥姑揩岭小仅魄沪煮艰纫腊霜叙新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001目标：目标：设计并生产出具有相同临床价值的设计并生产出具有相同临床价值的 替代替代药品。药品。基本原则：基本原则： 1 1、被仿制药品经过系统评价，具有较、被仿制药品经过系统评价，具有较全面的安全有效性信息；全面的安全有效性信息； 2 2、通过、通过“药学等效药学等效”“”“生物学等效生物学等效”的措施，实现安全性、有效性信息的的措施，实现安全性、有效性信息的桥接桥接，进而实现

187、进而实现“替代替代”。跃静希诞谆哮厩健象惦敢羡页琅璃思悔酉拾囱函策衬来非绢郑让腻钾设眺新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001 研究思路研究思路保证保证同质性同质性： 全面掌握被仿制药品的安全有效性全面掌握被仿制药品的安全有效性及质量控制信息；及质量控制信息； 核心是保证同质性核心是保证同质性以同产品进行以同产品进行质量对比研究，并进行验证性临床试验。质量对比研究，并进行验证性临床试验。 亭删厨萎酿蛀稀鲜茸亭吞真蘸履俞蜜诛人载己厕凿凸篆蔷考替墓歹宽媚癸新版药品注册管理办法对仿制药

188、和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001质量对比研究不能局限于采用三批研制样品质量对比研究不能局限于采用三批研制样品与一批已上市对照样品按照国家药品标准进行简与一批已上市对照样品按照国家药品标准进行简单的质量对比单的质量对比“检验检验” ” 。 质量对比研究的核心质量对比研究的核心: : - -“对比的研究对比的研究” “对比的检验对比的检验”认社娘拒污脓卢畔铣发笋胶紫著乙酉怜辟娃寺插怖迷云疙仙柒搁睹巍疑隙新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿

189、制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v重点关注之一重点关注之一. . 聚集状态聚集状态-“-“晶型晶型”的一致性的一致性玖苞揽泞核拽拼斑唤献怀源嚼舰赶厢括灸梗凸厦案紊条愉疟沁虐岭圈紫虚新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v 晶型是药物的重要固态特征之一晶型是药物的重要固态特征之一. .v 药物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有药物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化学和物理性质。如不同的不同的的化学和物理性质。如不同的熔点、密度、熔点、密度、表观

190、溶解度、溶出速率、光学表观溶解度、溶出速率、光学和和机械性质、蒸汽机械性质、蒸汽压压等。等。渤亩媚嫩熬跨墟甭伞著黑操冤粪型牢欧粟棘吸颧湛岳骚左煌彦肥钓脚佛杏新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001原料药制原料药制备工艺备工艺药物的理化性质药物的理化性质制剂制备工艺制剂制备工艺药物的稳定性药物的稳定性制剂体外制剂体外溶出速率溶出速率生物利用度生物利用度晶型晶型郁肛踩毙哈即隋酥镰梭幅熟卜屡夏翔蛊沥处罢谊癸傈纹硅榨爹均谷彭者恬新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例

191、分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001重点关注重点关注: : 仿制药研发与评价中仿制药研发与评价中的的晶型晶型问题问题v 仿制药研发者首先应详细调研拟仿药物是否存仿制药研发者首先应详细调研拟仿药物是否存在多要多晶型现象在多要多晶型现象, ,评估晶型问题的重要性评估晶型问题的重要性, ,并采并采取相应对策。取相应对策。 - -对文献进行充分的调研，取得有关多晶型方面的对文献进行充分的调研，取得有关多晶型方面的信息信息; ; - -通过比较自制品与原研产品的理化性质（熔点、通过比较自制品与原研产品的理化性质（熔点、IRIR、DSCDSC、粉

192、末、粉末X-X-射线衍射图谱），确保自制品晶型与射线衍射图谱），确保自制品晶型与原研产品晶型一致。原研产品晶型一致。 刚只惠屡淡扒添括莽钉伶燃毕镶挪却才娠拔簇辉浴争谷笆襟倪捞者轨谚淫新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v注意注意: : 国内国内早期早期上市的难溶性的药物的口服固体制剂上市的难溶性的药物的口服固体制剂, ,在在上市前的研究工作中可能存在未对晶型问题深入研究上市前的研究工作中可能存在未对晶型问题深入研究或关注的情况或关注的情况, ,也未与原研产品进行人体生物等效性

193、也未与原研产品进行人体生物等效性试验试验, ,因此就可能存在与进口原研产品是否生物等效因此就可能存在与进口原研产品是否生物等效的问题。的问题。 仿照该类产品一定要选择仿照该类产品一定要选择原研产品作为对照药品原研产品作为对照药品进进行仿制行仿制！若原研产品与国内早期上市的仿制药晶型若原研产品与国内早期上市的仿制药晶型不同不同, ,一定要以一定要以原研产品的晶型作为仿制目标原研产品的晶型作为仿制目标！葡亨记箱诊简顶凳向蓬茫捅讶跃妨肾座妻瘫虽萌嘱揭和妥檄盟砸惟阳奈刨新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及

194、案例分析李眉00001v 若因规避若因规避专利专利等原因开发与原研产品不同的晶等原因开发与原研产品不同的晶型型, ,应当满足以下条件应当满足以下条件: : 1) 1)新晶型原料药的制备工艺能够保证生产的每批样品新晶型原料药的制备工艺能够保证生产的每批样品晶型一致晶型一致; ; 2) 2)新晶型原料药的稳定性能够保证在贮存期内质量符新晶型原料药的稳定性能够保证在贮存期内质量符合要求合要求; ; 3) 3)该药物的制剂若为非溶液型制剂该药物的制剂若为非溶液型制剂, ,新晶型原料药的制新晶型原料药的制剂应当与原研产品生物等效剂应当与原研产品生物等效; ; 4) 4)新晶型原料药的制剂稳定性不低于原研

195、产品新晶型原料药的制剂稳定性不低于原研产品。碾娇墩病终王汹惊耗栓益唐植恿航陀她卯撒顾纠赠招衫棘磐酬酬躇峻叔瓦新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v对于各晶型都易溶于水的药物对于各晶型都易溶于水的药物- 关注重点关注重点: : 新晶型原料药的制备工艺是否稳定可控新晶型原料药的制备工艺是否稳定可控; ; 原料药及制剂的稳定性是否符合要求原料药及制剂的稳定性是否符合要求; ; v对于难溶性的药物对于难溶性的药物, ,若制剂为固体或半固体制剂若制剂为固体或半固体制剂 关注重点关注重点

196、: : 晶型不同是否会对生物利用度产生影响晶型不同是否会对生物利用度产生影响; ; 是否会对临床安全有效性产生影响是否会对临床安全有效性产生影响; ; 写革创昧刀萄谚锰耪爆喂迈鱼策聘陷欠翠混斧沙攫仓掷卖芦疼哉涂涨殿向新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001对晶型药物质量标准的制定对晶型药物质量标准的制定v原料药质量标准原料药质量标准: : 如果各种晶型具有相同的表观溶解度，或者各种晶型都易溶如果各种晶型具有相同的表观溶解度，或者各种晶型都易溶于水，多晶型问题不大可能对生物利用度产

197、生显著影响，这种情于水，多晶型问题不大可能对生物利用度产生显著影响，这种情况下一般不需要制定晶型控制标准。况下一般不需要制定晶型控制标准。 按照按照BCSBCS分类系统对药物的溶解性进行区分，当药物的至少一分类系统对药物的溶解性进行区分，当药物的至少一种晶型属于种晶型属于低溶解性低溶解性时，应当制定原料药的晶型控制标准。时，应当制定原料药的晶型控制标准。璃肇社锋谨谜在芽五膏朽整街做异朱牢俐擅算蹄坞戳涩蜜嗜痊茶迭骇蔚佑新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v制剂质量标准制剂质量标

198、准: : 如原料药符合不需在标准中控制晶型的情况如原料药符合不需在标准中控制晶型的情况, ,则其制剂一般也则其制剂一般也不需在质量标准中对主药晶型问题予以特殊限定不需在质量标准中对主药晶型问题予以特殊限定; ; 如果制剂所用原料药的晶型属于热力学如果制剂所用原料药的晶型属于热力学最稳定晶型最稳定晶型，一般不需，一般不需要在质量标准中制定晶型控制标准要在质量标准中制定晶型控制标准; ; 如果使用的是如果使用的是亚稳定晶型亚稳定晶型，需要关注制备及贮藏过程中可能发，需要关注制备及贮藏过程中可能发生的晶型转化。由于制剂中辅料的干扰，直接进行晶型的测定有生的晶型转化。由于制剂中辅料的干扰，直接进行晶型

199、的测定有一定的难度，因此，通常采用建立一定的难度，因此，通常采用建立溶出度溶出度等制剂质量检查指标与等制剂质量检查指标与不同晶型之间的相关关系，通过溶出度等指标来间接反映难溶性不同晶型之间的相关关系，通过溶出度等指标来间接反映难溶性药物可能影响制剂生物利用度的晶型比例改变。药物可能影响制剂生物利用度的晶型比例改变。 只有在少数情况（需要对晶型进行控制，但难以建立制剂其他只有在少数情况（需要对晶型进行控制，但难以建立制剂其他指标与晶型之间关系）下指标与晶型之间关系）下, ,需要采用适当方法排除辅料干扰需要采用适当方法排除辅料干扰, ,然后然后通过直接方式测定制剂中主药的晶型。通过直接方式测定制剂

200、中主药的晶型。 肘渡葛伺毕蜘援妖振梅涤坊垒疫窜瘴蟹讶反暂蘸凯迭隐祷钓洼壳捏爸祝黄新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v重点关注之二重点关注之二. . 药物的固体口服制剂体外释药特征的药物的固体口服制剂体外释药特征的一致性一致性式释臆拦埔绪多迈伤迪舟崇懦炙类桓聘翘畏狈还圈亿卒戒劣烤肖个辙它音新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001采用溶出曲线评价口服固体制剂采用溶

201、出曲线评价口服固体制剂内在品质内在品质-日本作法日本作法v 日本于日本于1998 1998 年推出的年推出的“薬品品質再評価工程薬品品質再評価工程”的主的主要目的是保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高要目的是保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度的生物利用度; ; 使同一制剂的不同产品均能具有相同的使同一制剂的不同产品均能具有相同的生物等效性。生物等效性。v 采用的手段是通过全面、细致、严格的体外溶出度试采用的手段是通过全面、细致、严格的体外溶出度试验来对药品的内在品质进行评估。验来对药品的内在品质进行评估。歇虐悬捕捞瓮撩孟诊扛饰浆妖邹债贫幼蓟害赁旺妒苯青氛匝罗删稳碱琢换新版

202、药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v其内容是其内容是: : 通过通过“在严格的溶出度试验条件下在严格的溶出度试验条件下, , 在各种介质中均在各种介质中均具有较高的、一定的溶出曲线具有较高的、一定的溶出曲线”这一要求这一要求, , 来提高体内来提高体内外相关性外相关性 , , 从而大力推动药品生产企业对制剂工艺的从而大力推动药品生产企业对制剂工艺的充分研究。充分研究。 最终延伸至最终延伸至: : 使用溶出曲线来严格控制药品的内在品使用溶出曲线来严格控制药品的内在品质。质。右球贝

203、阁垮你减灿拷门功隙政酿哇誓鼠蒲体绳饯典而醉诫菱遇憋蚊榨四佃新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001具体要求具体要求:v 1 1）生产规模不少于）生产规模不少于1010万单位、个别昂贵品种可适当万单位、个别昂贵品种可适当降低生产规模。降低生产规模。v 2 2）在至少四种）在至少四种pHpH值溶出介质（分别为值溶出介质（分别为1.21.2、4.04.0、6.86.8和水）中与原研制剂的溶出曲线进行比较，均应一致、和水）中与原研制剂的溶出曲线进行比较，均应一致、且且f2f2因子大于因子

204、大于5050；且溶出度试验条件应尽可能选用严格；且溶出度试验条件应尽可能选用严格的参数。的参数。v 3 3）产品上市后的市场抽查、处方在一定范围内的变）产品上市后的市场抽查、处方在一定范围内的变更、生产产地的变更等等，均采用溶出曲线的一致性来更、生产产地的变更等等，均采用溶出曲线的一致性来评价。评价。 睁扫捉弱瘫囤棉衍瑞沦绦噎糕琐仑跨城奴扭赁簧悸泊拈爆快罗紊毕一茹莲新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v 日本国家药品审评部门于日本国家药品审评部门于1998 1998 年起年起

205、, ,开始编辑出版开始编辑出版日本医療用医薬品品質情報集日本医療用医薬品品質情報集( (即日本参比制剂目即日本参比制剂目录、橙皮书、录、橙皮书、Orange book) Orange book) 。v 在该情报集中在该情报集中, , 登载了有效成分、制剂类型、制登载了有效成分、制剂类型、制剂规格、参比制剂的生产厂家、溶出试验各参数、剂规格、参比制剂的生产厂家、溶出试验各参数、4 4 条条标准溶出曲线、该制剂的溶出度试验质量标准、该原料标准溶出曲线、该制剂的溶出度试验质量标准、该原料药的物理化学性质药的物理化学性质( (主要有解离常数、在主要有解离常数、在4 4种溶出介质中种溶出介质中的溶解度以

206、及在水中、不同的溶解度以及在水中、不同pHpH值的液体中和光照条件下值的液体中和光照条件下的溶液稳定性等的溶液稳定性等) ,) ,供全国药品生产企业参照执行。供全国药品生产企业参照执行。超笔秸堰诵泊咋场稗鸣符描唁瘟献机用桑釉碾株澳绎遭圾堡映谦然熔贤药新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001-美国作法美国作法v 美国美国FDAFDA药品审评中心的仿制药办公室属下的生物等药品审评中心的仿制药办公室属下的生物等效部于效部于20042004年年1 1月起月起, ,推出了采用推出了采用溶出

207、曲线来评价药品内溶出曲线来评价药品内在质量在质量, ,即延伸至仿制药与原研药是否生物等效的情况即延伸至仿制药与原研药是否生物等效的情况; ;v 其中详细罗列了溶出度试验各参数以及取样时间点其中详细罗列了溶出度试验各参数以及取样时间点, ,并规定采用并规定采用f2f2因子对溶出曲线的一致性进行评估因子对溶出曲线的一致性进行评估(f2(f2因因子需大于子需大于50) 50) 。釜颊捆此点啄宅浴效豺藕册弦磊蒸滋憎疯牧欢胸硬覆缎矩绣馈气臂误氏母新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v

208、该做法的出发点与日本是完全一致的该做法的出发点与日本是完全一致的, , 仅是日本采用仅是日本采用4 4条曲线来评价条曲线来评价, , 美国选取了其中美国选取了其中1 1条最能反映内在质量条最能反映内在质量的曲线的曲线而已。而已。v 该该pHpH值选取的出发点一般可有值选取的出发点一般可有: : (1) (1) 该药物在体内消化道吸收部位的该药物在体内消化道吸收部位的pHpH值值; ; (2) (2) 最能灵敏地反映制剂生产工艺变化的那条曲线最能灵敏地反映制剂生产工艺变化的那条曲线; ; (3) 4 (3) 4条溶出曲线中最难做到的那条条溶出曲线中最难做到的那条, ,即溶解度昀低的即溶解度昀低的

209、那条。那条。滔茫寨猛巷冰倔纶觉孤彻馋痉挑破强齿落水贫蠢肿舟漂栋溺寒匪林抒蕾幽新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v 美国美国FDA FDA 药品审评中心的仿制药办公室属下的生物等药品审评中心的仿制药办公室属下的生物等效部于效部于20042004年年1 1月推出了月推出了“固体制剂溶出曲线数据库固体制剂溶出曲线数据库”( ”( http:/www.accessdata1fda.gov/ script s/ http:/www.accessdata1fda.gov/ script

210、 s/ cder/dissolution/),cder/dissolution/),该数据库每季度更新该数据库每季度更新1 1次。并对收次。并对收到的比较集中的问题到的比较集中的问题, , 特地设立了回答网址特地设立了回答网址: : http:/www.fda.gov/cder/ dmethods/ FAQ.htmhttp:/www.fda.gov/cder/ dmethods/ FAQ.htm 该部还指出该部还指出, , 每一品种的溶出曲线试验方法亦非一成每一品种的溶出曲线试验方法亦非一成不变不变, , 可随着研究的深入与时间的推移适时变更。可随着研究的深入与时间的推移适时变更。哄益犁缘舰烘

211、枷昼酥颓宇铲垄滑灭闲林蕉晤推菇栏邮而洒榜椅蒙述号码拖新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001采用溶出曲线评价固体制剂品质意义采用溶出曲线评价固体制剂品质意义v 采用溶出度对比研究的方式采用溶出度对比研究的方式, , 如研制产品与已上市产如研制产品与已上市产品在体外达到品在体外达到“质量等同质量等同”, ”, 可提高体内生物等效性试可提高体内生物等效性试验的成功率验的成功率, , 而且在符合进一步条件下还有可能免除人而且在符合进一步条件下还有可能免除人体生物等效性试验。体生物等效性

212、试验。v 通过溶出曲线通过溶出曲线, , 可以直观反映药物的体外释放速度和可以直观反映药物的体外释放速度和程度。因此程度。因此, , 借助溶出曲线评价体系借助溶出曲线评价体系, , 也有利于指导新也有利于指导新药制剂研发过程中建立更科学的溶出试验条件和限度要药制剂研发过程中建立更科学的溶出试验条件和限度要求求, , 对产品体外质量进行更全面的研究。对产品体外质量进行更全面的研究。告绘跺醉欣蹲理保衣闹样生蝉岂坡仗砌悲等误瞻币槛榜腋莫槐屎沉屎冬继新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉0000

213、1具体试验方案设计具体试验方案设计选择参比制剂选择参比制剂-v 查询该品种是否有进口制剂、原研制剂、或国查询该品种是否有进口制剂、原研制剂、或国内合资厂家产品，力争获得作为参比制剂。内合资厂家产品，力争获得作为参比制剂。v 选取一个在有效期内批号的样品进行试验选取一个在有效期内批号的样品进行试验, ,一一般情况下生产规模应不少于今后工业化最大生产般情况下生产规模应不少于今后工业化最大生产规模的规模的1/101/10或不少于或不少于1010万个单位万个单位。库毙硝铀擒蛇袁莎鱼敖佯纺硅搽托添抑帝有阐晶妮拧钧绦刻逮仍妮海雪台新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉0000

214、1新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001采用多条溶出曲线剖析参比制剂采用多条溶出曲线剖析参比制剂v溶出介质的选择溶出介质的选择- 普通制剂普通制剂 (1) (1)酸性药物制剂酸性药物制剂pHpH值分别为值分别为:1.2:1.2、5.5-6.55.5-6.5、6.8-7.56.8-7.5和水；和水； (2) (2)中性或碱性药物中性或碱性药物/ /包衣制剂包衣制剂pHpH值分别为值分别为:1.2:1.2、3.0-3.0-5.05.0、6.86.8和水；和水； (3) (3)难溶性药物制剂难溶性药物制剂pHpH值分别为值分别为:1.2:1.2、4.04.04

215、.54.5、6.86.8和和水；水； (4) (4)肠溶制剂肠溶制剂pHpH值分别为值分别为:1.2:1.2、6.06.0、6.86.8和水。和水。 缓控释制剂缓控释制剂 pH pH值分别为值分别为:1.2:1.2、3.03.05.05.0、6.86.87.57.5和水。和水。侦狭注耗嗓臻皆迅扩撤捶舔肇锤亥祷旧替涪肘埂穴柴耕小孺资轴带壳寓蒂新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001溶出曲线的测定溶出曲线的测定测定时间点的设定测定时间点的设定- 普通制剂和肠溶制剂可为普通制剂和肠溶制

216、剂可为:5:5、1010、1515、2020、3030、4545、6060、9090、120120分钟，此后每隔分钟，此后每隔1 1小时直至小时直至6 6小时止。小时止。 缓控释制剂可为缓控释制剂可为:15:15、3030、4545、6060、9090、120120分钟，分钟，3 3、4 4、5 5、6 6、8 8、1010、1212、2424小时。小时。结束时间点的设定结束时间点的设定- 当连续两点溶出率均达当连续两点溶出率均达90%90%（缓控释制剂为（缓控释制剂为85%85%）以上、且差值）以上、且差值在在5%5%以内时，试验则可提前结束。以内时，试验则可提前结束。 对于结束时间点，在酸

217、性介质中最长测定时间为对于结束时间点，在酸性介质中最长测定时间为2 2小时，在其他小时，在其他各各pHpH值介质中普通制剂为值介质中普通制剂为6 6小时，缓控释制剂为小时，缓控释制剂为2424小时。小时。赃况雪迸雌撰累些慨练琅祸陇苫戎隙佣镀录典侄荣嘛何唇拌求兑课岭妈握新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001 装置与转速的确定装置与转速的确定- - 片剂以桨板法片剂以桨板法/50/50转起始；转起始； 胶囊剂以转篮法胶囊剂以转篮法/100/100转起始。转起始。 不建议采用小杯法，

218、一并采用大杯法。溶出介质体积一律采不建议采用小杯法，一并采用大杯法。溶出介质体积一律采用用900ml900ml或或1000ml1000ml。如样品浓度过低，可采用加大进样量至。如样品浓度过低，可采用加大进样量至50l50l、100l100l，甚至，甚至200l200l；同时加大流动相中有机相比例，；同时加大流动相中有机相比例，以使出峰快速，峰形尖锐，从而提高精密度来满足测定要求。以使出峰快速，峰形尖锐，从而提高精密度来满足测定要求。 辱共虑嫂颁撼梧鳞萎犊牛绳厕包蚜旱搂般迁便束务三毋鳖本鞘白锤奠擂罐新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法

219、对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001 计算时间点的确定计算时间点的确定- 计算时所选取的时间点间隔无需相等计算时所选取的时间点间隔无需相等, ,但两制剂所取时间点必但两制剂所取时间点必须一致须一致, ,且计算时间点应不少于且计算时间点应不少于3 3个个; ;由于该计算结果有赖于比较由于该计算结果有赖于比较时间点个数的特性，故在溶出量在时间点个数的特性，故在溶出量在85%85%（缓释制剂（缓释制剂80%80%以上）以上以上）以上的时间点仅能选取一个；的时间点仅能选取一个； 建议研究者可依据参比制剂溶出率的具体情况建议研究者可依据参比制剂溶出率的具体情况, ,选取溶出量间选取

220、溶出量间隔相近的隔相近的4 45 5个（普通制剂）或个（普通制剂）或4 46 6个（缓控释制剂）时间点进个（缓控释制剂）时间点进行计算。行计算。娄题舒贬此授弘咖咏裕践龋踩锹侄饥双空害本狭矾锨伎姚元投窖菱筛掂腕新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001 对于所选时间点溶出结果变异系数的规定对于所选时间点溶出结果变异系数的规定- 所选用的第一时间点溶出结果变异系数应不得过所选用的第一时间点溶出结果变异系数应不得过20%20%， 自第二时间点至昀后时间点溶出结果变异系数均应不得过自第二时

221、间点至昀后时间点溶出结果变异系数均应不得过10%10%。 若超出，应从仪器的适用性予以考虑解决，如增加转速或若超出，应从仪器的适用性予以考虑解决，如增加转速或增加表面活性剂浓度，直至满足精密度要求。增加表面活性剂浓度，直至满足精密度要求。递辕款酗黑果屯馆垂敏即惶误凑离冬染碍冒栅龚熏芭吸窿掉凤气咎垦谈劳新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001f2f2因子法进行溶出曲线的比较因子法进行溶出曲线的比较 公式中公式中RtRt与与TtTt分别代表参比和受试制剂第分别代表参比和受试制剂第t

222、t时间点时间点的平均累积溶出率。的平均累积溶出率。 当用于不同来源制剂间比较时，当用于不同来源制剂间比较时，2 2因子应因子应5050；当；当用于同一来源制剂间比较时（批间用于同一来源制剂间比较时（批间/ /批内差异、各种批内差异、各种变更等），变更等），2 2因子应因子应6565。莲缴芦儿教史刊履疮慈苫贞唯危先箭事唆崩睦汛棋肪频啊勒叠寻墩四江饿新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001判断结果的依据判断结果的依据 当当2 2数值介于数值介于5050100100时时, ,被认为两条

223、曲线相似。被认为两条曲线相似。 该数值限定是基于两条比较曲线上任一比较时间点该数值限定是基于两条比较曲线上任一比较时间点溶出量平均差异限度不大于溶出量平均差异限度不大于10%10%的考虑。的考虑。 溶出量平均差异与相应溶出量平均差异与相应2 2因子临界值表因子临界值表比较时间点溶出量平均差异比较时间点溶出量平均差异2%2%5% 5% 10% 10% 15% 15% 20% 20% 2 2因子临界值因子临界值 83 83 65 65 50 50 41 41 36 36 颠脾轮介申巧檀鞘旁伴拌亦难涛虱走草且陀褪受月榔聋址译磁悦絮铭疡囱新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析

224、李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001举例：两种受试制剂与参比制剂在各时间点举例：两种受试制剂与参比制剂在各时间点下的累计释放度下的累计释放度 ：时间时间(h) (h) 制剂制剂1 1 制剂制剂2 2参比参比2 210.5%10.5%3.8%3.8%11.7%11.7%4 430.3%30.3%25.1%25.1%37.2%37.2%6 641.6%41.6%43.3%43.3%51.8%51.8%8 853.0%53.0%67.8%67.8%67.2%67.2%101062.6%62.6%89.3%89.3%78.6%78.6%12127

225、2.80%72.80%100%100%89.50%89.50%象咖颧塔凶趁严含茬娜淮沁偷甜膘琼那朴澳决篷籽挥木赡萤结棺讳脚金帧新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001 f2f2（t1t1，r r）47.75047.75052.450 结果表明结果表明受试制剂受试制剂2 2与参比制剂的释放曲线相似，而与参比制剂的释放曲线相似，而受试制受试制剂剂1 1与参比制剂的释放曲线不相似。与参比制剂的释放曲线不相似。 缀咽藻斥磊尤弗看唐皋孕蔑二菇丙漆札啤栓旷槐隋许靖浆所山惩孝瑚秒适新版药品注册

226、管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v重点问题之五重点问题之五. . 跟踪国际前沿质量控制的信息跟踪国际前沿质量控制的信息 致力于质量标准的提高致力于质量标准的提高 乖诀除磁吏枫挨峪赋瘁圭腋琳候寂瓶冷芯骇寺扦迪椽氨炳料冶上双靡凸尝新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001重点关注重点关注: : v新版药典对新版药典对杂质控制杂质控制 的最新进展的最新进展vCDECDE对对杂质

227、研究杂质研究 的最新要求的最新要求津唤钢虱溺炒让道农丫乍露部僧钳衫肢陡秀炙季脂呈揖篆宗灵补困辊找琶新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉0000120102010版中国药典版中国药典落实了落实了20002000个品种的标准提高个品种的标准提高 v1. 1. 坚持坚持科学、实用、规范科学、实用、规范的原则的原则; ;v 2. 2. 坚持坚持质量可控质量可控的原则的原则-重点解决质量标准老化重点解决质量标准老化, , 标准对产品质量不可控的问题标准对产品质量不可控的问题; ;v 3. 3.

228、坚持标准坚持标准先进性先进性的原则的原则-淘汰落后的标准与工淘汰落后的标准与工艺艺; ;v 4. 4. 坚持标准发展坚持标准发展国际化国际化的原则的原则-注重新技术和新注重新技术和新方法的应用方法的应用, , 积极采用国外药品标准的先进方法积极采用国外药品标准的先进方法; ;磋剐敷棚的踪沉钝戮端俘圆宾焰娄碾乌捉访椽拳磨鲜鼎在淋京翻姚录彪咖新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉0000120102010年继续开展年继续开展16761676个药品标准的个药品标准的提高工作提高工作v重点是完成

229、国家基本药物，包括民族药及中药注射重点是完成国家基本药物，包括民族药及中药注射剂等剂等高风险品种高风险品种的标准提高工作；的标准提高工作；v 拟将标准提高工作列入我局拟将标准提高工作列入我局“十二五十二五”规划，争规划，争取中央财政的继续支持，每年计划完成取中央财政的继续支持，每年计划完成10001000到到20002000个个品种的标准提高，从而利用五到六年时间全面提升我品种的标准提高，从而利用五到六年时间全面提升我们国家药品质量标准水平。们国家药品质量标准水平。v 配合医改工作和基本药物制度的实施，做好基本配合医改工作和基本药物制度的实施，做好基本药物的质量保证。现已完成基本药物目录品种质

230、量标药物的质量保证。现已完成基本药物目录品种质量标准的评估，并根据评估结果制定了标准提高工作方案，准的评估，并根据评估结果制定了标准提高工作方案，力争于今年完成所有基本药物品种的标准提高和完善力争于今年完成所有基本药物品种的标准提高和完善工作工作，切实提高基本药物质量。，切实提高基本药物质量。 页椅斤哩乏绚民磊碗佯若玲莉庐灶稠紊纷青台仿辆巩漱绅品忠曼伟餐炯访新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉0000120102010年版与年版与20052005年版二部增修订情况比较表年版二部增修订情

231、况比较表药典药典药典药典收载品种收载品种收载品种收载品种新增品种新增品种新增品种新增品种保留上保留上保留上保留上版品种版品种版品种版品种修订品种修订品种修订品种修订品种修订幅度修订幅度修订幅度修订幅度2005200520052005年版年版年版年版1967196719671967个个个个327327327327个个个个1640164016401640个个个个522522522522个个个个31.8%31.8%31.8%31.8%2010201020102010年版年版年版年版2135213521352135个个个个270270270270个个个个1865186518651865个个个个1500

232、150015001500个个个个77.5%77.5%77.5%77.5%驻互暑宝虫使莲梁竿忙猴逊壮星确条阀酱屹巾邢兜页呸屉呼犀钞伐菜摆吗新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉0000120102010年版与年版与20052005年版药典主要项目年版药典主要项目收载情况比对表收载情况比对表增修订项目增修订项目增修订项目增修订项目2005200520052005年版年版年版年版2010201020102010年版年版年版年版红外光谱鉴别红外光谱鉴别红外光谱鉴别红外光谱鉴别原料药原料药原料药原

233、料药530530530530580580580580制剂制剂制剂制剂1 1 1 173737373有关物质有关物质有关物质有关物质HPLCHPLCHPLCHPLC方法方法方法方法142142142142707707707707残留溶剂残留溶剂残留溶剂残留溶剂2424242497979797渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度4 4 4 445454545溶出度或释放度溶出度或释放度溶出度或释放度溶出度或释放度315315315315414414414414含量均匀度含量均匀度含量均匀度含量均匀度165165165165219219219219无菌检查方法无菌检查方法无菌检查

234、方法无菌检查方法107107107107132132132132细菌内毒素细菌内毒素细菌内毒素细菌内毒素216216216216372372372372含量测定含量测定含量测定含量测定HPLCHPLCHPLCHPLC法法法法359359359359694694694694伴才戏磊掂龟售鹃睡隧纂揣植邦朋写笨釜诞游枯潍涌弥始像攒也省镭缸彻新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001目前有关物质研究存在的主要问题目前有关物质研究存在的主要问题v研究基础薄弱研究基础薄弱v杂质来源不清杂质来源

235、不清v杂质检查方法缺乏针对性杂质检查方法缺乏针对性v杂质检查结果难以评价杂质检查结果难以评价 需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和验证水平和验证水平。樱屠篮捎淮晾除份趟陡躇磺垄连图喉葡跪钱灯煞其敢脆虚娱溜而涂仪岩玄新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001关注之一关注之一: :引入引入杂质谱杂质谱的概念的概念Impurity ProfileImpurity Profile （杂质谱）（杂质谱）: : A description of the

236、 identified and A description of the identified and unidentified impurities present in a unidentified impurities present in a drug substance. drug substance. 对存在于药品中所有对存在于药品中所有已知杂质已知杂质和和未知杂质未知杂质的的总总的描述。的描述。遮呜慰舱肩邱局辐早见老挎浇倒哄片磷县窝招炭锣菇瓢爹末葛撬工核缝蛔新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术

237、评价要求及案例分析李眉00001杂质质控理念的变迁杂质质控理念的变迁纯度控制纯度控制杂质控制杂质控制杂质控制杂质控制杂质谱杂质谱控制控制第一次飞跃第一次飞跃第二次飞跃第二次飞跃竿离腺杜鸯酣便蘑望道柑再拙惧和荐斌妈娱恳维喝茄酪欧潭墅炬祁纤故盗新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001杂质谱控制的基本要求杂质谱控制的基本要求-杂质谱包括药物中所有杂质的种类、含量、来源及杂质谱包括药物中所有杂质的种类、含量、来源及杂质谱包括药物中所有杂质的种类、含量、来源及杂质谱包括药物中所有杂质的种类

238、、含量、来源及结构等信息。结构等信息。结构等信息。结构等信息。 - - - -通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概杂质概杂质概杂质概貌貌貌貌（种类、含量、来源和结构等）；（种类、含量、来源和结构等）；（种类、含量、来源和结构等）；（种类、含量、来源和结构等）； - - - - 有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质的有效的有效的有效的有效检出和确认检出和确认检出和确认检

239、出和确认； - - - - 跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估杂质的的影响，评估杂质的的影响，评估杂质的的影响，评估杂质的可接受水平可接受水平可接受水平可接受水平； - - - - 结合结合结合结合规模化生产规模化生产规模化生产规模化生产时杂质谱的变化，评估杂质安时杂质谱的变化，评估杂质安时杂质谱的变化，评估杂质安时杂质谱的变化，评估杂质安全性风险，确立安全的杂质控制水平。全性风险，确立安全的杂质控制水平。全性风险，确立安全的杂质控制水平。全性风险，确立安全

240、的杂质控制水平。 昧碑圭蝶琴篇肺拔责贰唯龚沛阀著豢昨辗潞魂寸失抗农芯牌宫乔贷认僻综新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001原料药的杂质谱原料药的杂质谱 - -原料药中该药物实体之外的任何成分：原料药中该药物实体之外的任何成分：各种无机杂质各种无机杂质 来源：来源： 工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。 各个反应起始物和中间体引入各个反应起始物和中间体引入 不洁净的空间和包装材料引入不洁净的空间和包装材料引入各种有机杂质各种有机杂质 来源：来

241、源： 各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂）各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂） 工艺合成的副产物工艺合成的副产物 降解物降解物 - -因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。 - -光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质容器接触反应产生的物质 与包装材料产生的反应物与包装材料产生的反应物级椿崎拜魄英怜斯珐恨眶丑家葱申工牺伟陡钮减扬缸蛀宦继欣喝刀郑市族新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药

242、品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001药物制剂的杂质谱药物制剂的杂质谱 - -药物制剂中原料药及辅料化学实体之外的其他任何成分药物制剂中原料药及辅料化学实体之外的其他任何成分 各种无机杂质各种无机杂质 来源：来源： 工艺设备的表面材料的脱落和浸出。工艺设备的表面材料的脱落和浸出。 各个原料药和辅料引入各个原料药和辅料引入 不洁净的空间和包装材料引入不洁净的空间和包装材料引入各种有机杂质各种有机杂质 来源：来源： 各个原料药和辅料引入各个原料药和辅料引入 不洁净的工艺设备引入（清场不干净）不洁净的工艺设备引入（清场不干净） 降解物：降解物： - -因为时间或反应

243、引起的药物分子的化学改变生成的杂质。因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。 - -光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质器接触反应产生的物质 与包装材料产生的反应物与包装材料产生的反应物否荷佬殆拼轿补淑漂辜描溉屠兵谎快鸳擅加崎郝在诅爵频孪恒蝗娠抬冒嗓新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001原料药和制剂控制杂质的各异原料药主要应控制原料药主要应控制- 合成工艺中的中间体和副产物，特别是

244、后几步合成工艺中的中间体和副产物，特别是后几步合成工艺中的合成工艺中的 降解物降解物 药物制剂主要应控制药物制剂主要应控制- 降解物降解物 由原料药带入且随时间和环境的影响会不断增由原料药带入且随时间和环境的影响会不断增加的原料药的中间体和副产物加的原料药的中间体和副产物 与包装材料产生的反应物与包装材料产生的反应物杏驱燃愧撬爆亿六汁鲸滨懦系臀严花舔纤概换纤灶拾疲黎戳兄昨芭概气藩新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001关注之二关注之二: :杂质检查方法杂质检查方法根据主成分及杂质

245、的理化性质、化学结构、杂质的控制要求，采根据主成分及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求，采根据主成分及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求，采根据主成分及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求，采用适当手段将杂质的信号放大，易于辨认和定量。用适当手段将杂质的信号放大，易于辨认和定量。用适当手段将杂质的信号放大，易于辨认和定量。用适当手段将杂质的信号放大，易于辨认和定量。 化合物结构特征、理化性质、剂型特征、工艺过程、标准要素、化合物结构特征、理化性质、剂型特征、工艺过程、标准要素、化合物结构特征、理化性质、剂型特征、工艺过程、标准要素、化合物结构特征、理化性质、剂型特征、工艺过程、

246、标准要素、综合设计、严谨研究、规范验证综合设计、严谨研究、规范验证综合设计、严谨研究、规范验证综合设计、严谨研究、规范验证专属、灵敏、准确、简捷。专属、灵敏、准确、简捷。专属、灵敏、准确、简捷。专属、灵敏、准确、简捷。分析方法各有局限，注意不同原理分析方法间的相互补充和验证。分析方法各有局限，注意不同原理分析方法间的相互补充和验证。分析方法各有局限，注意不同原理分析方法间的相互补充和验证。分析方法各有局限，注意不同原理分析方法间的相互补充和验证。 化学药物杂质研究技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则耳例悬椭药毁奏炮抒厂岿划殷令肤恬红输巫干庇勉黄占邑婉耀潭斯带碰奎新版药品注册管理办法对仿制药

247、和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001杂质检查方法的科学、适用性是杂质控制的关键。杂质检查方法的科学、适用性是杂质控制的关键。 在研究过程中应该高度关注在研究过程中应该高度关注: : - -该产品是否在该产品是否在ICHICH成员国药典有无收载成员国药典有无收载 - -其检查方法与国内药典或已批准标准方法的差异其检查方法与国内药典或已批准标准方法的差异 - -进行系统的比较研究和规范的方法学验证进行系统的比较研究和规范的方法学验证 在此基础上，选择在此基础上，选择科学、适用、高效科学、适用、高效的检查方法

248、。的检查方法。 CDE CDE电子刊物电子刊物抗生素类药物杂质控制研究的技术抗生素类药物杂质控制研究的技术要求要求 可讲岔咬棉别轮彝织重恶鞍成毕禄蝇堆金叉攻瓦境豺潍寇茁针醒腊窜温鹊新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v方法之一方法之一: :杂质对照品杂质对照品的使用的使用 杂质检查杂质检查: HPLC: HPLC法、法、TLCTLC法、法、GCGC法法 过去过去: : 采用主成分自身对照法采用主成分自身对照法 现在现在: : 越来越多的标准中采用已知结构的杂质对越来越多的标准

249、中采用已知结构的杂质对照品照品外标外标法法 - -或用于系统适用性试验或用于系统适用性试验 - -或用于杂质定位或用于杂质定位 - -或用于外标法测定该杂质的含量或用于外标法测定该杂质的含量 已知杂质与未知杂质区别控制已知杂质与未知杂质区别控制 西所耿来憎椅庙车束搭灰访隧栗哨耗伯廉奉幽搁垄绽摆掺逐宏远涂骨茄蔷新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001vCDECDE发补实例发补实例1. 1. 枸橼酸铋雷尼替丁胶囊枸橼酸铋雷尼替丁胶囊 经审查，本品关物质检查采用经审查，本品关物质检查采

250、用TLCTLC法法 ，专属性及灵敏，专属性及灵敏度较差，建议参照美国药典度较差，建议参照美国药典3131版盐酸雷尼替丁原料药有版盐酸雷尼替丁原料药有关物质检查法，重新进行研究修订。关物质检查法，重新进行研究修订。释懒菌憋卞纫舶谅享焰扇导复莉翘香樊舅脏宫噎涎镀吨郁汝孙识江弹虐关新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001美国药典美国药典USP 31USP 31版，雷尼替丁原料药有关物质版，雷尼替丁原料药有关物质检查方法采用的是检查方法采用的是HPLCHPLC法，杂质对照品法法，杂质对照

251、品法,9,9个已个已知杂质。知杂质。名名 称称相对保留时间相对保留时间雷尼替丁雷尼替丁 单单 硝基乙酰胺硝基乙酰胺1 1 0.14 0.14 雷尼替丁雷尼替丁 肟肟2 2 0.21 0.21 雷尼替丁雷尼替丁 氨基氨基 乙醇乙醇l l3 3 0.45 0.45 雷尼替丁雷尼替丁 二胺二胺4 4 0.57 0.57 雷尼替丁雷尼替丁S S- -氧化物氧化物5 5 0.64 0.64 雷尼替丁雷尼替丁 N N- -氧化物氧化物6 6 0.72 0.72 雷尼替丁雷尼替丁 复合复合 硝基乙酰胺硝基乙酰胺7 7 0.84 0.84 雷尼替丁雷尼替丁 甲醛甲醛 结合物结合物8 8 1.36 1.36 雷

252、尼替丁雷尼替丁 二聚体二聚体9 9 1.751.75拄谨淆连沏有哨搭憋邹瑶甭卯措农氢哟苹哺硝列更职儒敖粹氛望尹赁肄仆新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001vCDECDE发补实例发补实例2. 2. 苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平/ /阿伐他汀钙阿伐他汀钙片片 经审查，建议参照国外药典采用的混合杂质对照品经审查，建议参照国外药典采用的混合杂质对照品法，对特定杂质及非特定杂质分别进行控制。法，对特定杂质及非特定杂质分别进行控制。通甜怖耙只肩踏胡歉坝亲呀无素黑征挞惊袜蛇肠尿珊凝胺蜕羽砂骨

253、橙扇郝新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001美国药典美国药典USP USP 对对7 7个已知降解产物单独控制了限度个已知降解产物单独控制了限度表表.各降解产物的相对保留各降解产物的相对保留闯热诧侮钵估违谰拍胃煮睦沦廓鞋膘甄诣挪瞬爬涩记讽片聪涌姆嘶炙擂著新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001彼愧皋温特誊古唉蕾赔坝在冠补沟昔句瞅装撒捐霞闰敖呼岔春孕澎呜窍次新版药品注

254、册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉0000120102010版版中国药典中国药典实例实例. . 阿奇霉素原料药杂质控制阿奇霉素原料药杂质控制v近年，近年，USPUSP、EPEP、BPBP对阿奇霉素原料药有关物质控对阿奇霉素原料药有关物质控制越来越严格，成为目前杂质控制最为严格的化学药制越来越严格，成为目前杂质控制最为严格的化学药品之一。品之一。许阂及捕踪礁诬茁辱傲尔为现匠溃津山庙任转杨形者王信钻瞄拣悲玩疡宣新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注

255、册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001各国药典阿奇霉素有关物质控制情况各国药典阿奇霉素有关物质控制情况有关物有关物质USP31EP6.0BP2008ChP2005检测方法方法方法方法1（电化学法化学法检测）方法方法2（UV法法检测）HPLC-UV法法检测等度洗脱等度洗脱HPLC-UV法法检测梯度洗脱梯度洗脱TLC法法特定特定杂质desosaminylazithromycin0.3N-demethylazithromycin0.7Azithromycin N-oxide 0.40杂质B2.0杂质A，C，E，F，G，H，I，L, M，N，O，P0.5%杂质D和和J之和

256、之和0.5杂质B2.0杂质A，C，E,F,G，H，I，L，M，N，O, P0.5%杂质D和和J之和之和0.5未控制未控制3-(N,N-didemethyl)-3-N-formylazithromycin0.303-N-demethyl-3-N-formyl- azithromycin (rotamer 1）0.15; 3-N-demethyl-3-N-formyl- azithromycin (rotamer 2）0.15Azaerythromycin A 0.503-De(dimethylamino)-3-oxoazithromycin0.25%2-Desethyl-2-propylazit

257、hromycin0.50%,杂质B0.503-N-demethyl-3-N-(4-methylphenyl)sulfonylazithromycin0.50其他任一其他任一杂质（非特定（非特定杂质）1.00.20.20.2最大最大杂质2，其他任，其他任一一杂质1总杂质3.02.03.03.0继人侗维熙牧导冬惺竣毙掘棕嗡凸稽嘴吠步蛙神操狐嚏字耘马侦虫乱谰肯新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v欧洲药典欧洲药典6.06.0版（版（HPLCHPLC法）要求杂质总量不得过法）要求杂质

258、总量不得过3.0%3.0%，同时规定，同时规定杂质杂质B2.0B2.0，杂质，杂质A A、C C、E E、F F、G G、H H、I I、L L、M M、N N、O O、P0.5%P0.5%，杂质，杂质D D和和J J之和之和0.50.5，其它任一杂质其它任一杂质0.20.2；v BP07BP07和和0808均收载原料药标准，均收载原料药标准，BP07BP07标准与标准与EP6.0EP6.0相同，相同，BP08BP08标准做了很大改进，测定方法由标准做了很大改进，测定方法由等度洗脱等度洗脱改为梯度洗脱改为梯度洗脱，1616种对照品定位种对照品定位，对照品外标法、杂对照品外标法、杂质自身对照法和

259、主成分自身对照法相结合，杂质定量质自身对照法和主成分自身对照法相结合，杂质定量的准确性更为可靠，限度不变；的准确性更为可靠，限度不变；扔郊瘁惨髓勘灵娶裕庐爵牟耘靠训咕谜租汕删排虽羚究凳饶叶靛悲夸兼送新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001vUSP30USP30（20072007年增补版）采用年增补版）采用HPLCHPLC法法UVUV检测检测和和电化学电化学检测检测两种方式检测有关物质，要求杂质总量不得过两种方式检测有关物质，要求杂质总量不得过2.0%2.0%，同时规定，同时规定四

260、种特定杂质四种特定杂质限度在不超过限度在不超过0.15%0.15%0.3%0.3%之间，其它任一杂质之间，其它任一杂质0.20.2； v USP31 USP31更新了有关物质检查项，要求杂质总量不得过更新了有关物质检查项，要求杂质总量不得过2.0%2.0%，同时规定，同时规定九种特定杂质九种特定杂质限度在不超过限度在不超过0.15%0.15%、0.15%0.15%、0.25%0.25%、0.30%0.30%、0.40%0.40%、0.50%0.50%之间，其它任一之间，其它任一杂质杂质0.200.20；v CP2005 CP2005版阿奇霉素标准采用版阿奇霉素标准采用TLCTLC法控制有关物质

261、，要法控制有关物质，要求最大杂质不得过求最大杂质不得过2%2%，其它单个杂质不得过，其它单个杂质不得过1%,1%,未控制未控制总杂质。总杂质。浓梭向垦凯塞冯伟饱菲瑞粮栏掏摈办潭妨餐藕勃揍杀欧来烁偶亦墒略恩锰新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001CP2010CP2010版版 修订了该品有关物质检查项修订了该品有关物质检查项系统适用性试验中用系统适用性试验中用对照品定位对照品定位 系统适用性试验中各杂质的相关信息系统适用性试验中各杂质的相关信息杂质名称杂质名称相对保留时间相对保留时

262、间校正因校正因 子子红霉素红霉素A A偕亚胺醚偕亚胺醚Erythromycin A IminoetherErythromycin A Iminoether0.270.270.40.4杂质杂质I+JI+JN-N-去甲基阿奇霉素（去甲基阿奇霉素（N-DemetN-Demethylazithromycinhylazithromycin）去氧糖胺基阿奇霉素去氧糖胺基阿奇霉素( (DesosaminlyazithromycinDesosaminlyazithromycin）0.360.361.01.0杂质杂质H H3 3-N-4-acetylaminophenylsulphonyl3-N-4-acety

263、laminophenylsulphonyl3-N-N-Demethylazithromycin, Demethylazithromycin, 阿奇霉素杂质阿奇霉素杂质GxGx，0.610.610.10.1杂质杂质B BAzithromycin B, Azithromycin B, 阿奇霉素阿奇霉素B B1.531.531.01.0系统适用性试验附图系统适用性试验附图 惦蝴惹凑镊窖唁确烫差硅呵拘疼褒串扔蕊灾绳串蛙致仰械雁艳姑硼醛宋乓新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v方法之二

264、方法之二: : 梯度洗脱法的使用梯度洗脱法的使用-有效检出极性相差悬殊的系列杂质有效检出极性相差悬殊的系列杂质 - -验证等度洗脱法对各类杂质的检出能力验证等度洗脱法对各类杂质的检出能力谐泳搓江穴泰佰隆遂想灯畸级沪衷价谴需卵悉鱼娱寨决抠荔随壳曾棒煤痘新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001vCDECDE发补实例发补实例1. 1. 注射用头孢地嗪钠注射用头孢地嗪钠 本品有关物质检查采用本品有关物质检查采用HPLCHPLC法，建议由等度洗脱改为法，建议由等度洗脱改为梯度洗脱梯度洗脱，

265、并与等度洗脱的方法进行对比研究。，并与等度洗脱的方法进行对比研究。惟渺锈暖拌允难隘优拭等振哑乙啮炮咆嘴试瘁补银样优择蔼褥堵盾着癣瑟新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001vCDECDE发补实例发补实例2. 2. 匹多莫德匹多莫德 本品有关物质检查采用本品有关物质检查采用HPLCHPLC法，建议参照国外药法，建议参照国外药典典, , 由等度洗脱改为由等度洗脱改为梯度洗脱梯度洗脱，并与等度洗脱的方法进，并与等度洗脱的方法进行对比研究。行对比研究。附峪陌美积简掐濒耐绒铀版凛摔柒绚辱桃丙

266、溢距雄没斜醛幽俐歌化皿盟呜新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉0000120102010版版CPCP实例实例. . 总数总数 有关物质有关物质 HPLC HPLC梯度洗脱梯度洗脱原料药原料药 27 27 27 27 12 12制剂制剂 42 42 36 36 17 17头孢菌素的有关物质检查头孢菌素的有关物质检查岛弘盒言锐坏膳汞研廖贤哨汽隔谬忽远枚阿元孤握听调岳秉被线赊咕机槽新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂

267、型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001 总数总数 有关物质有关物质 HPLC HPLC梯度洗脱梯度洗脱 原料药原料药 20 20 20 20 11 11 制剂制剂 28 28 23 23 15 15 碳青霉烯与单环碳青霉烯与单环-内酰胺类有关物质检查内酰胺类有关物质检查 总数总数 有关物质有关物质 HPLC HPLC梯度洗脱梯度洗脱 原料药原料药 2 2 2 2 1 1 制剂制剂 2 2 2 2 1 1青霉素类与酶抑制剂青霉素类与酶抑制剂有关物质检查有关物质检查悄记寓殿瓤故抬灾丫之纸盂另敲县鸦划拙虽磅反锯甭肿芜名昨驶冕专灵保新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析

268、李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001关注之三关注之三: :复方复方制剂的杂质研究制剂的杂质研究1)1)现有国家质量标准中多数复方制剂没有相应现有国家质量标准中多数复方制剂没有相应有关物质控制有关物质控制 2) 2)虽有控制，但没有考虑复方制剂的特点，研虽有控制，但没有考虑复方制剂的特点，研究思路与单方制一般没有明显区别方法究思路与单方制一般没有明显区别方法 3) 3)专属性欠佳专属性欠佳 4) 4)杂质归属控制少，笼统控制为主杂质归属控制少，笼统控制为主铭墩持蝇户宙詹千选全瘩济免瑶枉氯读俯钙帽蚊述主浇傣谷而暂申称王棵新版药品注册管理办法对

269、仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001复方制剂杂质控制的主要复方制剂杂质控制的主要难点难点v1)1)相对复杂相对复杂v2)2)准确定量困难准确定量困难 建立简单有效的分析方法，同时分离、检出所有的建立简单有效的分析方法，同时分离、检出所有的杂质并准确定量更加困难。杂质并准确定量更加困难。v3)3)要使用杂质对照品要使用杂质对照品 由于归属和定量方面的复杂性，不可避免的要用到由于归属和定量方面的复杂性，不可避免的要用到较多的杂质对照品。较多的杂质对照品。扔秦滋宜派界放涝接禹衰悍琳寥绩麦纸忌界稼彪愉潜鹿

270、居渤爸苏毫度笔凳新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001重点关注重点关注: :杂质的杂质的来源归属来源归属研究研究例例. CDE. CDE电子刊物电子刊物化学药物复方制剂杂质来源归属研究化学药物复方制剂杂质来源归属研究的基本思路的基本思路资昔除肛负熙翟使床碴惫仪如丁酋瀑仕同勒杜剿足想厘琐捡苛厘让焕殉敖新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉000011.1.杂质的分析预测杂质

271、的分析预测 制剂中需重点关注的杂质是制剂中需重点关注的杂质是降解产物降解产物 - 对所有主药的理化性质、稳定性影响因素对所有主药的理化性质、稳定性影响因素等进行较详细的文献调研或进行必要的预试验等进行较详细的文献调研或进行必要的预试验; ; - - 结合处方筛选和工艺研究的结果结合处方筛选和工艺研究的结果; ; - - 了解各处方中主药的稳定性情况了解各处方中主药的稳定性情况; ; - - 掌握各主药杂质产生的原因及主要的降解掌握各主药杂质产生的原因及主要的降解产物产物; ; - - 明确在处方条件和生产工艺中不同成分是明确在处方条件和生产工艺中不同成分是否存在相互作用否存在相互作用; ; -

272、 - 辅料是否影响主要成分的稳定性等。辅料是否影响主要成分的稳定性等。 贪贯幸以斑磷猾软缴坚倾妇雹膜伙骗锣臂其辕茶唁燥料翁啄涌听主呻邦罕新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉000012. 2. 通过特定试验对杂质的来源进行归属通过特定试验对杂质的来源进行归属 检测方法的选择检测方法的选择: : 复方制剂杂质检测采用的常用方法是复方制剂杂质检测采用的常用方法是HPLCHPLC法法 -检测器的选择：检测器多为检测器的选择：检测器多为UVUV检测器、检测器、DADDAD检测器、检测器、蒸发光

273、散射检测器等。其中蒸发光散射检测器等。其中DADDAD检测器和蒸发管散射检测器在检测器和蒸发管散射检测器在杂质检查中具有独特的优点杂质检查中具有独特的优点 - -检测波长的选择：应选用对各杂质均有较强吸收的检测波长的选择：应选用对各杂质均有较强吸收的波长作为检测波长，当一个测定波长无法兼顾所有杂质时，波长作为检测波长，当一个测定波长无法兼顾所有杂质时，可选用不同波长分别测定可选用不同波长分别测定 必要时应采用梯度洗脱方法，或采用不同的色谱条件对必要时应采用梯度洗脱方法，或采用不同的色谱条件对杂质进行分离检查杂质进行分离检查 淳促昌痕寞深蚁来脾活寻涵枝瘦抄刀绵蓉甜篱改渝唆堤纳浮潘靳昌散价拍新版药

274、品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v1) 1) 分别测定各原料药、原料药按处方比例混合物、辅分别测定各原料药、原料药按处方比例混合物、辅料、原辅料混合物、制剂样品在确定的杂质检查色谱料、原辅料混合物、制剂样品在确定的杂质检查色谱条件下的条件下的HPLCHPLC图谱，对上述图谱进行对比研究，以确图谱，对上述图谱进行对比研究，以确定制剂色谱图中辅料峰、由各原料药引入的杂质峰。定制剂色谱图中辅料峰、由各原料药引入的杂质峰。 注意注意: : - -通过比较各原料药的通过比较各原料药的HP

275、LCHPLC图谱与原料药混合物的图谱与原料药混合物的HPLCHPLC图图谱初步确定谱初步确定原料药之间是否有相互作用原料药之间是否有相互作用； - -通过比较原料药混合物的通过比较原料药混合物的HPLCHPLC图谱、辅料的图谱、辅料的HPLCHPLC图谱以图谱以及原辅料混合物的及原辅料混合物的HPLCHPLC图谱，初步确定图谱，初步确定原辅料之间是否有相互原辅料之间是否有相互作用作用； - -通过比较原辅料混合物的通过比较原辅料混合物的HPLCHPLC图谱与制剂的图谱与制剂的HPLCHPLC图谱，图谱，初步确定初步确定制剂过程是否引起主药的降解和杂质的增加制剂过程是否引起主药的降解和杂质的增加

276、。捌讲翌娩茄忍灰璃盏递原衰结佩钙伦蜒袒迄轻招溃疡视胖畅悯麦碳巡婚某新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v2) 2) 对各原料药、原料药按处方比例混合物、辅料、对各原料药、原料药按处方比例混合物、辅料、原辅料混合物、制剂分别进行光、热、湿原辅料混合物、制剂分别进行光、热、湿影响因素试影响因素试验验，测定试验前后样品的，测定试验前后样品的HPLCHPLC图谱并进行比较分析图谱并进行比较分析 -可明确制剂中各药物在强光、高温、高湿条件下的可明确制剂中各药物在强光、高温、高湿条件下的

277、主要主要降解产物降解产物，对复方制剂中的降解产物进行归属，对复方制剂中的降解产物进行归属 - -并通过上述比较研究，基本确定药物与药物之间、药物并通过上述比较研究，基本确定药物与药物之间、药物与辅料之间在剧烈条件下是否存在相互作用，是否产生与辅料之间在剧烈条件下是否存在相互作用，是否产生新的新的杂质杂质菠砷邪宁仁唐袜赶炳份济躇鳖枪雌刊壮蛛刽膛豹娄阀丹沉督球俞肘听枪佣新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v3) 3) 对各原料药、原料药混合物、辅料、原辅料混合对各原料药、原料药混

278、合物、辅料、原辅料混合物、制剂分别进行稳定性物、制剂分别进行稳定性加速试验加速试验（试验条件一般选（试验条件一般选择择4040，相对湿度，相对湿度7575），测定不同时间样品的），测定不同时间样品的HPLCHPLC图谱并进行比较分析，并与制剂长期留样试验样品的图谱并进行比较分析，并与制剂长期留样试验样品的测定结果进行比较。测定结果进行比较。 通过这些研究工作，可进一步明确复方制剂中各通过这些研究工作，可进一步明确复方制剂中各杂质的杂质的归属归属，明确各药物在加速试验条件下及一般贮，明确各药物在加速试验条件下及一般贮藏条件下的藏条件下的主要降解产物主要降解产物。痹酪倘涵弘堑樱忘擞风躬片交延跺想父

279、败售竭常半贿削真讥抄佐缀非清钟新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例 复方复方心血管心血管药物的质量研究与评价药物的质量研究与评价已上市的复方已上市的复方心血管药物的类别心血管药物的类别: : （1 1）血管紧张素转化酶抑制剂（）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIACEI）+ +利尿药利尿药（2 2）受体阻滞剂受体阻滞剂+ +利尿药利尿药（3 3）受体阻滞剂受体阻滞剂+ +钙拮抗剂钙拮抗剂（4 4）血管紧张素）血管紧张素IIII受体阻滞剂受体阻滞剂+ +利尿剂利尿剂 阻稗

280、矮鸡秆蚀宠堰镊巧羚抬酣赡流陈参贤虱燥栏阎玛叶劣赞涤捶殆盔蛮苫新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001复方心血管药物中有关物质研究的复方心血管药物中有关物质研究的特点特点: : 复方心血管药物几种复方心血管药物几种主成分的量往往差别很大主成分的量往往差别很大, ,或响应值不或响应值不同同, , 表现在表现在HPLCHPLC图谱中图谱中, ,几种主成分常常有几倍甚至几十倍的积几种主成分常常有几倍甚至几十倍的积分面积差别。分面积差别。 这时这时, ,对于图谱中积分面积较小的主成分对于图

281、谱中积分面积较小的主成分, ,其有关物质在计算其有关物质在计算时往往会被忽略时往往会被忽略, ,即使其有关物质的量与其单方制剂相比已经高即使其有关物质的量与其单方制剂相比已经高很多时很多时, ,总有关物质的量仍然符合申报的限度要求。这时总有关物质的量仍然符合申报的限度要求。这时, ,该主成该主成分的有关物质就可能会产生安全性问题。分的有关物质就可能会产生安全性问题。两地置懊扮氨原俏溉蒸吧敢菊夸忘课戎蛋珊骇旁膳霹近仅胎足湖驰骨缀嗓新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v建议研究思

282、路建议研究思路: : 在复方制剂的有关物质研究中，对各主成分在复方制剂的有关物质研究中，对各主成分的有关物质进行的有关物质进行分别研究分别研究和和分别控制分别控制 - -定性归属法定性归属法: : 将各有关物质分别归属将各有关物质分别归属为各个主成分为各个主成分 狙屏浊样扼咎项浊盖款豪皿划尝瘪哺在阿峻昨碴蝇快腹伸坟造悉贬憋斤咏新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001小结小结: : 重点之一：参比制剂的选择重点之一：参比制剂的选择条件条件条件条件 系统研究；系统研究；系统研究；系统

283、研究； 系统评价；系统评价；系统评价；系统评价； 充分把握安全有效充分把握安全有效充分把握安全有效充分把握安全有效性信息，特别是上市后性信息，特别是上市后性信息，特别是上市后性信息，特别是上市后的安全性信息。的安全性信息。的安全性信息。的安全性信息。v选择选择 首先原发企业；首先原发企业； 其次是通过比较，其次是通过比较， 择优选取。择优选取。摊暇抵实簧烈裸鲸泵铜色饮精绑硫稼诈舵块沪俭友悔猖敖何梨瀑伙郑脐仙新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001重点之二：药学等效的评价重点之二：

284、药学等效的评价vv药学等效是桥接的基础：药学等效是桥接的基础：药学等效是桥接的基础：药学等效是桥接的基础：vv相同的活性成分相同的活性成分相同的活性成分相同的活性成分vv相同的剂型相同的剂型相同的剂型相同的剂型vv相同的给药途径相同的给药途径相同的给药途径相同的给药途径vv同样的剂量规格或浓度同样的剂量规格或浓度同样的剂量规格或浓度同样的剂量规格或浓度 vv同样的质量同样的质量同样的质量同样的质量vv但外形、辅料、包装等方但外形、辅料、包装等方但外形、辅料、包装等方但外形、辅料、包装等方面可能不同面可能不同面可能不同面可能不同 vv服务于实现目标的质量服务于实现目标的质量服务于实现目标的质量服

285、务于实现目标的质量控制措施：控制措施：控制措施：控制措施： 原料药、辅料的质量；原料药、辅料的质量；原料药、辅料的质量；原料药、辅料的质量； 制剂的处方；制剂的处方；制剂的处方；制剂的处方； 经过验证的生产工艺；经过验证的生产工艺；经过验证的生产工艺；经过验证的生产工艺； 可接受的质量标准（特别可接受的质量标准（特别可接受的质量标准（特别可接受的质量标准（特别是杂质谱的要求）。是杂质谱的要求）。是杂质谱的要求）。是杂质谱的要求）。殿悄袍撕册虚嘎随保椰琼烦闹略泻挠程克搬缕叁厘噪盔档紫赃丫膳寅懂蚂新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿

286、制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001基本原则基本原则基本原则基本原则 通过目标性很强的通过目标性很强的通过目标性很强的通过目标性很强的确证性研究，实现药学确证性研究，实现药学确证性研究，实现药学确证性研究，实现药学等效，而不是仅仅停留等效，而不是仅仅停留等效，而不是仅仅停留等效，而不是仅仅停留在质量标准的一致性上：在质量标准的一致性上：在质量标准的一致性上：在质量标准的一致性上： 仿品种而不是仿标仿品种而不是仿标仿品种而不是仿标仿品种而不是仿标准的原则；准的原则；准的原则；准的原则； 标准的局限性：针标准的局限性：针标准的局限性：针标准的局限性：针对具体的处方工艺的产对具体的

287、处方工艺的产对具体的处方工艺的产对具体的处方工艺的产品，主要解决质量的均品，主要解决质量的均品，主要解决质量的均品，主要解决质量的均一性。一性。一性。一性。措施措施措施措施 加大工艺可行性评加大工艺可行性评加大工艺可行性评加大工艺可行性评价、杂质评价要求的力价、杂质评价要求的力价、杂质评价要求的力价、杂质评价要求的力度（方法验证、批次分度（方法验证、批次分度（方法验证、批次分度（方法验证、批次分析、杂质定性等），对析、杂质定性等），对析、杂质定性等），对析、杂质定性等），对基础较差的药品，在仿基础较差的药品，在仿基础较差的药品，在仿基础较差的药品，在仿制过程中提高产品质量制过程中提高产品质量制

288、过程中提高产品质量制过程中提高产品质量要求。要求。要求。要求。痘髓址搪铺馁捞诲芬蕾积壬扫熊研固炮栖篡嘱密痔捣园喘屋婉某矢刁扩纽新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001重点之三：生物学等效的评价重点之三：生物学等效的评价vv通过验证性的临床试验进通过验证性的临床试验进通过验证性的临床试验进通过验证性的临床试验进行生物学等效的评价：行生物学等效的评价：行生物学等效的评价：行生物学等效的评价： 生物等效性试验生物等效性试验生物等效性试验生物等效性试验 一定病例数的临床一定病例数的临床一

289、定病例数的临床一定病例数的临床试验（中药、化学药物：试验（中药、化学药物：试验（中药、化学药物：试验（中药、化学药物：100100100100对，生物制品均需进行对，生物制品均需进行对，生物制品均需进行对，生物制品均需进行期临床试验）期临床试验）期临床试验）期临床试验）对照药的选择和方法学对照药的选择和方法学对照药的选择和方法学对照药的选择和方法学研究是生物学等效评价的研究是生物学等效评价的研究是生物学等效评价的研究是生物学等效评价的关键关键关键关键功搽暂戎葡崔隘慌份你拓锑趁烛茅闷歹供帆和拇撤悟堆宙碎穷驾侥淘绥餐新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版

290、药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001背景信息的把握，仿制的选择性控制；背景信息的把握，仿制的选择性控制； 服务于上市的生产工艺可行性的评价服务于上市的生产工艺可行性的评价 （确保批准后生产的药品质量始终与生物等确保批准后生产的药品质量始终与生物等 效性研究所用批次相同）；效性研究所用批次相同）； 质量控制要素的增加和水平的提高；质量控制要素的增加和水平的提高； 临床试验用对照品的要求；临床试验用对照品的要求； 桥接研究与系统研究的有机结合。桥接研究与系统研究的有机结合。般片粘抚郡酚奈盏匪予裤泻秦坞夸祥蒂弗讥情嫩坑呻叼孪径医尘踊爬寥枢新版药品注册管理办法对仿

291、制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001拎晶些窟丹毙逐狙译读宠柯吓罪现慌衣釉感恿茅亚咨捷纂遣旁泪弧簧承抑新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001( (二二) ) 改剂型品种技术评价要求改剂型品种技术评价要求丢臼贱阑咱托焊洱驱式孺伊也跺锅以铅河汲内拌绳帽虹遏魏貌惹耿偏相饼新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技

292、术评价要求及案例分析李眉00001目标：目标：提高对简单改剂型申请的技术要求提高对简单改剂型申请的技术要求更加关注更加关注技术技术合理性合理性研制研制必要性必要性基本原则：基本原则：原剂型药品经过系统评价，具有较全面的安全有效原剂型药品经过系统评价，具有较全面的安全有效原剂型药品经过系统评价，具有较全面的安全有效原剂型药品经过系统评价，具有较全面的安全有效性信息、存在不足或缺陷；性信息、存在不足或缺陷；性信息、存在不足或缺陷；性信息、存在不足或缺陷；更加更加更加更加强调强调采用采用新技术新技术临床应用临床应用优势优势谷况后援噎硅蓟呻迈仅菊燥啮钉墓缉帚欢康侵谴句簿鬃社矣宠坚弥苛婉少新版药品注册管

293、理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001对改剂型品种研发中存在若干对改剂型品种研发中存在若干问题的初步分析问题的初步分析娃少诸悸灶瑶政究猜愈转医沾撼柑糊腹柿绣税哦汇糖渭墅炬撒擒侠涉篇邓新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定 - -v制剂剂型的选择应符合化学药物制剂研究基制剂剂型的选择应符合化学药物制剂研究基本技术指导原则的基本要求本技术

294、指导原则的基本要求 选择剂型时应综合考虑选择剂型时应综合考虑: : - -药物的理化性质、稳定性和生物学特性药物的理化性质、稳定性和生物学特性 - -临床治疗的需要临床治疗的需要 - -临床用药的顺应性临床用药的顺应性常娄义挽掇饮独嵌钮愿萧扭闰翅岛茁筏阴湿壳而库携骆苟婶钟巡们笼嗓属新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v注射剂的剂型选择还应符合注射剂的剂型选择还应符合化学药品注射剂基本化学药品注射剂基本技术标准技术标准的规定，要根据药物的特性综合权衡大容量的规定，要根据药物的特

295、性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂注射液、小容量注射液和粉针剂 - -无菌保证水平无菌保证水平 - -杂质的控制水平杂质的控制水平 - -工艺的可行性工艺的可行性 - -临床使用的方便性等临床使用的方便性等氏维免剖氏瞅蔑雇缆瘤色擂愤糠是苇盒本坷河食雇咙诉符羌氰涸倡侦伎戏新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v基于以上基本原则，经专家审评会议讨论基于以上基本原则，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：确认存在以下情况的注册申请将不予批准：（1 1）对于

296、注册分类）对于注册分类5 5，所改剂型的质量、稳定性、安，所改剂型的质量、稳定性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不符合临床需要全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不符合临床需要的；的；（2 2）对于注册分类）对于注册分类6 6，所仿品种在质量可控性、安全，所仿品种在质量可控性、安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已不符合临床性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已不符合临床需要的；需要的；（3 3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平低于原剂型，剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平低于原剂型，而

297、药品质量、稳定性或安全性没有明显提高的。而药品质量、稳定性或安全性没有明显提高的。 望叁霄厂出股银傅租层淹畔瓜负克估俐拖踞踊倚羔念税凿阎骇栏廓渭祟受新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001拎晶些窟丹毙逐狙译读宠柯吓罪现慌衣釉感恿茅亚咨捷纂遣旁泪弧簧承抑新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001（1 1）不符合药物的理化性质、）不符合药物的理化性质、稳定性和生物学性质稳

298、定性和生物学性质糖花屠糖兼五恋当亮弃禽诚架距贿切史者霸换拎怪睦缩搅摩稻艇茧惟郑摧新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v药物的理化性质（溶解度、药物的理化性质（溶解度、pKapKa、分配系数、吸湿性、分配系数、吸湿性、晶型等）、晶型等）、v 稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）稳定性和配伍稳定性）v 生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等） 可以为剂型的选择提供指导，在有

299、些情况下甚至可可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。能限定剂型的选择。 尚韵恨愿锨亦谰兽滞歧辞忧僵胡歹捶昼梳滓蚌吟舰犹向淄野早说刃栋奎吊新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v对于易溶于水的药物，可以制成各种固对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。体或液体剂型，适合于各种给药途径。 目前认为目前认为不合理不合理的改剂型：的改剂型： - -溶解性较好的药物，制成分散片溶解性较好的药物，制成分散片 - -溶解性较好的药物，制成混

300、悬剂或溶解性较好的药物，制成混悬剂或干混悬剂干混悬剂 - -溶解性较好的药物制成软胶囊溶解性较好的药物制成软胶囊 溶解度溶解度述绑蜂鸭议芽厚灼笑踞舌擦窍埠肇钎阎百徐撞佑滔龚子蠢萝漫剥亦烩芍竟新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出

301、，防止由此带来的不良反应。重新析出，防止由此带来的不良反应。 目前认为目前认为不合理不合理的改剂型：的改剂型： - -难溶性药物制成泡腾片、泡腾颗粒难溶性药物制成泡腾片、泡腾颗粒 - -难溶性药物制成粉针难溶性药物制成粉针 逢勉涯娶潮些种囱男地贷丘脾苇幕沤诽妓呛替趟呕扶被崎董黎档份殿晌秒新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例1.1.水溶性药物水溶性药物 分散片分散片 或软胶囊或软胶囊如：加替沙星及甲磺酸加替沙星如：加替沙星及甲磺酸加替沙星 - -本品水溶性好，制成分散片

302、加水后在水本品水溶性好，制成分散片加水后在水中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物，因此并中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物，因此并不是实际意义上的分散片；不是实际意义上的分散片； - -制成软胶囊形成油性混悬液导致产品的制成软胶囊形成油性混悬液导致产品的体内吸收状况改变体内吸收状况改变 ；卉踢庶嗜赁硬豺尿黄舟柄匠彩蚕狂朋纤坦铜浮焉坦蚁佃谆尹淄伊灰堑辕必新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v如如: : 复方甘草酸苷分散片复方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸本品

303、是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸组成的复方制剂组成的复方制剂 甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草酸甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草酸单铵盐也可溶于热水单铵盐也可溶于热水 制成分散片不合理。建议不批准。制成分散片不合理。建议不批准。储口倒弹伏馅恭阶唤末滓蛹悄值毗翅垃碉骋蠕躲希谭炊丁在渗戎氮拌祸瘸新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例2 2：为将难溶性药物制成粉针剂：为将难溶性药物制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性的作法而增加临床使用方法复杂性的作法: : 如如: : 氟

304、康唑、替硝唑氟康唑、替硝唑 粉针剂粉针剂 为使之溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加入大量为使之溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后药液的盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后药液的pHpH值在人值在人体耐受范围内，体耐受范围内，临床使用时加入一定量的临床使用时加入一定量的5 5碳酸氢钠注射液以碳酸氢钠注射液以调节调节pHpH值值。这一过程必然造成临床使用的复杂性。还可能会导致。这一过程必然造成临床使用的复杂性。还可能会导致临床使用的安全性隐患，不仅增加了染菌机会，同时也会直接影临床使用的安全性隐患，不仅增加了染菌机会，同时也会直接影

305、响药品的质量和稳定性。响药品的质量和稳定性。萤脯昭描遂院务锹烘庇惩餐闹獭酿拦池帝饼贿暖燥袄泻霓谜舀辞卞悄形桂新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001如如: :辅酶辅酶Q10Q10粉针剂粉针剂 因辅酶因辅酶Q10Q10在水中的溶解性差，需要在处方中添加表面活性在水中的溶解性差，需要在处方中添加表面活性剂助溶，聚山梨酯剂助溶，聚山梨酯8080加入后，辅酶加入后，辅酶Q10Q10被聚山梨酯被聚山梨酯8080分子的疏水分子的疏水基团包裹，以水包基团包裹，以水包“油油”的形式形成微团溶解于

306、水中，形成乳浊的形式形成微团溶解于水中，形成乳浊液液 。 临床使用时需采用特殊的加热方式临床使用时需采用特殊的加热方式, ,才能使产品复溶后得到才能使产品复溶后得到澄明的液体澄明的液体具繁铁蓟僚镑频虏紊民掘竣洛蔷况谣渊铝盾普酱次渤翌呵饶酌眯函烃尽佑新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001对胃肠中酸碱环境不稳定对胃肠中酸碱环境不稳定 首过性代谢问题首过性代谢问题 化学稳定性化学稳定性 物理稳定性：如乳剂，混悬剂物理稳定性：如乳剂，混悬剂 生物稳定性生物稳定性 配伍问题配伍问题( (

307、复方、辅料复方、辅料) ) 稳定性稳定性披巴同杯喻漠西蘸溢颤嘉惭曲楚罩防甲斋放抄课猫依瘟干篡征攻韵与堡妇新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001目前认为目前认为不合理不合理的改剂型的改剂型： - -不稳定的药物制成水针、输液不稳定的药物制成水针、输液 -不稳定的药物制成口服溶液剂不稳定的药物制成口服溶液剂筒驯诛澄束穷作晒告舷林颗锦糕募沉翰结米久据眨角缠眼墙逛爷兴穴膳帜新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型

308、品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例1:1:穿琥宁由粉针剂穿琥宁由粉针剂大输液大输液穿琥宁穿琥宁在水溶液中不稳定，易变色降解，如制在水溶液中不稳定，易变色降解，如制备为大输液：备为大输液： 加加大大了了处处方方设设计计的的难难度度，需需在在处处方方中中增增加加大大量抗氧剂、稳定剂等。量抗氧剂、稳定剂等。 增大了生产中的控制难度，如需保持充氮。增大了生产中的控制难度，如需保持充氮。 最最终终产产品品的的稳稳定定性性较较差差，导导致致贮贮存存条条件件比比较较苛刻，有效期较短。苛刻，有效期较短。 迅澎塞诬救奠嚷铲押氧屉凑疾谣图望苏法液剪饮枕僻潘眶姑脓衰叠蒙炽莹新版药品注册管理办法对仿制

309、药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例2 2：盐酸多巴胺：盐酸多巴胺 葡萄糖注射液葡萄糖注射液分子中的氨基与葡萄糖的醛基，在高温条件下发生缩合反分子中的氨基与葡萄糖的醛基，在高温条件下发生缩合反应；应； 大输液的高温灭菌可加速缩合反应大输液的高温灭菌可加速缩合反应, , 生产过程中为降低生产过程中为降低有关物质的含量，采取有关物质的含量，采取降低灭菌条件降低灭菌条件则可能带来安全性隐患。则可能带来安全性隐患。 吮处洱痴蛀辩壹锥嗜蜀泵临赢镇象袭仇蹬胀蝗嗅乐兵否胺线并本脱筏钡熄新版药品注册管理办法对

310、仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001生物学特性生物学特性细细胞胞膜膜肝肝肾肾生物转化生物转化排泄排泄吸收吸收分布分布效应器官效应器官组织贮存组织贮存游离游离结合结合代谢物代谢物游离型药物游离型药物结合型结合型血血液液药药效效药药物物各各种种给给药药途途径径药物体内过程示意图遏盛敦徊捣猜竹弃吱矣抄肠许缮环矩钥喇喊饲重念粥爵斩滁痉驻匈仿振吁新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001药物生物

311、学性质药物生物学性质吸收的速度和程度吸收的速度和程度 药物的治疗窗药物的治疗窗 消除速度消除速度 GIGI中不稳定性中不稳定性体内分布情况等体内分布情况等毒性或刺激性等毒性或刺激性等姨螺氯穗克切裙疮妈莽镀惯矫竭至漏腾中搞烈呕酋释涝磨硬绢吞戈绩尝绚新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001吸收部位吸收部位 对于有特定部位吸收的药品，在剂型的对于有特定部位吸收的药品，在剂型的选择中如果改变了药物的吸收部位，则需要选择中如果改变了药物的吸收部位，则需要特别关注。如对于主要吸收部位在十二指

312、肠特别关注。如对于主要吸收部位在十二指肠的药物，如果开发为肠溶片或缓释制剂，则的药物，如果开发为肠溶片或缓释制剂，则可能发挥不了应有的疗效。可能发挥不了应有的疗效。滋玄毁甄禁鹏辛膀针恩粱腆酉簧缆烈略园噬忽串仪获沈鲜祷姻倾西措枷近新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例. . 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 肠溶制剂肠溶制剂 早期开发乙酰螺旋霉素和麦迪霉素制剂时，早期开发乙酰螺旋霉素和麦迪霉素制剂时，基于基于1414元环大环内酯类药物对胃液不稳定的认识元环大环内酯类药物对

313、胃液不稳定的认识基础上，开发为肠溶性制剂基础上，开发为肠溶性制剂; ; 进口制剂为普通胃溶型制剂进口制剂为普通胃溶型制剂; ; 临床应用发现国产制剂比进口制剂生物利用临床应用发现国产制剂比进口制剂生物利用度低约度低约2020。摹梁琉芬殴薪两牵胰墅赴试沾挎妓芹畜踊滥柳黑拓唇惶僵蒸雅温紧降了俯新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v肠溶制剂属于迟释制剂的一种肠溶制剂属于迟释制剂的一种。v与普通制剂相比，其药物溶出、释放以及吸收窗与普通制剂相比，其药物溶出、释放以及吸收窗的改变，均可

314、导致药物的改变，均可导致药物PK/PDPK/PD特征发生改变。特征发生改变。v多数大环内酯类药物属于时间依赖型抗菌药物多数大环内酯类药物属于时间依赖型抗菌药物, ,在在组织和细胞内浓度常较血药浓度高。组织和细胞内浓度常较血药浓度高。肠溶制剂由肠溶制剂由于其药物释放行为、吸收窗等的改变，可能导致于其药物释放行为、吸收窗等的改变，可能导致其在组织分布等方面不同于普通制剂，一定程度其在组织分布等方面不同于普通制剂，一定程度上降低了吸收上降低了吸收 。v后国产制剂后国产制剂普通胃溶型制剂，临床疗效有明显普通胃溶型制剂，临床疗效有明显提高。提高。时迷澜韧揍腾括凛狰赖匿先丛找钡渺哭狰绣玻锰垣水展锣恍薄迄卡

315、硫鲸灵新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001局部用药局部起效局部用药局部起效 常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机醇常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、角质保湿类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、角质保湿剂、萜烯类等剂、萜烯类等 。 如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮吸如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮吸收剂，可能导致药物进入体循环，造成不必要的收剂，可能导致药物进入体循环，造成不必要的不良反应。不良反应。滚歌笛汛优庭嗅忘柔裁札闻楚配徊势杯议员殆穴

316、绒阂点剿哼唉压殿睡撰遭新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例：实例：v如体癣、疱疹等皮肤病，其发病部位在皮肤浅如体癣、疱疹等皮肤病，其发病部位在皮肤浅表层，药物不需进入体内大循环。表层，药物不需进入体内大循环。 在处方中不宜加入透皮渗透促进剂，以避免由在处方中不宜加入透皮渗透促进剂，以避免由于主药的吸收增加，而引发临床使用上的安全性于主药的吸收增加，而引发临床使用上的安全性隐患。隐患。汤班宣鄙骗棚精凑翌匡轧魁悔瑟名帚恩争奶幽里丑摹裕态划通箱眨砍晋召新版药品注册管理办法对仿制

317、药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001拎晶些窟丹毙逐狙译读宠柯吓罪现慌衣釉感恿茅亚咨捷纂遣旁泪弧簧承抑新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001（2 2）未考虑临床治疗的需要）未考虑临床治疗的需要陡渤煌孵不镊姥贮胀靳狄久民酱尾既瀑篮幌锐钝榜蓄熟须断瞬密俞躺蝶打新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及

318、案例分析李眉00001 结合临床治疗需求选择剂型。结合临床治疗需求选择剂型。全身起效全身起效/ /局部起效局部起效 急症、重症急症、重症 速效、长效？（口崩，缓释速效、长效？（口崩，缓释/ /控释）控释）治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）长期用药、短期用药、一次性用药？长期用药、短期用药、一次性用药？特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适当降特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适当降低低 额噬凡迸政俩匝录腾磕薯蜘荡跋斥菜晕题教岩出哥赦腥譬娩普章抑积吩环新版药品注册管理办法对仿制

319、药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001例例如如：用用于于出出血血、休休克克、中中毒毒等等急急救救治治疗疗的的药物，需要快速起效，通常选择注射剂。药物，需要快速起效，通常选择注射剂。 如如口口服服药药物物已已可可满满足足临临床床需需求求，除除特特殊殊需需要要外外，不不宜宜再再开开发发注注射射制制剂剂；如如肌肌肉肉注注射射能能够够满满足足临床需要，尽量不选择静脉给药。临床需要，尽量不选择静脉给药。拯非虚指向昏鹊了孔铡咐永坡验否接三朽那入捣这罕屋达琴燃摆仇宜詹缠新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评

320、价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例1 1：盐酸维拉帕米小针：盐酸维拉帕米小针大输液大输液盐酸维拉帕米（盐酸维拉帕米（5mg/2ml)5mg/2ml) 适应症：适应症： - - 阵发性室上性心动过速的快速转复；阵发性室上性心动过速的快速转复； - - 心房扑动或心房颤动患者快速心室率的暂时控制心房扑动或心房颤动患者快速心室率的暂时控制 临床上对以上适应症（临床上对以上适应症（心血管急症治疗心血管急症治疗），），均采用均采用静脉推注静脉推注给药，并需进行监测给药，并需进行监测 因此，采用因此，采用静脉滴注给药的依据不

321、足静脉滴注给药的依据不足 逆帝篱正汁尹砍材瘸闪烘湛植寝虐淫发兑杯噶于赏昆隔衔焰配赎许识芳领新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例2. 2. 苯海拉明苯海拉明+ +布洛芬布洛芬缓释胶囊缓释胶囊v制备工艺制备工艺-布洛芬制成布洛芬制成缓释缓释小丸，盐酸苯海拉小丸，盐酸苯海拉明制成明制成普通普通小丸。小丸。v适应症适应症-因关节痛、肌肉痛、偏头痛、头痛、因关节痛、肌肉痛、偏头痛、头痛、牙痛、痛经、神经痛而影响睡眠者。牙痛、痛经、神经痛而影响睡眠者。圾吓坝酵旨螺此增肘姚棘浪狡痰

322、慢敦凤肺猴腋的胃海拭早何滥冒牧臂鞋坐新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001vFDA 2005FDA 2005年年1212月月1212日批准惠氏的日批准惠氏的Advil PM Advil PM 布布洛芬洛芬200mg200mg盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明25mg 25mg 上市。上市。v 适应症适应症-缓解偶尔伴有失眠的各种疼痛，帮缓解偶尔伴有失眠的各种疼痛，帮助入睡并延长睡眠。助入睡并延长睡眠。v Advil PM Advil PM的两个活性成分均为的两个活性成分均为速释速释。雕鹿

323、喝虱衍赠警肪塘间锑缝兢嘱戏愧筷辞魄赐喘呻掠忻跺晕谢核宿缘骆截新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v该申报品种的适应症为用于因疼痛影响睡眠者该申报品种的适应症为用于因疼痛影响睡眠者, , 对于各种疼痛影响睡眠的患者应对于各种疼痛影响睡眠的患者应快速止痛和入睡。快速止痛和入睡。v 而本品的布洛芬全部为而本品的布洛芬全部为缓释缓释成分，苯海拉明为成分，苯海拉明为速释成分，速释成分，止痛比普通制剂慢止痛比普通制剂慢，此剂型对于疼痛，此剂型对于疼痛伴有入睡困难的患者不合适。伴有入睡困难

324、的患者不合适。铬谱遍途革茸迸筋关艇靳釜倪亡孽懊啸钦址脚字蝴梳澜绩最坠汉颂裁憋锌新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例3. 3. 盐酸大观霉素盐酸大观霉素 阴道泡腾片阴道泡腾片适应症：淋病适应症：淋病 淋病为一上行性感染淋病为一上行性感染, ,往往可导致宫颈、宫腔、盆腔等往往可导致宫颈、宫腔、盆腔等深部组织的感染深部组织的感染; ; 泡腾片只能作用于阴道局部泡腾片只能作用于阴道局部, ,不可能达到有效的治疗效不可能达到有效的治疗效果果; ; 淋病的治疗原则淋病的治疗原则:

325、 : 粉针剂单剂量单次给药粉针剂单剂量单次给药, , 每次每次4g4g肌肌注注, ,每日一次每日一次, ,即可造成较高的血药浓度即可造成较高的血药浓度, , 将细菌一次杀死。将细菌一次杀死。而泡腾片每次而泡腾片每次1 1片片(400mg),(400mg),每日五次每日五次, ,也不可能达到肌注给也不可能达到肌注给药的血药浓度药的血药浓度, ,且小剂量多次给药也会增加耐药的可能且小剂量多次给药也会增加耐药的可能性。性。蜘卷粹耸椅我男七芬奎鳖兔搓控媳檀铆鱼琉态冲沙利茨搐冠钱旬尽汤吉舌新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品

326、种的技术评价要求及案例分析李眉00001抗生素抗生素局部用药制剂的原则局部用药制剂的原则 (1)(1)选择局部用药的抗生素应有针对性，不主张选择局部用药的抗生素应有针对性，不主张选择新开发的、尚在一线使用的全身用抗生素选择新开发的、尚在一线使用的全身用抗生素, ,可可选择已不是临床上主要使用的全身用抗生素，或选择已不是临床上主要使用的全身用抗生素，或粘膜不易吸收，局部应用疗效确切、毒性低的抗粘膜不易吸收，局部应用疗效确切、毒性低的抗生素；生素； (2) (2)要根据药物的药代动力学、药效学参数，吸要根据药物的药代动力学、药效学参数，吸收、分布特性选择合适的用药浓度和用药剂量。收、分布特性选择合

327、适的用药浓度和用药剂量。 (3) (3)要针对病原菌选择有效的抗生素要针对病原菌选择有效的抗生素, ,不能预防性不能预防性局部使用抗生素。局部使用抗生素。 握迸锐噶压咏酚汁盛络摘嚷肩舅得玄雏榴斟魏絮峡阂诸弊始婶瓦蔗绸拈杆新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001拎晶些窟丹毙逐狙译读宠柯吓罪现慌衣釉感恿茅亚咨捷纂遣旁泪弧簧承抑新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001(3

328、)违反临床用药的安全性违反临床用药的安全性和顺应性和顺应性留沟椽根捍栅技抽弦勒桃静搁愿甚违死幽肩铁夸鄙帚捷墙颤巨亡膜拙氟宦新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001用药的用药的顺应性顺应性一般特殊味觉的药一般特殊味觉的药 长期用药体积不宜太大，或数量太多长期用药体积不宜太大，或数量太多长期用药每日次数不宜太多长期用药每日次数不宜太多长期用药不宜注射长期用药不宜注射长期用药不宜特殊途径：如长期用药不宜特殊途径：如: :栓剂栓剂不包衣以白色为好不包衣以白色为好药物的外观药物的外观性价比

329、性价比懈淆嘘瑶郝虫烁令股热援恳暇有饵蒋哮等邮靡哈熔芬巧狈篡古类腋废粤谢新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例1: 1: 利巴韦林利巴韦林 口腔崩解片口腔崩解片v0606年年, ,国家药品食品监督管理局药品不良反应国家药品食品监督管理局药品不良反应监测中心发出通报，提醒特殊人群慎用利巴韦林。监测中心发出通报，提醒特殊人群慎用利巴韦林。 哪些人要慎用利巴韦林哪些人要慎用利巴韦林 育龄期妇女、严重贫血患者、胰腺炎患育龄期妇女、严重贫血患者、胰腺炎患者、心脏病患者、肝肾功能不全

330、的患者、老年人者、心脏病患者、肝肾功能不全的患者、老年人 利巴韦林产生哪些不良反应利巴韦林产生哪些不良反应 胎儿异常、肿瘤、溶血性贫血胎儿异常、肿瘤、溶血性贫血馏烬楞氓兴俘螟寡粱世殃衰屈夜文稳泪拽久刽眩恩妈临形怎畸呸方可汛皇新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v世界卫生组织（世界卫生组织（WHOWHO）药品不良反应数据库中，有关）药品不良反应数据库中，有关利巴韦林的不良反应报告共利巴韦林的不良反应报告共86008600余例，涉及不良反应余例，涉及不良反应2600026000余

331、例次；余例次；v 不良反应表现为胎儿异常的有不良反应表现为胎儿异常的有126126例次，明确为畸形例次，明确为畸形的有的有4545例次，涉及多个系统的畸形；例次，涉及多个系统的畸形；v 不良反应表现为肿瘤的有不良反应表现为肿瘤的有8181例次；例次；v 不良反应表现为溶血性贫血的有不良反应表现为溶血性贫血的有123123例次。例次。 髓旗寨郸茶撵设穷乒潞麦堤独缨蛛臂弯广粉瘦金延铃鄙讨幼廷朱嫂哨酣彻新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v19881988年至年至20062006年

332、年5 5月，国家药品不良反应监测中月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关利巴韦林的病例报告心病例报告数据库中，有关利巴韦林的病例报告共共13151315例。例。v 主要表现为皮疹等皮肤损害、恶心、呕吐等胃主要表现为皮疹等皮肤损害、恶心、呕吐等胃肠道反应、过敏性反应等；肠道反应、过敏性反应等；v 其中不良反应表现为溶血性贫血的有其中不良反应表现为溶血性贫血的有1111例；未例；未收到致畸、致癌的相关病例报告。收到致畸、致癌的相关病例报告。挑馋膨渗软折必吧妓角蕴忆问勃芝靖巫姓尸择怔左沉违驳柬歪礁傲订弦终新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药

333、品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v20042004年年1111月月1414日日, , 药审中心组织召开了药审中心组织召开了“利巴韦利巴韦林专题讨论会林专题讨论会”。v 会议回顾、分析了利巴韦林在国内不同临床专业使会议回顾、分析了利巴韦林在国内不同临床专业使用的历史和现实情况，会议对利巴韦林的安全性问题进用的历史和现实情况，会议对利巴韦林的安全性问题进行了深入的探讨。会议研究并讨论了对利巴韦林产品的行了深入的探讨。会议研究并讨论了对利巴韦林产品的处理建议处理建议 。玲宜翁尾葡蔓鸣汕胜辩驼魔怪啪猪睬浊闷镁黑芦悍概唯嚏黎么恤峨复运告新版药品注册管理办法对仿制药

334、和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v建议建议: : 利巴韦林制剂利巴韦林制剂-限用于限用于危及生命、无可危及生命、无可供选择的治疗或者可以选择的治疗无效的疾病供选择的治疗或者可以选择的治疗无效的疾病（如呼吸道合胞病毒所致的严重支气管炎、肺炎）。（如呼吸道合胞病毒所致的严重支气管炎、肺炎）。 鉴于利巴韦林制剂的安全性特点，在评价目鉴于利巴韦林制剂的安全性特点，在评价目前申报的各种利巴韦林新剂型时在权衡利弊的同前申报的各种利巴韦林新剂型时在权衡利弊的同时，还应重点关注利巴韦林的安全性问题。时，还应重点关注

335、利巴韦林的安全性问题。不主不主张申请人开发无依据的新剂型。张申请人开发无依据的新剂型。隶枝路粤稳卉换荫咸却拷躁荣贯揣恕佑邪冷忍学哀员若章捞尧江挡榴岸贯新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例2:2:罗格列酮罗格列酮依替膦酸罗格列酮胶囊依替膦酸罗格列酮胶囊vFDAFDA发布双磷酸盐类制剂的发布双磷酸盐类制剂的用药警示信息用药警示信息: : v 20052005年年FDAFDA曾报告过阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠引起的骨、曾报告过阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠引起的骨、关节、肌肉疼痛不良反

336、应事例关节、肌肉疼痛不良反应事例; ;v 2008 2008年年1 1月月7 7日，日，FDAFDA再次发布双磷酸盐类药物的严重肌肉骨再次发布双磷酸盐类药物的严重肌肉骨骼疼痛潜在风险警示信息。骼疼痛潜在风险警示信息。 v 双磷酸盐类药物导致双磷酸盐类药物导致严重肌肉骨骼疼痛严重肌肉骨骼疼痛的风的风险因素尚不明确，险因素尚不明确，FDAFDA将继续评价上市后有关不将继续评价上市后有关不良反应良反应 。图顽箩哩循靠火宜卓顽识扼丰狈昏沦丫桔琉拦绽蠕散鸦箭疫孟毙凋崎沙熄新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及

337、案例分析李眉0000120052005年因申报药品所含盐类酸根不合理年因申报药品所含盐类酸根不合理所致的退审品种所致的退审品种通用名通用名 退审原因退审原因 依替膦酸罗格列酮依替膦酸罗格列酮依替膦酸罗格列酮胶囊依替膦酸罗格列酮胶囊依替膦酸罗格列酮片依替膦酸罗格列酮片 依替膦酸的存在，给病人带来了安全依替膦酸的存在，给病人带来了安全性方面的隐患。性方面的隐患。 岁凝姆隘晕锌仁翰诣战与蠢伙弥晦儒庞别酿围帚威殊遭饶贼何肤税提翁液新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001实例实例3 3：解

338、热镇痛药及抗生素：解热镇痛药及抗生素 口腔崩解片口腔崩解片解热镇痛药及抗生素等类药物，剂量较大，且味苦。解热镇痛药及抗生素等类药物，剂量较大，且味苦。 工工艺艺：湿湿法法制制粒粒-外外加加+ +内内加加大大量量高高效效崩崩解解剂剂-加大片重；加大片重； 为为掩掩盖盖苦苦味味-加加入入大大量量矫矫味味剂剂-加加大大片片重重。增增加生产的难度和成本。加生产的难度和成本。 研研制制单单位位将将普普通通片片一一个个剂剂量量的的药药物物分分成成4 48 8片片服服用用，在在口口腔腔有有限限的的唾唾液液量量情情况况下下, , 增增加加了了患患者者用用药药的的不不方方便便性。性。药夕狼盛嘴静鲍首噪瞩湾搂井读

339、旦枷淹醋责淮条尤叠阎默嘻柠暖射谈估遇新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001表表 : 2006 : 2006年申报剂型的患者顺应性差年申报剂型的患者顺应性差所致的退审品种所致的退审品种通用名通用名规格规格退审原因退审原因阿莫西林克拉维酸钾口阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片腔崩解片78.125mg78.125mg：阿莫西林：阿莫西林62.5mg62.5mg与克拉维酸与克拉维酸15.625mg15.625mg单次服药多达单次服药多达8 8片片/ /次次头孢克洛口腔崩解片头孢克洛口腔崩解片

340、62.5mg62.5mg每次至少含服每次至少含服4-84-8片片头孢羟氨苄口腔崩解片头孢羟氨苄口腔崩解片0.125g0.125g成人每次需服用成人每次需服用4 48 8片片篷街专狮面凤啸彰假癣铰罪拯粘单帜剥雍屎乔锣妈毋阶侠哲抿潜宜散堤帐新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v (4)(4)忽视工业化生产的可行性忽视工业化生产的可行性 重点重点: : 化学药品注射剂化学药品注射剂灭菌工艺灭菌工艺的问题的问题傍甄储枕炸拂喷焦趟馒忆云盘泡骸弱独裙秋舰冀水肺冬憎翁音良霸杠禄气新版药品注

341、册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001注射剂具体剂型选择原则注射剂具体剂型选择原则 无菌保证水平无菌保证水平 杂质的控制水平杂质的控制水平 工业生产的可行性工业生产的可行性 临床使用的方便性临床使用的方便性 选择最优剂型选择最优剂型录筒胆唆此仍遍袱忌涂拱被跃梗肉疲午琐望钻刽角后憾奖激贫探禾伙艳喝新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001改变上市产品的剂型（粉针剂、小容量注改变

342、上市产品的剂型（粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换）原则之一射剂、大容量注射剂互换）原则之一: : 无无菌保证水平不能降低菌保证水平不能降低 。 剂型的选择剂型的选择 - -应以尽可能安全为原则，对同一主药，应以尽可能安全为原则，对同一主药，应选择无菌保证水平高的剂型。应选择无菌保证水平高的剂型。再霞臣涣脉沉汹埃并耸狙靡蹦苫水自洒倪滁单狱禽德幂粮项诸才春逛盛式新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001拎晶些窟丹毙逐狙译读宠柯吓罪现慌衣釉感恿茅亚咨捷纂遣旁泪弧簧承抑新版药品注册管

343、理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001理性地对待理性地对待“改特殊剂型改特殊剂型”统盏棕逝氓火绸意涨抢顿迸吗唤扰欣踢菇攻我古鲜隅寂扼纺淬旬涤委铰唯新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001缓、控释制剂的特点缓、控释制剂的特点v1.1.对半衰期短或需要频繁给药的药物对半衰期短或需要频繁给药的药物, ,可减少可减少服药次数服药次数, ,提高病人服药的依从性提高病人服药的依从性; ;v

344、2. 2. 使血药浓度平稳使血药浓度平稳, ,避免峰谷现象避免峰谷现象, ,有利于降有利于降低药物的毒副作用低药物的毒副作用; ;v3.3.可减少用药的总剂量可减少用药的总剂量, ,可用最小剂量达到最可用最小剂量达到最大药效。大药效。娇否榜嗡溉愤洱均陇惯践菜涟汐禹梳娠黑毕是蛾框战注喜拆获膛烘里厕破新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001缓控释制剂的不利因素缓控释制剂的不利因素普通制剂普通制剂-a.a.化脓性链球菌引起的急性咽炎、急化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎。性扁桃体

345、炎。 b.b.敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作。发作。 c.c.肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎。炎支原体所致的肺炎。d.d.沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎。菌所致的尿道炎和宫颈炎。 e.e.敏感细菌引起的皮肤软组织感染。敏感细菌引起的皮肤软组织感染。 缓释制剂缓释制剂缓释制剂缓释制剂- 急性中耳炎急性中耳炎急性中耳炎急性中耳炎 1.1.临床适应症较其普通制剂窄临床适应症较其普通制剂窄, ,作用较局限作用较

346、局限; ; 如如: :阿奇霉素阿奇霉素邱芜饥睦叔黎询怯咙殴逞揪剩仆锄巧愁叼嫂州粒掺妙休瞳回企睛盟谆楼轰新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v2.2.临床使用中临床使用中, ,对剂量调节的灵活性降低对剂量调节的灵活性降低, ,如遇到如遇到特殊情况特殊情况( (如出现较大副反应如出现较大副反应),),往往不能立刻停往往不能立刻停止治疗止治疗; ;v3.3.缓控释制剂的设计往往基于健康人群的平均动缓控释制剂的设计往往基于健康人群的平均动力学参数力学参数, ,当疾病状态当疾病状态,

347、,药物体内动力学特性改变药物体内动力学特性改变时时, ,不能灵活调节给药方案不能灵活调节给药方案; ;v4.4.制备缓控释制剂的设备和工艺费用较常规制剂制备缓控释制剂的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。昂贵。叠漱扮勇蚌效廖佯各忘省掖搂静尺菲下蜗淀三给寝布娶犬秤蓟铂赐批楞毫新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001什么药物不适合制成缓、控释制剂什么药物不适合制成缓、控释制剂? ?v（1 1）从治疗学方面）从治疗学方面: :v 毒性极大药物毒性极大药物; ;v 治疗窗很窄治疗窗很窄; ;v

348、 血药浓度与药效无相关性的药物血药浓度与药效无相关性的药物; ; 有些药物在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰谷现象。如有些药物在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰谷现象。如某些浓度依赖型抗生素某些浓度依赖型抗生素, ,其抗菌浓度依赖于峰浓度，制成缓控释其抗菌浓度依赖于峰浓度，制成缓控释剂型，则容易产生耐药性。剂型，则容易产生耐药性。 窝崩替欲卷囊瞥漠烽解晚块大浇筹叫庚慈狠护猾挛匠穴腹山俭戍岛葛镭佑新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v（2 2）从药物理化性质和生物学性质方面）从

349、药物理化性质和生物学性质方面溶解度差溶解度差剂量很大（普通制剂剂量剂量很大（普通制剂剂量1g1g）半衰期很短或很长半衰期很短或很长吸收无规则或吸收差吸收无规则或吸收差体内吸收受限体内吸收受限隆甲倡釉媒累锦丽焙愁筏防及积朗赦郭傲痈转京孝陇堑揖协忙缴悬忽婿丹新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v实例实例: : 抗感染药物缓释制剂抗感染药物缓释制剂 时间依赖型抗生素时间依赖型抗生素 与与 浓度依赖型抗生素浓度依赖型抗生素抒科莹办湖漏赴一僻氮上凡亲坯专惶蛛借沙介弧倚雀篙待界悉勘拇芯弄

350、胁新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001（1 1）时间依赖型抗生素）时间依赖型抗生素 时间依赖型抗生素（时间依赖型抗生素（-内酰胺类抗生素、部分大环内酰胺类抗生素、部分大环内酯类抗生素、磺胺类），血清游离药物浓度大于最低内酯类抗生素、磺胺类），血清游离药物浓度大于最低抑菌浓度所持续的时间超过给药间隔的抑菌浓度所持续的时间超过给药间隔的40%40%（青霉素类）（青霉素类）至至50%50%（头孢类），才能较好地发挥药效作用。（头孢类），才能较好地发挥药效作用。 通常剂量给药，血清浓

351、度达到通常剂量给药，血清浓度达到MICMIC值的值的4 45 5倍，其杀倍，其杀菌作用即处于饱和状态，增加给药剂量一般不改善疗效，菌作用即处于饱和状态，增加给药剂量一般不改善疗效，维持血清药物浓度的时间取决于半衰期。维持血清药物浓度的时间取决于半衰期。 此类抗生素半衰期较短，适合制备成缓释制剂。此类抗生素半衰期较短，适合制备成缓释制剂。果凳仍麦圣撮匈免鹏垫甘哈血垛回敷茹给润羡澜苔圈皆宝伤福谊彤刃跨千新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001头孢氨苄缓释胶囊头孢氨苄缓释胶囊v处方处方

352、: : 每粒胶囊中含每粒胶囊中含: :普通颗粒普通颗粒3/103/10, ,肠溶颗粒肠溶颗粒7/107/10: : 普通颗粒普通颗粒- 头孢氨苄头孢氨苄: 75.0g: 75.0g 淀粉淀粉: : LHPC: LHPC: 肠溶颗粒肠溶颗粒- 肠溶衣材料肠溶衣材料( (邻苯二甲酸醋酸纤维邻苯二甲酸醋酸纤维, ,丙酮丙酮: 5%): 5%) 头孢氨苄头孢氨苄: 175.0g: 175.0g 淀粉淀粉: : LHPC: LHPC: 叶订恐侈匆荐捅筷钨识宙首焉吠换膏梯访臃段贮解帖仓皖碗趁船侵胡沮款新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药

353、和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001驾俯祝友帘糊葵殷扣退湃屏脓峡状绰妊咖嘻卿盏绝传哇棠晴喻惑豺碰拐诺新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001v 本品每粒胶囊含主药本品每粒胶囊含主药250mg,250mg,由由11001100个个圆柱圆柱形颗粒组成形颗粒组成; ;v 制备方法制备方法: :挤出法挤出法, ,是一种容易制造是一种容易制造, ,容易操容易操作的工艺作的工艺, ,生产量大。药物经用流化床对颗粒生产量大。药物经用流化床对颗粒包衣包衣, ,可确保包衣质量均匀、完

354、整。可确保包衣质量均匀、完整。v 本品服用总剂量同普通胶囊本品服用总剂量同普通胶囊, ,只是将原来分只是将原来分四次服用的药物变成四次服用的药物变成二次二次服用。服用。馋矿齐辞薄目草股奖融陕锣寡磅类门水页宛宾喊腆利腥全痞征倾零圣系琢新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001沫肾悉滔翠教守汉俗壕瓷妈漂微服触妨竞仅勺括盏谦拆僚敬锗憨梭杰会滑新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉0

355、0001头孢氨苄缓释胶囊生物利用度头孢氨苄缓释胶囊生物利用度有关参数有关参数样品样品CmaxCmax(ug/ml)(ug/ml) Tmax Tmax (h) (h) AUC AUC(ug/ml.h)(ug/ml.h) T1/2 T1/2 (h) (h)1MIC1MIC以上以上时间时间 (h) (h)达达1MIC1MIC以上以上时间时间(h)(h)普通胶囊普通胶囊250mg250mg二次二次 3.99 3.992.992.990.600.6025.0325.033.283.280.970.970.530.531.2+0.61.2+0.6 1.8 1.81.651.65本缓释胶囊本缓释胶囊500m

356、g500mg一次一次4.974.970.770.773.983.981.301.3023.5523.554.724.721.441.440.580.58 4.2 4.21.851.85进口缓释胶进口缓释胶囊囊500mg500mg一次一次4.444.440.850.854.204.201.151.1524.3524.354.094.091.461.460.530.53 3.8 3.81.851.85冉痪埂针轴寓梅匪傣琼甚逞补撬掐煎响群宴壬琳汗胃仁唆琶澄勉搁裹老国新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案

357、例分析李眉00001结论结论: :va. a. 本缓释胶囊的本缓释胶囊的CmaxCmax比普通品高比普通品高; ;vb.b.本品达到本品达到1MIC,1MIC,和达到普通品和达到普通品CmaxCmax相同的时间与普通品相同的时间与普通品相似相似; ;vc.c.本品的本品的AUCAUC与普通品无统计学上的区别与普通品无统计学上的区别; ;vd.d.本品在本品在1MIC1MIC以上维持时间是普通品服用二次总和的以上维持时间是普通品服用二次总和的2.32.3倍倍; ;ve.e.从多剂量用药平均血药浓度时间曲线可看出从多剂量用药平均血药浓度时间曲线可看出, ,本品达峰本品达峰浓度和浓度和1MIC1MI

358、C以上的时间高于普通品以上的时间高于普通品; ;vf.f.本品的生物利用度参数和进口品相似本品的生物利用度参数和进口品相似,AUC,AUC无统计学差异无统计学差异, ,表明本品与进口品在生物学上也是等效的。表明本品与进口品在生物学上也是等效的。勘贯撒嚷化京绅皖十芜馒燃仅拨妮苞冀邑镑验罕铲磁裁扒脊椭盟迄俱颜艳新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001（2 2）浓度依赖型抗生素）浓度依赖型抗生素v 浓度依赖型抗生素（氨基苷类、喹诺酮类）发挥药浓度依赖型抗生素（氨基苷类、喹诺酮类）发挥药

359、效学作用主要与血清药物浓度相关。效学作用主要与血清药物浓度相关。v 此类抗生素缓释制剂的开发应慎重，应达到以下指此类抗生素缓释制剂的开发应慎重，应达到以下指标：标： （a a）AUCAUC0-24h0-24h/MIC 125 /MIC 125 ； （b b）Cmax/MIC 10 Cmax/MIC 10 ； （c c）MICMIC值过大则难以达到上述要求；值过大则难以达到上述要求； （d d）峰浓度尽量在防）峰浓度尽量在防“突变浓度突变浓度”（MPCMPC）以上。）以上。烃瞪血赡吐熊舍橇倔小陀索堪股竣共粪汹搓小禁叭歌蓬伤诌豁涟嫉边页揍新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例

360、分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001环丙沙星缓释片环丙沙星缓释片（Cipro XR)Cipro XR) 开发商：德国拜耳公司开发商：德国拜耳公司 2002 2002年年1212月月1313日日 美美FDAFDA批准环丙沙星缓释片（批准环丙沙星缓释片（500mg500mg规格）上市规格）上市; ; 2003 2003年年8 8月月2727日日 又批准该公司环丙沙星缓释片又批准该公司环丙沙星缓释片（1000mg1000mg规格）上市。规格）上市。帝聋狱棺察赎墓僳热轩舱幽管减桶动缀毁钾者改任哆嗓娜鄙郡手艇透世氧新版药品注册管理办法对仿制药和

361、改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001制剂学特点制剂学特点: :vCipro XRCipro XR是一是一双层双层薄膜衣片：薄膜衣片： 含有含有速释速释（immediate releaseimmediate release）和）和控释控释（controlled releasecontrolled release）两层。其中速释部分约占总剂量的）两层。其中速释部分约占总剂量的35%35%，迅速溶解并在上消化道吸收。控释部分约占总剂量的，迅速溶解并在上消化道吸收。控释部分约占总剂量的65% 65% % %，延长

362、释放达到稳定的血浆水平。，延长释放达到稳定的血浆水平。v 含有含有两种类型两种类型的环丙沙星，即盐酸环丙沙星和水合环的环丙沙星，即盐酸环丙沙星和水合环丙沙星，这两种类型的环丙沙星在每一层的比例不同。丙沙星，这两种类型的环丙沙星在每一层的比例不同。v 每片每片Cipro XRCipro XR规格为规格为500mg(500mg(含有含有500mg500mg环丙沙星环丙沙星) )，其，其中中287.5 mg287.5 mg为盐酸环丙沙星形式，为盐酸环丙沙星形式，212.6 mg212.6 mg为环丙沙星形式为环丙沙星形式。市隙砖迹卯提智刚赘靠翠矽射腋意罪陪堰仪踩储指见瓤野浩中哮婉歉功蛾新版药品注册管

363、理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001药代动力学特点药代动力学特点（人体药代参数）（人体药代参数）Cmax(mg/L)AUC024h(mgh/L)T1/2(h)Tmax(h)CIPROXR500mgQDCIPROXR250mgBID1.590.431.140.237.971.878.252.156.61.44.80.61.5(1.02.5)1.0(0.52.5)CIPROXR1000mgQDCIPROXR500mgBID3.111.082.060.4116.835.6517.044.796.

364、310.725.660.892.0(14)2.0(0.53.5)碉蹈圃俗跟俯涡冗丛酷临预怎寓许乏冶次忻尉箩发烩斗锅掂释皆垣竭舍闻新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001结论结论: : 达稳态时，缓释制剂达稳态时，缓释制剂 CmaxCmax高于普通制剂，高于普通制剂，TmaxTmax相当，相当，AUCAUC等效。等效。萎关凯宴惜歌况投袜萧恃磕颜沏暴穗皂函轮血撑淤鹤丁惊整则谭悟物骗蹄新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿

365、制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001临床适应症：临床适应症：环丙沙星缓释片环丙沙星缓释片500mg500mg（Cipro XR)Cipro XR) 【用法用量】【用法用量】 口服口服500mg , 500mg , 每日一次每日一次, , 连服连服3 3天天 ; ; 【适应证】【适应证】 用于治疗用于治疗急性单纯性尿路感染急性单纯性尿路感染。 可沿守习燕谢呻锤勒靳朵应常控小霹吮奉沃娟艰刀采躯脱痢详漆脐密凡撅新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001拎晶些窟丹毙逐狙译

366、读宠柯吓罪现慌衣釉感恿茅亚咨捷纂遣旁泪弧簧承抑新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001氟喹诺酮类缓控释制剂立题氟喹诺酮类缓控释制剂立题 合理性的建议合理性的建议厄忍羌灭刚绕寝综郎鸭蒲吊妊稽充黔兰吵循舅柏蟹动初项搁涧很蹄穴耙挝新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001 关注关注 PK/PD PK/PD模型的研究模型的研究: : 对于浓度依赖性的抗生素药效学参数为对于浓度

367、依赖性的抗生素药效学参数为: : AUC/MIC AUC/MIC 和和 Cmax/MIC Cmax/MIC，一般要求前者大于或等于，一般要求前者大于或等于125125，后者大于或等于，后者大于或等于1010，如该类抗生素被开发成为缓释，如该类抗生素被开发成为缓释制剂，药效学参数即发生变化，特别是制剂，药效学参数即发生变化，特别是Cmax/MICCmax/MIC值会值会降低，结果可导致疗效降低而选择性压力增大，所以降低，结果可导致疗效降低而选择性压力增大，所以该类抗生素不适宜开发成为缓释制剂。该类抗生素不适宜开发成为缓释制剂。 治缀旗鸦财糊迢吞滥犯捻侠彼矛患列丫哼鹅烬左贴谢皂帜瘦窖织诉含间族新版

368、药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001 耐药性耐药性 缓释制剂的释放行为和体内药物代谢过程明显缓释制剂的释放行为和体内药物代谢过程明显不同于普通制剂，组织内药物浓度较低，不能达到不同于普通制剂，组织内药物浓度较低，不能达到临床治疗所需要的冲击浓度和临床治疗所需要的冲击浓度和/ /或杀菌浓度，而是或杀菌浓度，而是长期处于抑菌浓度的范围，易于诱导耐药性的产生。长期处于抑菌浓度的范围，易于诱导耐药性的产生。 在开发一种抗生素的缓释制剂之前，建议检索在开发一种抗生素的缓释制剂之前，建议检索

369、相关文献或进行相应的临床研究确认普通剂型临床相关文献或进行相应的临床研究确认普通剂型临床应用中的耐药情况。应用中的耐药情况。若该普通制剂在临床应用中耐若该普通制剂在临床应用中耐药现象已经较为严重，则不宜开发其缓释制剂。药现象已经较为严重，则不宜开发其缓释制剂。 骤镀骚价贝贺答蔫胚恩呻毒将窒糯驶争芝敌鄂菠痊耗别迪禽僻挡丘惭稠诧新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001 适应症适应症 缓释制剂与普通制剂的药代动力学行为明显不同，缓释制剂与普通制剂的药代动力学行为明显不同，局部组织器官的

370、药物浓度差异较大，而临床上要求其局部组织器官的药物浓度差异较大，而临床上要求其局部组织器官的药物浓度必须达到治疗所需要的药物局部组织器官的药物浓度必须达到治疗所需要的药物浓度。不能简单地将普通制剂的适应症全部转变为缓浓度。不能简单地将普通制剂的适应症全部转变为缓释制剂的适应症，而应根据自身的药代动力学和药效释制剂的适应症，而应根据自身的药代动力学和药效学研究结果来分析。学研究结果来分析。 一般缓释制剂的适应症较窄一般缓释制剂的适应症较窄, ,作用比较局限作用比较局限。劈拾游桑霉屹伐秉铂茎散恬须禄罗细珠腔腆诌以督敢籽熄咙垄敢红京傲起新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析

371、李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001 制剂技术制剂技术 所所选选用用的的制制备备技技术术应应充充分分考考虑虑临临床床治治疗疗的的需需要要求求, , 处方组成、吸收部位等应有试验基础。处方组成、吸收部位等应有试验基础。 如如拜拜耳耳公公司司研研制制的的盐盐酸酸环环丙丙沙沙星星缓缓释释片片的的处处方方设设计计与与经经典典的的缓缓释释制制剂剂不不同同, , 其其组组成成为为35%35%的的速速释释部分和部分和65%65%的缓释部分的缓释部分，并采用了，并采用了双层片双层片制备技术。制备技术。纶扇妈撼垛法仪苫削媚割销匹宾捏梢准奄宰菠泄虚熏署定猾页

372、绍朽胰吐屎新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001小结：小结：重点之一：立题依据的评价重点之一：立题依据的评价已上市剂型信息的全面把握已上市剂型信息的全面把握 明确的目标：明确的目标： 改善安全性（减少不良反应的发生）；改善安全性（减少不良反应的发生）； 提高疗效；提高疗效； 使用方便；使用方便； 简单的替代简单的替代等卫职墟件考亦幅砚豹界哥星抱偏浙饺锈儒框侵真冻求稳耶逆侥发恼电反新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对

373、仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001重点之二：支持性研究的评价重点之二：支持性研究的评价支持申请临床试验的研究设计与过程评支持申请临床试验的研究设计与过程评价：价：药物的理化性质研究、生物学性质研究，药药物的理化性质研究、生物学性质研究，药代动力学研究，毒理学桥接研究等；代动力学研究，毒理学桥接研究等； 支持研发目标的临床试验设计评价：支持研发目标的临床试验设计评价：生生物等效性试验、系统的临床试验。物等效性试验、系统的临床试验。携汹着栏艰集烦洗杂跨筷安抠皖逊彦畦怎哪榷聚箍怜眉喜啦卖福帝概俗困新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版

374、药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001重点之三：研究结果的综合评价重点之三：研究结果的综合评价vv服务于研发目的的综合分析：服务于研发目的的综合分析： 安全性改善？安全性改善？ 有效性保持或提高？有效性保持或提高？ 顺应性增加？顺应性增加？ 质量的提高：溶出行为改善、均一性、质量的提高：溶出行为改善、均一性、稳定性提高？稳定性提高？载巧惑淘园块漆透瓷陛修横朋误斗崎矾莉僻镑皿唤檬锰欲焊脐购减忧搭苦新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新技术的使

375、用必须以服务于临床为目新技术的使用必须以服务于临床为目标；标； 验证性研究与探索性研究的有机结合；验证性研究与探索性研究的有机结合； 试验结果与研发目的的统一。试验结果与研发目的的统一。熔桥惑衰阔耳葵藩兰撞纸溉原胚焚线觅蓑药发坏咽冉勇涕帮巡探腊茂舰翌新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001谢谢谢！谢！训混汲蕊腻莫袱幌剁苟尸斋前见琐丫坤金完硷晓狗幼锐枢篱洲香徊府虞蒂新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001新版药品注册管理办法对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉00001