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1、化学药品注射剂基本技术要求化学药品注射剂基本技术要求2009200920092009年海南省药品注册培训班年海南省药品注册培训班年海南省药品注册培训班年海南省药品注册培训班张 辉2009年11月1 1主要内容注射剂剂型选择及规格的合理性和注射剂剂型选择及规格的合理性和必要性；必要性；注射剂处方及工艺研究的基本技术注射剂处方及工艺研究的基本技术要求；要求；注射剂质量研究、标准制定及稳定注射剂质量研究、标准制定及稳定性研究的基本技术要求；性研究的基本技术要求；注射剂非临床前安全性评价的基本注射剂非临床前安全性评价的基本技术要求；技术要求；注射剂临床研究的基本技术要求；注射剂临床研究的基本技术要求；
2、2 2剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性一、考虑因素一、考虑因素C药物的理化性质、稳定性和生物学特性药物的理化性质、稳定性和生物学特性理化性质：溶解度、理化性质：溶解度、pKapKa、分配系数、吸湿性、分配系数、吸湿性、晶型等；晶型等； 稳定性：对光、湿、热的稳定性，固、液状稳定性：对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性；态下的稳定性和配伍稳定性； 生物学特性：吸收、分布、代谢、消除等；生物学特性：吸收、分布、代谢、消除等； 例如例如：首过效应明显的药物适宜开发为非：首过效应明显的药物适宜开发为非口服制剂；口服制剂；3 3剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性C
3、临床治疗的需要临床治疗的需要 需快速起效的药物可考虑注射剂需快速起效的药物可考虑注射剂; ; 如口服药物已可满足临床需要，除特殊需要如口服药物已可满足临床需要，除特殊需要 处，不宜再开发注射制剂；能肌肉注射的产处，不宜再开发注射制剂；能肌肉注射的产 品，尽量不选择静脉给药；品，尽量不选择静脉给药；C临床用药的顺应性临床用药的顺应性医生用药的方便性医生用药的方便性患者使用的顺就性患者使用的顺就性制剂工业化生产的可行性及生产成本等；制剂工业化生产的可行性及生产成本等；4 4剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性eg:eg:长期用药的药物，不宜首选注射剂；长期用药的药物，不宜首选注射剂；eg:
4、eg:浓度依赖型细胞毒抗肿瘤，注射途径更为合浓度依赖型细胞毒抗肿瘤，注射途径更为合 适（疗效与血药浓度高低相关；口服吸收不适（疗效与血药浓度高低相关；口服吸收不 规则、不完全；加大剂量，可能加重胃肠道规则、不完全；加大剂量，可能加重胃肠道 反应；临床上多为联合用药）反应；临床上多为联合用药）eg:eg:磷酸氟达拉滨磷酸氟达拉滨注射剂注射剂+ +片剂；片剂；eg:eg:镇痛药氯诺昔康，传统制剂为肌肉注射，新镇痛药氯诺昔康，传统制剂为肌肉注射，新 制剂速释片，疗效相同，可起到快速镇痛的制剂速释片，疗效相同，可起到快速镇痛的 作用，但同时可避免肌肉注射引起的疼痛。作用，但同时可避免肌肉注射引起的疼痛
5、。5 5剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性（二）注射剂具体剂型选择原则（二）注射剂具体剂型选择原则 无菌保证水平无菌保证水平 杂质的控制水平杂质的控制水平 工业生产的可行性工业生产的可行性 临床使用的方便性临床使用的方便性 选择最优剂型选择最优剂型 6 6剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性（三）无菌保证水平的具体考虑（三）无菌保证水平的具体考虑u首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低，原则上首选剂型应能采用终保证水平的高低，原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（端灭菌工艺（F08F08），并保证），并保证SAL10-6
6、SAL10-6 小容量注射剂小容量注射剂u对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺艺( (F08F08）且临床必需注射给药的品种，可考）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型虑选择采用无菌生产工艺的剂型 粉针剂或部分小容量注射剂粉针剂或部分小容量注射剂7 7剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性egeg：部分止吐药部分止吐药 耐受终端灭菌工艺耐受终端灭菌工艺 小容量注射剂小容量注射剂 粉针剂粉针剂egeg： 盐酸伊立替康盐酸伊立替康 无法耐受无法耐受F08F08终端灭菌条件，终端灭菌条件， 采用过滤除菌采用过滤除菌+ +无菌灌
7、装无菌灌装 大容量注射剂大容量注射剂8 8剂型选择合理性和必要性剂型选择合理性和必要性对于由其他给药途径改为注射给药途对于由其他给药途径改为注射给药途径的品种；由普通注射剂改为特殊注径的品种；由普通注射剂改为特殊注射剂的品种，应对所改剂型与原剂型射剂的品种，应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性方进行安全性、有效性、质量可控性方面的比较分析，阐明所改剂型的特点面的比较分析，阐明所改剂型的特点和优势；和优势；9 9规格的合理性和必要性规格的合理性和必要性（一）创新性药物（一）创新性药物根据临床研究确定的用法用量，从方便临根据临床研究确定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角
8、度确定，床用药、满足临床用药需要的角度确定，可以伴随临床研究进行必要的修订；可以伴随临床研究进行必要的修订；工艺的可行性（如可能要考虑溶解性、生工艺的可行性（如可能要考虑溶解性、生产设备等的限制）产设备等的限制）1010规格的合理性和必要性规格的合理性和必要性（二）非创新性药物（二）非创新性药物原则上参考已上市规格；（所仿产品无详原则上参考已上市规格；（所仿产品无详细临床研究资料，对于规格的合理性尚不细临床研究资料，对于规格的合理性尚不能肯定的情况除外）能肯定的情况除外）新增规格：新增规格： 应在说明书规定的用法用量范围内，一应在说明书规定的用法用量范围内，一般不得小于单次最小用量，或者大于单
9、次般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量最大用量1111规格的合理性和必要性规格的合理性和必要性 所选规格所选规格所选规格所选规格一般一般一般一般应为应为应为应为常常常常规规规规规规规规格（格（格（格（ 大容量大容量大容量大容量 50ml 50ml 50ml 50ml、100ml100ml100ml100ml、250ml250ml250ml250ml、500ml500ml500ml500ml；小容量；小容量；小容量；小容量 1ml 1ml 1ml 1ml、2ml2ml2ml2ml、5ml5ml5ml5ml、10ml10ml10ml10ml、20ml20ml20ml20ml 所选规格应为临
10、床必需，且能方便医生、护士、所选规格应为临床必需，且能方便医生、护士、所选规格应为临床必需，且能方便医生、护士、所选规格应为临床必需，且能方便医生、护士、病人用药及药剂科对药品的管理病人用药及药剂科对药品的管理病人用药及药剂科对药品的管理病人用药及药剂科对药品的管理 对于新增规格特别是给药浓度发生变化的情况，对于新增规格特别是给药浓度发生变化的情况，对于新增规格特别是给药浓度发生变化的情况，对于新增规格特别是给药浓度发生变化的情况，应有充分数据说明此规格临床使用安全、有效。如应有充分数据说明此规格临床使用安全、有效。如应有充分数据说明此规格临床使用安全、有效。如应有充分数据说明此规格临床使用安
11、全、有效。如新增规格涉及用药人群新增规格涉及用药人群新增规格涉及用药人群新增规格涉及用药人群/ /用法用量的改变，一般应进用法用量的改变，一般应进用法用量的改变，一般应进用法用量的改变，一般应进行安全有效性的系统评价。行安全有效性的系统评价。行安全有效性的系统评价。行安全有效性的系统评价。 1212小结：评价原则u剂型合理性评价：剂型合理性评价：临床开发的必需性临床开发的必需性权衡考虑无菌保证水平、杂质的控制水平、权衡考虑无菌保证水平、杂质的控制水平、工业生产的可行性、临床使用的方便性，工业生产的可行性、临床使用的方便性，在其中选择最优剂型在其中选择最优剂型u规格合理性评价：规格合理性评价：临
12、床用药的合理性临床用药的合理性临床用药的方便性临床用药的方便性1313原料药质量控制原料药质量控制u创新性药物创新性药物 符合注射用原料药的一般要求，重点关注：符合注射用原料药的一般要求，重点关注：申报临床：申报临床： 关注注射给药途经的非临床安全性研究所关注注射给药途经的非临床安全性研究所用样品的质量。用样品的质量。 用于制备临床研究用样品的原料药用于制备临床研究用样品的原料药 在有关物质的种类和含量方面，不得超过在有关物质的种类和含量方面，不得超过非临床安全性研究用样品的相关指标。非临床安全性研究用样品的相关指标。1414原料药质量控制原料药质量控制u创新性药物创新性药物申报生产时申报生产
13、时申报生产时申报生产时应关注临床研究用样品的质量和杂质的安全性研究应关注临床研究用样品的质量和杂质的安全性研究应关注临床研究用样品的质量和杂质的安全性研究应关注临床研究用样品的质量和杂质的安全性研究结果。结果。结果。结果。原料药的上市质量标准原料药的上市质量标准原料药的上市质量标准原料药的上市质量标准有关物质的限度要求原有关物质的限度要求原有关物质的限度要求原有关物质的限度要求原则上不得超过临床研究用样品和安全性评价样品的则上不得超过临床研究用样品和安全性评价样品的则上不得超过临床研究用样品和安全性评价样品的则上不得超过临床研究用样品和安全性评价样品的检测数据。相关技术要求可参考检测数据。相关
14、技术要求可参考检测数据。相关技术要求可参考检测数据。相关技术要求可参考化学药物杂质研化学药物杂质研化学药物杂质研化学药物杂质研究的技术指导原则究的技术指导原则究的技术指导原则究的技术指导原则用于粉末直接分装的原料药用于粉末直接分装的原料药用于粉末直接分装的原料药用于粉末直接分装的原料药工艺中应采用可靠工艺中应采用可靠工艺中应采用可靠工艺中应采用可靠的方法进行灭菌，原料药精制、干燥、包装应在百的方法进行灭菌，原料药精制、干燥、包装应在百的方法进行灭菌，原料药精制、干燥、包装应在百的方法进行灭菌，原料药精制、干燥、包装应在百级环境下进行，质量应达到无菌保证的要求，无菌级环境下进行，质量应达到无菌保
15、证的要求，无菌级环境下进行，质量应达到无菌保证的要求，无菌级环境下进行，质量应达到无菌保证的要求，无菌检查及细菌内毒素检查应符合规定。检查及细菌内毒素检查应符合规定。检查及细菌内毒素检查应符合规定。检查及细菌内毒素检查应符合规定。 1515原料药质量控制u 非创新性药物：非创新性药物：采用购买已批准上市的注射用原料药申报注采用购买已批准上市的注射用原料药申报注射剂者，应提供原料药合法来源及质量控制射剂者，应提供原料药合法来源及质量控制的详细资料的详细资料采用新研制的原料药申报注射剂者采用新研制的原料药申报注射剂者与制剂同时申报原料药与制剂同时申报原料药按照注射用原料药的要求提供规范完整的申按照
16、注射用原料药的要求提供规范完整的申报资料报资料原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床注册的准临床注册的必要条件。必要条件。1616原料药质量控制若尚无注射用原料药上市，需对原料药进行若尚无注射用原料药上市，需对原料药进行精制并制定内控标准，使其达到注射用的质精制并制定内控标准，使其达到注射用的质量要求。应提供精制工艺的选择依据、详细量要求。应提供精制工艺的选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料等。对比研究资料等。精制目标精制目标降低杂质含量，使其符合注射降低杂质含量，使其符合注射用要求，
17、用要求，杂质研究杂质研究化学药品杂质研究的技术指化学药品杂质研究的技术指导原则导原则1717辅料质量控制辅料选用的基本原则辅料选用的基本原则（1 1）应采用符合注射用要求的辅料；）应采用符合注射用要求的辅料；（2 2）在满足需要的前提下，注射剂所用辅料）在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少；的种类及用量应尽可能少；（3 3）应尽可能采用注射剂常用辅料。）应尽可能采用注射剂常用辅料。 使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料料来源及质量控制的详细资料1818辅料质量控制u使用尚未经国家食品药品监督管理局按注射途使用尚未
18、经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申报。应按新辅料与制剂一并申报。（1 1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供在申请临床研究时可暂不要求提供进口药品进口药品注册证注册证，但须提供该辅料的国外药用依据、，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。前所用辅料应获
19、得进口注册。1919辅料质量控制（2 2）对于注射剂中有使用依据，但尚无符）对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料，可合注射用标准产品生产或进口的辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。申报资料中应用要求，并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。安全性试验研究。2020辅料质量控制u上市后药品改变辅料上市后药品改变辅料注射剂经批准上市后，如需更改辅料的相关注射
20、剂经批准上市后，如需更改辅料的相关内容，例如生产商或质量标准等，应按补内容，例如生产商或质量标准等，应按补充申请进行申报。充申请进行申报。为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，应为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷，应考虑对所用原辅料进行相应的微生物控制。考虑对所用原辅料进行相应的微生物控制。 2121处方研究u处方组成的考察处方组成的考察原料药的理化性质、生物学性质，为处方设原料药的理化性质、生物学性质，为处方设计提供依据。计提供依据。理化性质理化性质：外观色泽、外观色泽、pH、pKa、熔点、水、熔点、水分、溶解度、油分、溶解度、油/水分配系数等，以及在固水分配系数等，以及在固态和态和/或溶液状
21、态下对光、热、湿、氧等的或溶液状态下对光、热、湿、氧等的稳定性情况、所含杂质情况稳定性情况、所含杂质情况生物学性质（如在生理环境下的稳定性、药生物学性质（如在生理环境下的稳定性、药代动力学性质、毒副作用及治疗窗等代动力学性质、毒副作用及治疗窗等）2222处方研究u辅料的理化性质辅料的理化性质辅料的理化性质辅料的理化性质可能影响制剂质量可能影响制剂质量可能影响制剂质量可能影响制剂质量已上市产品中给药途径及在各种给药途径下合理已上市产品中给药途径及在各种给药途径下合理已上市产品中给药途径及在各种给药途径下合理已上市产品中给药途径及在各种给药途径下合理用量范围用量范围用量范围用量范围为处方设计提供科
22、学依据为处方设计提供科学依据为处方设计提供科学依据为处方设计提供科学依据相容性研究相容性研究相容性研究相容性研究药物与拟用辅料之间、不同辅料药物与拟用辅料之间、不同辅料药物与拟用辅料之间、不同辅料药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，避免处方设计时选择存在不良相之间的相容性，避免处方设计时选择存在不良相之间的相容性，避免处方设计时选择存在不良相之间的相容性，避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料。互作用的辅料。互作用的辅料。互作用的辅料。合理、安全的用量范围合理、安全的用量范围合理、安全的用量范围合理、安全的用量范围辅料用量超出常规用辅料用量超出常规用辅料用量超出常规用辅料用量超出常规用
23、量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证在所选用量下的安全性。以验证在所选用量下的安全性。以验证在所选用量下的安全性。以验证在所选用量下的安全性。改变给药途径改变给药途径改变给药途径改变给药途径充分证明在注射途径下的安全充分证明在注射途径下的安全充分证明在注射途径下的安全充分证明在注射途径下的安全性性性性2323处方研究u处方设计处方设计处方设计应在上述对药物和辅料有关研究的处方设计应在上述对药物和辅料有关研究的基础上，根据具体剂型的特点及临床应用的基础
24、上，根据具体剂型的特点及临床应用的需要，结合相关文献及具体工作实践，先设需要，结合相关文献及具体工作实践，先设计几种基本合理的处方，然后结合制备工艺计几种基本合理的处方，然后结合制备工艺研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等为评价指标，对不同处方进行考察。性微粒等为评价指标，对不同处方进行考察。通过考察确定初步处方，并明确影响制剂质通过考察确定初步处方，并明确影响制剂质量的关键因素。量的关键因素。 2424处方研究u处方筛选和优化处方筛选和优化主要包括制剂基本性主要包括制剂基
25、本性能评价、稳定性评价能评价、稳定性评价制剂基本性能评价制剂基本性能评价设计实验（如比较法，正交设计、均匀设计设计实验（如比较法，正交设计、均匀设计等）对关键辅料的种类和用量进行最佳选等）对关键辅料的种类和用量进行最佳选择。择。考察评价：影响质量和稳定性的关键项目：考察评价：影响质量和稳定性的关键项目：外观、色泽、澄明度、外观、色泽、澄明度、pHpH、含量、有关物、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒2525处方研究u处方筛选和优化处方筛选和优化主要包括制剂基本性主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价能评价、稳定性评价稳定性评价稳定性评价影响因素试验，对于
26、给药时需使用附带专用影响因素试验，对于给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针和小水针）的，配液（如静脉滴注用粉针和小水针）的，还需要进行配伍稳定性研究。另外，制剂还需要进行配伍稳定性研究。另外，制剂的稳定性是否符合要求，最终需要通过加的稳定性是否符合要求，最终需要通过加速和长期留样稳定性考察来确定。速和长期留样稳定性考察来确定。2626处方研究处方的确定：基本性能评价、稳定性评价 临床研究评价通过处方筛选、质量研究及相关稳定性研究可基本确定处方。对于需要进行临床试验的注射剂，处方的最终确定尚需结合临床试验结果、临床期间
27、中试以上规模样品的数据积累结果必要时需要对处方做进一步修订完善。2727工艺研究u制备工艺的选择制备工艺的选择制备工艺的选择制备工艺的选择注射剂制备工艺应根据剂型（大容量注射剂、小容注射剂制备工艺应根据剂型（大容量注射剂、小容注射剂制备工艺应根据剂型（大容量注射剂、小容注射剂制备工艺应根据剂型（大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂）特点量注射剂、粉针剂）特点量注射剂、粉针剂）特点量注射剂、粉针剂）特点结合具体药物及辅料的理化性质（如容易氧化的药结合具体药物及辅料的理化性质（如容易氧化的药结合具体药物及辅料的理化性质（如容易氧化的药结合具体药物及辅料的理化性质（如容易氧化的药物工艺中应采用充氮、除
28、氧等措施），选择适当的物工艺中应采用充氮、除氧等措施），选择适当的物工艺中应采用充氮、除氧等措施），选择适当的物工艺中应采用充氮、除氧等措施），选择适当的制备工艺制备工艺制备工艺制备工艺若常规制备工艺不能满足需要，需对工艺进行改进若常规制备工艺不能满足需要，需对工艺进行改进若常规制备工艺不能满足需要，需对工艺进行改进若常规制备工艺不能满足需要，需对工艺进行改进完善，并提供充分的试验依据。完善，并提供充分的试验依据。完善，并提供充分的试验依据。完善，并提供充分的试验依据。制备工艺中一般应包括除热原工艺步骤。某些不宜制备工艺中一般应包括除热原工艺步骤。某些不宜制备工艺中一般应包括除热原工艺步骤。某
29、些不宜制备工艺中一般应包括除热原工艺步骤。某些不宜在工艺过程中进行除热原处理的品种，可对原辅料在工艺过程中进行除热原处理的品种，可对原辅料在工艺过程中进行除热原处理的品种，可对原辅料在工艺过程中进行除热原处理的品种，可对原辅料细菌内毒素含量进行严格控制，或者先对原辅料分细菌内毒素含量进行严格控制，或者先对原辅料分细菌内毒素含量进行严格控制，或者先对原辅料分细菌内毒素含量进行严格控制，或者先对原辅料分别进行除热原处理。别进行除热原处理。别进行除热原处理。别进行除热原处理。2828工艺研究u工艺参数的确定工艺参数的确定工艺参数的确定工艺参数的确定注意考察工艺各环节对产品质量的影响，并确定注意考察工
30、艺各环节对产品质量的影响，并确定注意考察工艺各环节对产品质量的影响，并确定注意考察工艺各环节对产品质量的影响，并确定制备工艺的关键环节。制备工艺的关键环节。制备工艺的关键环节。制备工艺的关键环节。进行灭菌前后的质量对比研究，判断灭菌工艺对进行灭菌前后的质量对比研究，判断灭菌工艺对进行灭菌前后的质量对比研究，判断灭菌工艺对进行灭菌前后的质量对比研究，判断灭菌工艺对产品质量的影响产品质量的影响产品质量的影响产品质量的影响建立相应的质控参数和指标。建立相应的质控参数和指标。建立相应的质控参数和指标。建立相应的质控参数和指标。对于关键环节，应考察制备条件和工艺参数在一对于关键环节，应考察制备条件和工艺
31、参数在一对于关键环节，应考察制备条件和工艺参数在一对于关键环节，应考察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量定范围改变对产品质量定范围改变对产品质量定范围改变对产品质量考察指标：外观、色泽、澄明度、考察指标：外观、色泽、澄明度、考察指标：外观、色泽、澄明度、考察指标：外观、色泽、澄明度、pHpHpHpH、含量、有、含量、有、含量、有、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等2929工艺验证工艺的验证：制备工艺应当经过验证工艺的验证：制备工艺应当经过验证 工艺研究阶段验证工
32、艺研究阶段验证 放大生产阶段验证放大生产阶段验证工艺研究阶段的验证工艺研究阶段的验证通过对多批样品制备过程的分析，以及对制通过对多批样品制备过程的分析，以及对制剂中间产品及终产品质量的分析，对工艺过剂中间产品及终产品质量的分析，对工艺过程本身是否稳定，是否易于控制进行验证和程本身是否稳定，是否易于控制进行验证和评价。评价。3030工艺验证放大生产阶段的验证放大生产阶段的验证目的：考察所采用的制备工艺在规模化生产目的：考察所采用的制备工艺在规模化生产时的可行性，对工艺是否适合工业化生产时的可行性，对工艺是否适合工业化生产进行验证和评价进行验证和评价方法：应至少在确定的工艺条件下制备三批方法：应至
33、少在确定的工艺条件下制备三批中试规模以上的产品，对其制备过程的工中试规模以上的产品，对其制备过程的工艺控制进行评价，并对产品的质量及质量艺控制进行评价，并对产品的质量及质量均一性进行评价。均一性进行评价。中试生产的设备应与大生产一致。中试生产的设备应与大生产一致。实际生产中若采用的工艺设备与中试规模不实际生产中若采用的工艺设备与中试规模不同，应重新进行工艺验证。同，应重新进行工艺验证。3131注射剂灭菌工艺选择的原则u大容量注射剂大容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F012F012）；）；如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采如产品不能耐受
34、过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法用残存概率法(8F012)(8F012)，但均应保证产品，但均应保证产品灭菌后的灭菌后的SALSAL不大于不大于10-610-6。采用其它采用其它F0F0值小于值小于8 8的终端灭菌条件的工艺，的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。原则上不予认可。如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。大容量注射剂。3232注射剂灭菌工艺选择的原则u粉针剂，分为冻干粉针剂及无
35、菌原料药分粉针剂，分为冻干粉针剂及无菌原料药分装的粉针剂装的粉针剂一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证证SALSAL不大于不大于10-310-3。这主要依赖于无菌生产。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMPGMP）的要求进行生产与验证。）的要求进行生产与验证。3333注射剂灭菌工艺选择的原则u小容量注射剂小容量注射剂应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同
36、大应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。容量注射剂。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。干粉针剂。对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂；对确实无法采技术要求同大容量注射剂；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺，技
37、术要求同冻干粉针剂。产工艺，技术要求同冻干粉针剂。3434无菌工艺验证无菌工艺验证u大容量注射剂大容量注射剂大容量注射剂大容量注射剂应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。生产线验证一并进行。生产线验证一并进行。生产线验证一并进行。主要包括以下试验：主要包括以下试验：主要包括以下试验：主要包括以下试验：灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的灭菌前微
38、生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的测定；污染菌及其耐热性的测定；污染菌及其耐热性的测定；污染菌及其耐热性的测定；热穿透试验；热穿透试验；热穿透试验；热穿透试验；微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀性应大于产品中常见污染菌
39、的耐热性。采用过度杀性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀灭法（灭法（灭法（灭法（F012F012F012F012）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战试验。试验。试验。试验。3535无菌工艺验证u粉针剂一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL不大于10-3。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求进行生产与验证。3636无菌工艺验证u冻干粉针剂冻
40、干粉针剂冻干粉针剂无菌生产工艺验证中的设备验证、冻干粉针剂无菌生产工艺验证中的设备验证、环境监测是冻干粉针剂生产线环境监测是冻干粉针剂生产线GMPGMP要求的常要求的常规内容；培养基灌装验证是对设备、环境规内容；培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。菌保证水平的关键手段。常规的工艺验证试验包括：常规的工艺验证试验包括：除菌过滤系统适应性验证试验：包括过滤系除菌过滤系统适应性验证试验：包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试，统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试，必要时尚需进行滤膜的微生物截留量测试。必要时
41、尚需进行滤膜的微生物截留量测试。3737无菌工艺验证培养基模拟灌装验证试验：至少在线灌装三培养基模拟灌装验证试验：至少在线灌装三批，每批的批量详见表批，每批的批量详见表1 1，每瓶产品均应进，每瓶产品均应进行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见表表1 1。表表表表1 1：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准 批量（瓶）批量（瓶）批量（瓶）批量（瓶）30003000 475047506300630077607760允许染菌的数量（瓶）允许染菌的数
42、量（瓶）允许染菌的数量（瓶）允许染菌的数量（瓶）0 01 1 2 23 33838无菌工艺验证u无菌分装粉针剂无菌分装粉针剂无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌生产线的基本条件和对生产工艺各环节严生产线的基本条件和对生产工艺各环节严格的质量控制。生产工艺的控制和验证要格的质量控制。生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌分装产品是一致的。严格求对不同的无菌分装产品是一致的。严格执行执行GMP的有关要求，是无菌粉针剂生产的有关要求，是无菌粉针剂生产的重要质量保证。的重要质量保证。工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。灌装的
43、批数、批量与合格标准见表灌装的批数、批量与合格标准见表1。3939无菌工艺验证u小容量小容量注射剂注射剂采用终端灭菌工艺，验证同大容量注射剂采用终端灭菌工艺，验证同大容量注射剂采用无菌生产工艺，验证要求总体上同冻干采用无菌生产工艺，验证要求总体上同冻干粉针剂粉针剂对于采用无菌生产工艺生产的小容量注射剂，对于采用无菌生产工艺生产的小容量注射剂，生产线的验证应结合无菌生产工艺进行。生产线的验证应结合无菌生产工艺进行。4040无菌工艺验证注射剂生产过程中，除应选择恰当的灭菌工注射剂生产过程中，除应选择恰当的灭菌工艺外，还应对灭菌前产品中污染的微生物艺外，还应对灭菌前产品中污染的微生物严加监控，并采用
44、各种措施降低微生物污严加监控，并采用各种措施降低微生物污染水平，确保终产品达到无菌保证要求。染水平，确保终产品达到无菌保证要求。此外为判断灭菌工艺对产品质量的影响，此外为判断灭菌工艺对产品质量的影响，应进行灭菌前后的质量对比研究，考察项应进行灭菌前后的质量对比研究，考察项目需全面，相关方法需验证。目需全面，相关方法需验证。4141质量研究u质量研究内容的确定质量研究内容的确定质量研究内容的确定质量研究内容的确定通用性项目：中国药典、指导原则等通用性项目：中国药典、指导原则等通用性项目：中国药典、指导原则等通用性项目：中国药典、指导原则等例如：例如：例如：例如：pHpHpHpH值值值值/ / /
45、 /酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶酸碱度、渗透压、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、细菌内毒素液的澄清度与颜色）、有关物质、细菌内毒素液的澄清度与颜色）、有关物质、细菌内毒素液的澄清度与颜色）、有关物质、细菌内毒素/ / / /热原、热原、热原、热原、无菌、重金属、不溶性微粒、含量测定等。无菌、重金属、不溶性微粒、含量测定等。无菌、重金属、不溶性微粒、含量测定等。无菌、重金属、不溶性微粒、含量测定等。针对性项目：与剂型、具体品种等相关针对性项目：与剂型、具体品种等相关针对性项目：与剂型、具体品种等相关针对性项
46、目：与剂型、具体品种等相关例如：大容量注射剂的重金属、粉针剂的干燥失重或例如：大容量注射剂的重金属、粉针剂的干燥失重或例如：大容量注射剂的重金属、粉针剂的干燥失重或例如：大容量注射剂的重金属、粉针剂的干燥失重或水分；抗生素等发酵来源的注射剂应进行异常毒性、水分；抗生素等发酵来源的注射剂应进行异常毒性、水分；抗生素等发酵来源的注射剂应进行异常毒性、水分；抗生素等发酵来源的注射剂应进行异常毒性、升压物质、降压物质升压物质、降压物质升压物质、降压物质升压物质、降压物质关注问题：抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能关注问题：抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能关注问题：抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等
47、可能关注问题：抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等可能影响产品安全性和有效性的辅料时，应视具体情况进影响产品安全性和有效性的辅料时，应视具体情况进影响产品安全性和有效性的辅料时，应视具体情况进影响产品安全性和有效性的辅料时，应视具体情况进行定量检查。行定量检查。行定量检查。行定量检查。4242质量研究u方法学研究方法学研究方法学研究方法学研究常规项目：现行版药典收载的方法常规项目：现行版药典收载的方法常规项目：现行版药典收载的方法常规项目：现行版药典收载的方法例如：例如：例如：例如：pHpHpHpH值值值值/ / / /酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄酸碱度、澄清度
48、与颜色（或溶液的澄酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、干燥失重清度与颜色）、干燥失重清度与颜色）、干燥失重清度与颜色）、干燥失重/ / / /水分、渗透压、细菌内水分、渗透压、细菌内水分、渗透压、细菌内水分、渗透压、细菌内毒素毒素毒素毒素/ / / /热原、无菌、异常毒性、升压物质、降压物热原、无菌、异常毒性、升压物质、降压物热原、无菌、异常毒性、升压物质、降压物热原、无菌、异常毒性、升压物质、降压物质、不溶性微粒、重金属。质、不溶性微粒、重金属。质、不溶性微粒、重金属。质、不溶性微粒、重金属。方法适用性：杂质、辅料等的干扰方法适用性：杂质、辅料等的干扰方法适用性：杂质、辅料等的干扰
49、方法适用性：杂质、辅料等的干扰方法的修订：试验或文献的依据方法的修订：试验或文献的依据方法的修订：试验或文献的依据方法的修订：试验或文献的依据新建的方法：明确方法选择的依据，并通过相应的新建的方法：明确方法选择的依据，并通过相应的新建的方法：明确方法选择的依据，并通过相应的新建的方法：明确方法选择的依据，并通过相应的方法学验证以证实所选择方法的可行性方法学验证以证实所选择方法的可行性方法学验证以证实所选择方法的可行性方法学验证以证实所选择方法的可行性4343质量研究u与具体品种相关的检测方法与具体品种相关的检测方法例如：鉴别、有关物质检查和含量测定，方法例如：鉴别、有关物质检查和含量测定，方法
50、的建立与验证可参考相关指导原则：的建立与验证可参考相关指导原则：化学药物质量控制分析方法验证指导原则化学药物质量控制分析方法验证指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物制剂研究基本技术指导原则化学药物制剂研究基本技术指导原则现行版现行版中华人民共和国药典中华人民共和国药典附录中有关的附录中有关的指导原则指导原则4444质量研究u质量标准的制定（项目、限度）质量标准的制定（项目、限度）项目的确定项目的确定质量标准的主要项目为：药品名称，含量限度、质量标准的主要项目为：药品名称，含量限度、性状、鉴别、性状、鉴别、pHpH值值/ /酸碱度、渗透压、澄清度酸碱度、渗
51、透压、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、干燥失重干燥失重/ /水分（注射用粉末）、细菌内毒素水分（注射用粉末）、细菌内毒素/ /热原、无菌、不溶性微粒、重金属、可见异物、热原、无菌、不溶性微粒、重金属、可见异物、装量装量/ /装量差异、含量（效价）测定、类别、装量差异、含量（效价）测定、类别、规格、贮藏、有效期。规格、贮藏、有效期。4545质量研究u质量标准的制定（项目、限度）质量标准的制定（项目、限度）项目的确定项目的确定抗生素类还应包括异常毒性、升压物质、降压抗生素类还应包括异常毒性、升压物质、降压物质等项目。物质等项目。关注问题：根
52、据研究结果确定是否对抗氧剂、关注问题：根据研究结果确定是否对抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等辅料设定必要的检抑菌剂、稳定剂和增溶剂等辅料设定必要的检测项目。测项目。特别关注质量标准中和产品安全性、有效性相特别关注质量标准中和产品安全性、有效性相关的项目是否全面。关的项目是否全面。4646质量研究限度的确定限度的确定常规检查项：参考现行版药典常规检查项：参考现行版药典与具体品种相关的检测项目，例如有关物质，与具体品种相关的检测项目，例如有关物质，其限度的确定需要有试验或文献依据，具体其限度的确定需要有试验或文献依据，具体要求可参阅要求可参阅化学药物杂质研究的技术指导化学药物杂质研究的技术指导原则
53、原则、化学药物制剂研究基本技术指导化学药物制剂研究基本技术指导原则原则等相关的技术指导原则。等相关的技术指导原则。4747质量研究u关注问题：杂质限度关注问题：杂质限度关注问题：杂质限度关注问题：杂质限度创新性药物：基于杂质安全性评价的结果。创新性药物：基于杂质安全性评价的结果。创新性药物：基于杂质安全性评价的结果。创新性药物：基于杂质安全性评价的结果。对于国外已上市但国内未上市的注射剂及其改剂型对于国外已上市但国内未上市的注射剂及其改剂型对于国外已上市但国内未上市的注射剂及其改剂型对于国外已上市但国内未上市的注射剂及其改剂型产品，杂质限度的确定要基于国外上市产品（关注产品，杂质限度的确定要基
54、于国外上市产品（关注产品，杂质限度的确定要基于国外上市产品（关注产品，杂质限度的确定要基于国外上市产品（关注其来源）的杂质检测结果、质量标准的控制要求，其来源）的杂质检测结果、质量标准的控制要求，其来源）的杂质检测结果、质量标准的控制要求，其来源）的杂质检测结果、质量标准的控制要求，原则上限度的控制不能低于国外上市产品的要求。原则上限度的控制不能低于国外上市产品的要求。原则上限度的控制不能低于国外上市产品的要求。原则上限度的控制不能低于国外上市产品的要求。如果达不到国外上市产品的控制要求，或无法获得如果达不到国外上市产品的控制要求，或无法获得如果达不到国外上市产品的控制要求，或无法获得如果达不
55、到国外上市产品的控制要求，或无法获得国外上市产品的质量控制信息，则应参照未在国内国外上市产品的质量控制信息，则应参照未在国内国外上市产品的质量控制信息，则应参照未在国内国外上市产品的质量控制信息，则应参照未在国内外上市注射剂的要求，进行相应的安全性研究，为外上市注射剂的要求，进行相应的安全性研究，为外上市注射剂的要求，进行相应的安全性研究，为外上市注射剂的要求，进行相应的安全性研究，为杂质限度的确定提供依据。杂质限度的确定提供依据。杂质限度的确定提供依据。杂质限度的确定提供依据。4848质量研究对于国内已上市注射剂及其改剂型、改盐产品：必须对于国内已上市注射剂及其改剂型、改盐产品：必须对于国内
56、已上市注射剂及其改剂型、改盐产品：必须对于国内已上市注射剂及其改剂型、改盐产品：必须与上市产品（原则上为原发厂产品）通过质量对比研与上市产品（原则上为原发厂产品）通过质量对比研与上市产品（原则上为原发厂产品）通过质量对比研与上市产品（原则上为原发厂产品）通过质量对比研究确定限度的究确定限度的究确定限度的究确定限度的合理性。合理性。合理性。合理性。原则上原则上原则上原则上，杂质的种类和含量应不多（高）于已上市产，杂质的种类和含量应不多（高）于已上市产，杂质的种类和含量应不多（高）于已上市产，杂质的种类和含量应不多（高）于已上市产品，同时为保证批间产品质量的一致性，注意完善质品，同时为保证批间产品
57、质量的一致性，注意完善质品，同时为保证批间产品质量的一致性，注意完善质品，同时为保证批间产品质量的一致性，注意完善质量标准，例如增加已知杂质、单个杂质的检查要求量标准，例如增加已知杂质、单个杂质的检查要求量标准，例如增加已知杂质、单个杂质的检查要求量标准，例如增加已知杂质、单个杂质的检查要求等。等。等。等。如果如果如果如果研制产品与上市产品相比杂质种类增加或含量增研制产品与上市产品相比杂质种类增加或含量增研制产品与上市产品相比杂质种类增加或含量增研制产品与上市产品相比杂质种类增加或含量增加，则需筛选原辅料来源，优化产品的处方与制备工加，则需筛选原辅料来源，优化产品的处方与制备工加，则需筛选原辅
58、料来源，优化产品的处方与制备工加，则需筛选原辅料来源，优化产品的处方与制备工艺，将杂质含量降到上市产品规定的质控限度内，以艺，将杂质含量降到上市产品规定的质控限度内，以艺，将杂质含量降到上市产品规定的质控限度内，以艺，将杂质含量降到上市产品规定的质控限度内，以保证注射剂的保证注射剂的保证注射剂的保证注射剂的安全性。安全性。安全性。安全性。如如如如仍不能达到要求，则应做必要的安全性研究。如上仍不能达到要求，则应做必要的安全性研究。如上仍不能达到要求，则应做必要的安全性研究。如上仍不能达到要求，则应做必要的安全性研究。如上市产品杂质确定依据不充分，则研制产品应按未在国市产品杂质确定依据不充分，则研
59、制产品应按未在国市产品杂质确定依据不充分，则研制产品应按未在国市产品杂质确定依据不充分，则研制产品应按未在国内外上市注射液的要求进行系统的杂质研究。内外上市注射液的要求进行系统的杂质研究。内外上市注射液的要求进行系统的杂质研究。内外上市注射液的要求进行系统的杂质研究。4949稳定性研究稳定性研究的试验设计稳定性研究的试验设计稳定性研究的试验设计稳定性研究的试验设计样品批次和规模样品批次和规模样品批次和规模样品批次和规模包装和放置条件包装和放置条件包装和放置条件包装和放置条件考察时间点考察时间点考察时间点考察时间点考察项目通常应包括性状、考察项目通常应包括性状、考察项目通常应包括性状、考察项目通
60、常应包括性状、pHpHpHpH值值值值/ / / /酸碱度、澄清度酸碱度、澄清度酸碱度、澄清度酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、与颜色（或溶液的澄清度与颜色）、有关物质、干燥失重干燥失重干燥失重干燥失重/ / / /水分（注射用粉末）、细菌内毒素水分（注射用粉末）、细菌内毒素水分（注射用粉末）、细菌内毒素水分（注射用粉末）、细菌内毒素/ / / /热热热热原、无菌、不溶性微粒、可见异物、含量（效价）原、无菌、不溶性微粒、可见异物、含量（效价）原、无菌、不溶性微粒、可见异物、含量（效价）原、
61、无菌、不溶性微粒、可见异物、含量（效价）测定。如果注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂、测定。如果注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂、测定。如果注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂、测定。如果注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂等辅料，在稳定性研究中还要考察这些辅稳定剂等辅料，在稳定性研究中还要考察这些辅稳定剂等辅料，在稳定性研究中还要考察这些辅稳定剂等辅料，在稳定性研究中还要考察这些辅料含量的变化情况。料含量的变化情况。料含量的变化情况。料含量的变化情况。5050稳定性研究u注射剂稳定性试验研究注射剂稳定性试验研究影响因素试验、加速试验和长期试验影响因素试验、加速试验和长期试验冻融试验，以确保在低温条件下
62、的稳定性冻融试验，以确保在低温条件下的稳定性对于需要溶解后使用的注射用粉针剂，还应对于需要溶解后使用的注射用粉针剂，还应考察临床使用条件下的稳定性考察临床使用条件下的稳定性对采用半透性容器包装的药物制剂，如多层对采用半透性容器包装的药物制剂，如多层共挤共挤PVC软袋装注射液，加速试验应在软袋装注射液，加速试验应在402、RH202的条件下进行。的条件下进行。5151稳定性研究u稳定性研究结果评价稳定性研究结果评价稳定性研究结果评价稳定性研究结果评价（1 1 1 1）贮藏条件的确定贮藏条件的确定贮藏条件的确定贮藏条件的确定综合影响因素、加速试验和长期试验的结果，同综合影响因素、加速试验和长期试验
63、的结果，同综合影响因素、加速试验和长期试验的结果，同综合影响因素、加速试验和长期试验的结果，同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析并确定。合分析并确定。合分析并确定。合分析并确定。对于仿制药注射剂，应根据所进行的稳定性研究对于仿制药注射剂，应根据所进行的稳定性研究对于仿制药注射剂，应根据所进行的稳定性研究对于仿制药注射剂，应根据所进行的稳定性研究结果，并参考已上市同品种的贮藏条件确定。由结果，并参考已上市同品种的贮藏条件确定。由结果，并参考已上市同品种的贮藏
64、条件确定。由结果，并参考已上市同品种的贮藏条件确定。由于制备工艺的不同稳定性状况可能不同，但原则于制备工艺的不同稳定性状况可能不同，但原则于制备工艺的不同稳定性状况可能不同，但原则于制备工艺的不同稳定性状况可能不同，但原则上仿制药的稳定性应不低于已上市同品种。如果上仿制药的稳定性应不低于已上市同品种。如果上仿制药的稳定性应不低于已上市同品种。如果上仿制药的稳定性应不低于已上市同品种。如果仿制药的稳定性低于上市品种，不应直接调整贮仿制药的稳定性低于上市品种，不应直接调整贮仿制药的稳定性低于上市品种，不应直接调整贮仿制药的稳定性低于上市品种，不应直接调整贮藏条件或有效期，而应考虑通过优化处方工艺、
65、藏条件或有效期，而应考虑通过优化处方工艺、藏条件或有效期，而应考虑通过优化处方工艺、藏条件或有效期，而应考虑通过优化处方工艺、提高原提高原提高原提高原/ / / /辅料质量等提高仿制药的稳定性。辅料质量等提高仿制药的稳定性。辅料质量等提高仿制药的稳定性。辅料质量等提高仿制药的稳定性。5252稳定性研究（2 2）包材）包材）包材）包材/ /容器的确定容器的确定容器的确定容器的确定应选取可作为注射剂包材应选取可作为注射剂包材应选取可作为注射剂包材应选取可作为注射剂包材/ /容器的材料，进行包材容器的材料，进行包材容器的材料，进行包材容器的材料，进行包材/ /容器相容性研究，初步确定包材容器相容性研
66、究，初步确定包材容器相容性研究，初步确定包材容器相容性研究，初步确定包材/ /容器的选择范容器的选择范容器的选择范容器的选择范围；在此基础上，根据影响因素试验结果、加速围；在此基础上，根据影响因素试验结果、加速围；在此基础上，根据影响因素试验结果、加速围；在此基础上，根据影响因素试验结果、加速试验和长期试验的研究结果进一步验证所采用的试验和长期试验的研究结果进一步验证所采用的试验和长期试验的研究结果进一步验证所采用的试验和长期试验的研究结果进一步验证所采用的包装材料和容器的合理性。需注意的是，应在稳包装材料和容器的合理性。需注意的是，应在稳包装材料和容器的合理性。需注意的是，应在稳包装材料和容
67、器的合理性。需注意的是，应在稳定性考察过程中对部分留样产品进行平放、倒置定性考察过程中对部分留样产品进行平放、倒置定性考察过程中对部分留样产品进行平放、倒置定性考察过程中对部分留样产品进行平放、倒置处理，以全面观察内容物与胶塞的相容性。处理，以全面观察内容物与胶塞的相容性。处理，以全面观察内容物与胶塞的相容性。处理，以全面观察内容物与胶塞的相容性。由于容器的密封性对于灭菌由于容器的密封性对于灭菌由于容器的密封性对于灭菌由于容器的密封性对于灭菌/ /除菌后产品性能的保除菌后产品性能的保除菌后产品性能的保除菌后产品性能的保证具有重要作用，故稳定性试验中应增加容器密证具有重要作用，故稳定性试验中应增
68、加容器密证具有重要作用，故稳定性试验中应增加容器密证具有重要作用，故稳定性试验中应增加容器密封性的考察。封性的考察。封性的考察。封性的考察。5353稳定性研究（3）有效期的确定）有效期的确定注射剂的有效期应以长期试验的结果来确定。注射剂的有效期应以长期试验的结果来确定。确定的有效期应不超过所检测数据仍在质确定的有效期应不超过所检测数据仍在质量标准规定限度之内的最后一个时间点。量标准规定限度之内的最后一个时间点。 5454非临床安全性评价的技术要求u注射剂的安全性风险注射剂的安全性风险注射剂的安全性风险注射剂的安全性风险风险性相对较高风险性相对较高风险性相对较高风险性相对较高通常直接、全部入血（
69、包括主药、辅料、杂质等）通常直接、全部入血（包括主药、辅料、杂质等）通常直接、全部入血（包括主药、辅料、杂质等）通常直接、全部入血（包括主药、辅料、杂质等），暴露量和绝对生物利用度高，风险产生的因素，暴露量和绝对生物利用度高，风险产生的因素，暴露量和绝对生物利用度高，风险产生的因素，暴露量和绝对生物利用度高，风险产生的因素多：多：多：多：药学：如化合物、处方工艺、辅料、溶媒、杂质药学：如化合物、处方工艺、辅料、溶媒、杂质药学：如化合物、处方工艺、辅料、溶媒、杂质药学：如化合物、处方工艺、辅料、溶媒、杂质等等等等药理毒理和临床：药物本身、辅料溶媒等药理毒理和临床：药物本身、辅料溶媒等药理毒理和临
70、床：药物本身、辅料溶媒等药理毒理和临床：药物本身、辅料溶媒等例如：新鱼腥草素钠注射液；克林霉素磷酯和阿例如：新鱼腥草素钠注射液；克林霉素磷酯和阿例如：新鱼腥草素钠注射液；克林霉素磷酯和阿例如：新鱼腥草素钠注射液；克林霉素磷酯和阿奇霉素注射剂、紫杉醇注射液奇霉素注射剂、紫杉醇注射液奇霉素注射剂、紫杉醇注射液奇霉素注射剂、紫杉醇注射液5555非临床安全性评价的技术要求u非临床安全性评价的价值非临床安全性评价的价值有助于进一步的药学控制：如处方组成、剂有助于进一步的药学控制：如处方组成、剂型选择、杂质限度型选择、杂质限度预测初次进入人体试验用药的安全性预测初次进入人体试验用药的安全性探索风险产生原因
71、、机制和控制措施探索风险产生原因、机制和控制措施控制产品上市的安全性风险控制产品上市的安全性风险5656非临床安全性评价的技术要求u创新性药物（未在国内外上市的注射剂创新性药物（未在国内外上市的注射剂创新性药物（未在国内外上市的注射剂创新性药物（未在国内外上市的注射剂）特点及其安全性风险：特点及其安全性风险：特点及其安全性风险：特点及其安全性风险：安全性信息未知（药物本身、溶媒、杂质等）安全性信息未知（药物本身、溶媒、杂质等）安全性信息未知（药物本身、溶媒、杂质等）安全性信息未知（药物本身、溶媒、杂质等）一般应采用临床拟用的注射途径（如：静脉推注、一般应采用临床拟用的注射途径（如：静脉推注、一
72、般应采用临床拟用的注射途径（如：静脉推注、一般应采用临床拟用的注射途径（如：静脉推注、静脉滴注、肌内注射、皮下注射等）进行静脉滴注、肌内注射、皮下注射等）进行静脉滴注、肌内注射、皮下注射等）进行静脉滴注、肌内注射、皮下注射等）进行全面的毒理研究，包括一般药理、急性毒性、长全面的毒理研究，包括一般药理、急性毒性、长全面的毒理研究，包括一般药理、急性毒性、长全面的毒理研究，包括一般药理、急性毒性、长期毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、注射剂期毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、注射剂期毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、注射剂期毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、注射剂特殊安全性试验等，注意给药方式与临
73、床拟用方特殊安全性试验等，注意给药方式与临床拟用方特殊安全性试验等，注意给药方式与临床拟用方特殊安全性试验等，注意给药方式与临床拟用方式的一致性，并能反映该药物临床给药方式下的式的一致性，并能反映该药物临床给药方式下的式的一致性，并能反映该药物临床给药方式下的式的一致性，并能反映该药物临床给药方式下的安全性。建议在进行长期毒性试验的同时进行毒安全性。建议在进行长期毒性试验的同时进行毒安全性。建议在进行长期毒性试验的同时进行毒安全性。建议在进行长期毒性试验的同时进行毒代动力学研究。代动力学研究。代动力学研究。代动力学研究。5757非临床安全性评价的技术要求由其他给药途径改为注射途径的药物由其他给
74、药途径改为注射途径的药物由其他给药途径改为注射途径的药物由其他给药途径改为注射途径的药物特点及其安全性风险：药物暴露、组织分布的改特点及其安全性风险：药物暴露、组织分布的改特点及其安全性风险：药物暴露、组织分布的改特点及其安全性风险：药物暴露、组织分布的改变或新的代谢产物和变或新的代谢产物和变或新的代谢产物和变或新的代谢产物和/ /或杂质的产生，或杂质的产生，或杂质的产生，或杂质的产生，技术评价要点：药代动力学比较研究，根据不同技术评价要点：药代动力学比较研究，根据不同技术评价要点：药代动力学比较研究，根据不同技术评价要点：药代动力学比较研究，根据不同给药途径药代动力学特征的变化情况，结合原给
75、给药途径药代动力学特征的变化情况，结合原给给药途径药代动力学特征的变化情况，结合原给给药途径药代动力学特征的变化情况，结合原给药途径已有的安全性信息，合理设计与原给药途药途径已有的安全性信息，合理设计与原给药途药途径已有的安全性信息，合理设计与原给药途药途径已有的安全性信息，合理设计与原给药途径比较的毒理试验（包括毒代动力学试验）。径比较的毒理试验（包括毒代动力学试验）。径比较的毒理试验（包括毒代动力学试验）。径比较的毒理试验（包括毒代动力学试验）。在试验过程中注意考察是否产生了新的毒性靶器在试验过程中注意考察是否产生了新的毒性靶器在试验过程中注意考察是否产生了新的毒性靶器在试验过程中注意考察
76、是否产生了新的毒性靶器官、毒性反应的程度是否增加、是否可恢复及其官、毒性反应的程度是否增加、是否可恢复及其官、毒性反应的程度是否增加、是否可恢复及其官、毒性反应的程度是否增加、是否可恢复及其与给药剂量或暴露量的关系。与给药剂量或暴露量的关系。与给药剂量或暴露量的关系。与给药剂量或暴露量的关系。5858非临床安全性评价的技术要求与杂质相关的安全性评价与杂质相关的安全性评价与杂质相关的安全性评价与杂质相关的安全性评价未在国内外上市的注射剂的毒理研究样品所包含未在国内外上市的注射剂的毒理研究样品所包含未在国内外上市的注射剂的毒理研究样品所包含未在国内外上市的注射剂的毒理研究样品所包含杂质的种类与含量
77、应不少（低）于临床试验样品杂质的种类与含量应不少（低）于临床试验样品杂质的种类与含量应不少（低）于临床试验样品杂质的种类与含量应不少（低）于临床试验样品或上市产品，研究中应注意考察与杂质相关的毒或上市产品，研究中应注意考察与杂质相关的毒或上市产品，研究中应注意考察与杂质相关的毒或上市产品，研究中应注意考察与杂质相关的毒性反应，为杂质限度的确定提供依据。由于动物性反应，为杂质限度的确定提供依据。由于动物性反应，为杂质限度的确定提供依据。由于动物性反应，为杂质限度的确定提供依据。由于动物与人在毒性反应上可能存在的差异、临床试验样与人在毒性反应上可能存在的差异、临床试验样与人在毒性反应上可能存在的差
78、异、临床试验样与人在毒性反应上可能存在的差异、临床试验样本量的限制，致使在新药申请上市时的安全性数本量的限制，致使在新药申请上市时的安全性数本量的限制，致使在新药申请上市时的安全性数本量的限制，致使在新药申请上市时的安全性数据可能仍然有限，据此制订的杂质限度可能仍不据可能仍然有限，据此制订的杂质限度可能仍不据可能仍然有限，据此制订的杂质限度可能仍不据可能仍然有限，据此制订的杂质限度可能仍不能完全保证产品的安全性，因此应在上市后继续能完全保证产品的安全性，因此应在上市后继续能完全保证产品的安全性，因此应在上市后继续能完全保证产品的安全性，因此应在上市后继续监测不良反应，并对新增不良反应的原因进行
79、分监测不良反应，并对新增不良反应的原因进行分监测不良反应，并对新增不良反应的原因进行分监测不良反应，并对新增不良反应的原因进行分析，如可能与杂质有关，应设法降低杂质含量，析，如可能与杂质有关，应设法降低杂质含量，析，如可能与杂质有关，应设法降低杂质含量，析，如可能与杂质有关，应设法降低杂质含量，或针对杂质进行更深入的毒理研究。或针对杂质进行更深入的毒理研究。或针对杂质进行更深入的毒理研究。或针对杂质进行更深入的毒理研究。5959非临床安全性评价的技术要求对于仿制国外或国内已上市品种、或改剂型的对于仿制国外或国内已上市品种、或改剂型的注射制剂，如果上市产品的杂质安全性已知，注射制剂，如果上市产品
80、的杂质安全性已知，则研制产品的杂质种类和含量应不多（高）于则研制产品的杂质种类和含量应不多（高）于上市产品；如杂质种类和数量多（高）于上市上市产品；如杂质种类和数量多（高）于上市产品，则应首先考虑优化处方与制备工艺，将产品，则应首先考虑优化处方与制备工艺，将杂质含量降到规定的质控限度以内。如仍不能杂质含量降到规定的质控限度以内。如仍不能达到要求，应对相关杂质进行定性，结合杂质达到要求，应对相关杂质进行定性，结合杂质的化学结构提供相关试验（如采用含杂质样品的化学结构提供相关试验（如采用含杂质样品或杂质纯品进行的毒理研究）和或杂质纯品进行的毒理研究）和/ /或文献资料，或文献资料，作为杂质限度确定
81、的依据。如果上市产品的杂作为杂质限度确定的依据。如果上市产品的杂质安全性未知，则应按未在国内外上市药物的质安全性未知，则应按未在国内外上市药物的要求进行系统的杂质安全性研究。要求进行系统的杂质安全性研究。6060非临床安全性评价的技术要求如果缺乏已上市品种所含杂质情况的具体数据，如果缺乏已上市品种所含杂质情况的具体数据，不能确定杂质的种类和含量与已上市品种是否不能确定杂质的种类和含量与已上市品种是否一致时，应对相关杂质进行定性，对于安全性一致时，应对相关杂质进行定性，对于安全性担忧较大者，采用含杂质样品或杂质纯品进行担忧较大者，采用含杂质样品或杂质纯品进行相关的毒理研究，为杂质限度的确定提供依
82、据。相关的毒理研究，为杂质限度的确定提供依据。6161非临床安全性评价的技术要求u特殊注射制剂的安全性评价特殊注射制剂的安全性评价某些特殊注射制剂（脂质体、微球、微乳等）某些特殊注射制剂（脂质体、微球、微乳等）的制剂特性可能导致其与普通注射剂型相的制剂特性可能导致其与普通注射剂型相比，主药的吸收、组织分布、消除等药代比，主药的吸收、组织分布、消除等药代动力学发生改变，从而带来毒性性质和程动力学发生改变，从而带来毒性性质和程度的变化。因此在普通注射剂型的基础上度的变化。因此在普通注射剂型的基础上研制特殊剂型时，首先应进行二者的比较研制特殊剂型时，首先应进行二者的比较药代动力学研究，根据研究结果确
83、定如何药代动力学研究，根据研究结果确定如何开展进一步的毒理研究。开展进一步的毒理研究。6262非临床安全性评价的技术要求u注射剂辅料的安全性评价注射剂辅料的安全性评价注射剂辅料的安全性应有试验和注射剂辅料的安全性应有试验和/或文献资或文献资料支持。对于新开发的注射剂辅料、由其料支持。对于新开发的注射剂辅料、由其他给药途径药物辅料改为注射用辅料、注他给药途径药物辅料改为注射用辅料、注射剂辅料的用量超过常用范围等情况，除射剂辅料的用量超过常用范围等情况，除应针对制剂进行相应的毒理研究外，尚应应针对制剂进行相应的毒理研究外，尚应通过辅料的相关毒理研究获取辅料本身的通过辅料的相关毒理研究获取辅料本身的
84、安全性信息。安全性信息。6363非临床安全性评价的技术要求u注射给药特殊安全性试验的关注点注射给药特殊安全性试验的关注点注射给药特殊安全性试验包括血管刺激性、注射给药特殊安全性试验包括血管刺激性、肌肉刺激性、过敏、溶血等试验。在进行相肌肉刺激性、过敏、溶血等试验。在进行相关研究和评价时，应重点关注受试药物浓度关研究和评价时，应重点关注受试药物浓度是否不低于临床拟用浓度，同时注意给药次是否不低于临床拟用浓度，同时注意给药次数、容积、速度等对试验结果的影响。另外，数、容积、速度等对试验结果的影响。另外，应重视刺激性试验的病理组织学检查和过敏应重视刺激性试验的病理组织学检查和过敏试验阳性对照组的试验
85、结果。试验阳性对照组的试验结果。6464非临床安全性评价的技术要求u注射给药特殊安全性试验的注射给药特殊安全性试验的关注点关注点当注射给药特殊安全性试验中的受试药物出当注射给药特殊安全性试验中的受试药物出现阳性结果时，建议采用已上市的同类药物现阳性结果时，建议采用已上市的同类药物作为对照，进一步进行对比研究，根据对比作为对照，进一步进行对比研究，根据对比研究的结果和已上市药物的临床应用情况，研究的结果和已上市药物的临床应用情况，分析和判断其阳性结果的临床安全性风险和分析和判断其阳性结果的临床安全性风险和可接受性。可接受性。6565临床研究的技术要求u未在国内外上市的注射剂未在国内外上市的注射剂
86、未在国内外上市的注射剂未在国内外上市的注射剂应进行系统的上市前临床试验（包括应进行系统的上市前临床试验（包括应进行系统的上市前临床试验（包括应进行系统的上市前临床试验（包括期），期），期），期），以获取充分的安全性、有效性信息，评估其临床应以获取充分的安全性、有效性信息，评估其临床应以获取充分的安全性、有效性信息，评估其临床应以获取充分的安全性、有效性信息，评估其临床应用的风险用的风险用的风险用的风险/ / / /利益比。利益比。利益比。利益比。对于由其他给药途径改为注射给药途径的药物（包对于由其他给药途径改为注射给药途径的药物（包对于由其他给药途径改为注射给药途径的药物（包对于由其他给药途径
87、改为注射给药途径的药物（包括由肌肉注射改为静脉注射等情况），还应当关注括由肌肉注射改为静脉注射等情况），还应当关注括由肌肉注射改为静脉注射等情况），还应当关注括由肌肉注射改为静脉注射等情况），还应当关注与原给药途径药物的比较研究情况，包括人体药代与原给药途径药物的比较研究情况，包括人体药代与原给药途径药物的比较研究情况，包括人体药代与原给药途径药物的比较研究情况，包括人体药代动力学比较研究、适应症定位、剂量和给药方案的动力学比较研究、适应症定位、剂量和给药方案的动力学比较研究、适应症定位、剂量和给药方案的动力学比较研究、适应症定位、剂量和给药方案的探索、安全性等。探索、安全性等。探索、安全性等
88、。探索、安全性等。6666临床研究的技术要求u未在国内外上市的注射剂未在国内外上市的注射剂未在国内外上市的注射剂未在国内外上市的注射剂与其他新药的临床研究规律相同，未在国内外上市的注射与其他新药的临床研究规律相同，未在国内外上市的注射与其他新药的临床研究规律相同，未在国内外上市的注射与其他新药的临床研究规律相同，未在国内外上市的注射剂的临床研究应关注以下几个特点：剂的临床研究应关注以下几个特点：剂的临床研究应关注以下几个特点：剂的临床研究应关注以下几个特点：目的性：此类药物目的性：此类药物目的性：此类药物目的性：此类药物在临床研究开展前，需要根据研究目的制定详细的临床研在临床研究开展前，需要根
89、据研究目的制定详细的临床研在临床研究开展前，需要根据研究目的制定详细的临床研在临床研究开展前，需要根据研究目的制定详细的临床研究计划，通过一系列逐步推进以及相互关联的临床研究达究计划，通过一系列逐步推进以及相互关联的临床研究达究计划，通过一系列逐步推进以及相互关联的临床研究达究计划，通过一系列逐步推进以及相互关联的临床研究达到产品开发的目的。到产品开发的目的。到产品开发的目的。到产品开发的目的。探索性：此类药物由于没有上市的探索性：此类药物由于没有上市的探索性：此类药物由于没有上市的探索性：此类药物由于没有上市的经验和数据，对于适应症、用法用量、安全性、有效性等经验和数据，对于适应症、用法用量
90、、安全性、有效性等经验和数据，对于适应症、用法用量、安全性、有效性等经验和数据，对于适应症、用法用量、安全性、有效性等各方面均需进行仔细的探索。各方面均需进行仔细的探索。各方面均需进行仔细的探索。各方面均需进行仔细的探索。系统性：此类药物的临床系统性：此类药物的临床系统性：此类药物的临床系统性：此类药物的临床研究是一个有逻辑、有步骤、分阶段、逐步展开的过程，研究是一个有逻辑、有步骤、分阶段、逐步展开的过程，研究是一个有逻辑、有步骤、分阶段、逐步展开的过程，研究是一个有逻辑、有步骤、分阶段、逐步展开的过程，在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、在这一过程中，早期小规模研究的信息用于
91、支持规模更大、在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。目的性更强的后续研究。目的性更强的后续研究。目的性更强的后续研究。共性与个性的统一：在系统的共性与个性的统一：在系统的共性与个性的统一：在系统的共性与个性的统一：在系统的临床研究中，既要遵循共同的技术要求和管理要求，又可临床研究中，既要遵循共同的技术要求和管理要求，又可临床研究中，既要遵循共同的技术要求和管理要求，又可临床研究中，既要遵循共同的技术要求和管理要求，又可以根据药物的具体特点采用更加灵活的研究手段，最大程以根据药物的具体特点采用更加灵活的研究手
92、段，最大程以根据药物的具体特点采用更加灵活的研究手段，最大程以根据药物的具体特点采用更加灵活的研究手段，最大程度地规避风险和获得最大的研究效率。度地规避风险和获得最大的研究效率。度地规避风险和获得最大的研究效率。度地规避风险和获得最大的研究效率。6767临床研究的技术要求u国外已上市但国内未上市的注射剂国外已上市但国内未上市的注射剂国外已上市但国内未上市的注射剂国外已上市但国内未上市的注射剂1.1.1.1.国外已上市，且有系统的临床研究和评价信息国外已上市，且有系统的临床研究和评价信息国外已上市，且有系统的临床研究和评价信息国外已上市，且有系统的临床研究和评价信息 此类药品临床研究的主要目的在
93、于验证中国人使此类药品临床研究的主要目的在于验证中国人使此类药品临床研究的主要目的在于验证中国人使此类药品临床研究的主要目的在于验证中国人使用该药物的安全性、有效性是否与国外获取的信息一用该药物的安全性、有效性是否与国外获取的信息一用该药物的安全性、有效性是否与国外获取的信息一用该药物的安全性、有效性是否与国外获取的信息一致，其已在国外获准的适应症和用法用量等是否仍然致，其已在国外获准的适应症和用法用量等是否仍然致，其已在国外获准的适应症和用法用量等是否仍然致，其已在国外获准的适应症和用法用量等是否仍然适用于中国人。适用于中国人。适用于中国人。适用于中国人。 应根据品种的具体情况，在综合分析临
94、床前研应根据品种的具体情况，在综合分析临床前研应根据品种的具体情况，在综合分析临床前研应根据品种的具体情况，在综合分析临床前研究结果、国外临床资料以及药物种族差异情况后决定究结果、国外临床资料以及药物种族差异情况后决定究结果、国外临床资料以及药物种族差异情况后决定究结果、国外临床资料以及药物种族差异情况后决定临床研究的具体目的和设计。一般应进行人体药代动临床研究的具体目的和设计。一般应进行人体药代动临床研究的具体目的和设计。一般应进行人体药代动临床研究的具体目的和设计。一般应进行人体药代动力学研究和必要的临床试验。力学研究和必要的临床试验。力学研究和必要的临床试验。力学研究和必要的临床试验。6
95、868临床研究的技术要求u国外已上市但国内未上市的注射剂国外已上市但国内未上市的注射剂国外已上市但国内未上市的注射剂国外已上市但国内未上市的注射剂2.2.2.2.国外已上市，但无系统的临床研究和评价信息国外已上市，但无系统的临床研究和评价信息国外已上市，但无系统的临床研究和评价信息国外已上市，但无系统的临床研究和评价信息 此类药品应根据国外已有临床信息（不包括此类药品应根据国外已有临床信息（不包括此类药品应根据国外已有临床信息（不包括此类药品应根据国外已有临床信息（不包括未披露和涉及知识产权保护的信息）的多寡和认未披露和涉及知识产权保护的信息）的多寡和认未披露和涉及知识产权保护的信息）的多寡和
96、认未披露和涉及知识产权保护的信息）的多寡和认知程度，以及药物种族差异的考虑，结合临床前知程度，以及药物种族差异的考虑，结合临床前知程度，以及药物种族差异的考虑，结合临床前知程度，以及药物种族差异的考虑，结合临床前研究基础决定具体的试验目的和试验设计。研究基础决定具体的试验目的和试验设计。研究基础决定具体的试验目的和试验设计。研究基础决定具体的试验目的和试验设计。 在完全不能获取国外的任何临床信息的情况在完全不能获取国外的任何临床信息的情况在完全不能获取国外的任何临床信息的情况在完全不能获取国外的任何临床信息的情况下，应按照未在国内外上市药物的临床研究思路下，应按照未在国内外上市药物的临床研究思
97、路下，应按照未在国内外上市药物的临床研究思路下，应按照未在国内外上市药物的临床研究思路和策略进行临床试验，全面系统地探索其在中国和策略进行临床试验，全面系统地探索其在中国和策略进行临床试验，全面系统地探索其在中国和策略进行临床试验，全面系统地探索其在中国人应用的安全有效性。人应用的安全有效性。人应用的安全有效性。人应用的安全有效性。6969临床研究的技术要求u国内已上市的注射剂国内已上市的注射剂国内已上市的注射剂国内已上市的注射剂1.1.1.1.国内已上市，且可获得系统的临床研究和评价信息国内已上市，且可获得系统的临床研究和评价信息国内已上市，且可获得系统的临床研究和评价信息国内已上市，且可获
98、得系统的临床研究和评价信息 此类药品的临床研究应根据已有的临床信息，结合临床此类药品的临床研究应根据已有的临床信息，结合临床此类药品的临床研究应根据已有的临床信息，结合临床此类药品的临床研究应根据已有的临床信息，结合临床前研究基础等情况而确定。前研究基础等情况而确定。前研究基础等情况而确定。前研究基础等情况而确定。 基于以下前提：基于以下前提：基于以下前提：基于以下前提：与上市产品适应症、用法用量一致，与上市产品适应症、用法用量一致，与上市产品适应症、用法用量一致，与上市产品适应症、用法用量一致，且上市产品的安全有效性已经得到了充分的验证和认可；且上市产品的安全有效性已经得到了充分的验证和认可
99、；且上市产品的安全有效性已经得到了充分的验证和认可；且上市产品的安全有效性已经得到了充分的验证和认可；含有与上市产品相同的活性成份（主药量相同），临床给药含有与上市产品相同的活性成份（主药量相同），临床给药含有与上市产品相同的活性成份（主药量相同），临床给药含有与上市产品相同的活性成份（主药量相同），临床给药浓度一致；浓度一致；浓度一致；浓度一致；处方合理，辅料不会带来安全性的隐患，制剂处方合理，辅料不会带来安全性的隐患，制剂处方合理，辅料不会带来安全性的隐患，制剂处方合理，辅料不会带来安全性的隐患，制剂因素也不会影响药物的体内行为；因素也不会影响药物的体内行为；因素也不会影响药物的体内行为；
100、因素也不会影响药物的体内行为；对影响产品的安全性因对影响产品的安全性因对影响产品的安全性因对影响产品的安全性因素（例如杂质的种类与数量）进行了充分评估，不存在安全素（例如杂质的种类与数量）进行了充分评估，不存在安全素（例如杂质的种类与数量）进行了充分评估，不存在安全素（例如杂质的种类与数量）进行了充分评估，不存在安全性的隐患。只需通过药学控制即可达到与上市产品具有相同性的隐患。只需通过药学控制即可达到与上市产品具有相同性的隐患。只需通过药学控制即可达到与上市产品具有相同性的隐患。只需通过药学控制即可达到与上市产品具有相同的安全有效性，一般可以免临床研究。的安全有效性，一般可以免临床研究。的安全
101、有效性，一般可以免临床研究。的安全有效性，一般可以免临床研究。 如以上任何一个条件不能确定符合相应要求，应视具体如以上任何一个条件不能确定符合相应要求，应视具体如以上任何一个条件不能确定符合相应要求，应视具体如以上任何一个条件不能确定符合相应要求，应视具体情况进行必要的临床试验。情况进行必要的临床试验。情况进行必要的临床试验。情况进行必要的临床试验。7070临床研究的技术要求u国内已上市的注射剂国内已上市的注射剂国内已上市的注射剂国内已上市的注射剂 2.2.2.2.国内已上市，但未能获得系统的临床研究和评价信息国内已上市，但未能获得系统的临床研究和评价信息国内已上市，但未能获得系统的临床研究和
102、评价信息国内已上市，但未能获得系统的临床研究和评价信息 此类药品应视具体情况（可借鉴已有的、不涉及知识此类药品应视具体情况（可借鉴已有的、不涉及知识此类药品应视具体情况（可借鉴已有的、不涉及知识此类药品应视具体情况（可借鉴已有的、不涉及知识产权保护的临床研究和上市使用信息），决定具体的试验产权保护的临床研究和上市使用信息），决定具体的试验产权保护的临床研究和上市使用信息），决定具体的试验产权保护的临床研究和上市使用信息），决定具体的试验目的和试验设计，进行必要的临床试验以进一步验证其安目的和试验设计，进行必要的临床试验以进一步验证其安目的和试验设计，进行必要的临床试验以进一步验证其安目的和试验
103、设计，进行必要的临床试验以进一步验证其安全有效性。全有效性。全有效性。全有效性。 如果药物已有较为广泛的临床应用基础，不良反应的如果药物已有较为广泛的临床应用基础，不良反应的如果药物已有较为广泛的临床应用基础，不良反应的如果药物已有较为广泛的临床应用基础，不良反应的发生情况可以接受，临床研究重点关注其有效性的验证。发生情况可以接受，临床研究重点关注其有效性的验证。发生情况可以接受，临床研究重点关注其有效性的验证。发生情况可以接受，临床研究重点关注其有效性的验证。如果药物的临床应用基础较为薄弱，对其安全性的评价也如果药物的临床应用基础较为薄弱，对其安全性的评价也如果药物的临床应用基础较为薄弱，对
104、其安全性的评价也如果药物的临床应用基础较为薄弱，对其安全性的评价也缺乏充分的信息，应参照未在国内外上市药物的临床研究缺乏充分的信息，应参照未在国内外上市药物的临床研究缺乏充分的信息，应参照未在国内外上市药物的临床研究缺乏充分的信息，应参照未在国内外上市药物的临床研究的一般原则，结合现有的临床研究和应用信息，对其安全的一般原则，结合现有的临床研究和应用信息，对其安全的一般原则，结合现有的临床研究和应用信息，对其安全的一般原则，结合现有的临床研究和应用信息，对其安全有效性进行系统研究和评价。有效性进行系统研究和评价。有效性进行系统研究和评价。有效性进行系统研究和评价。7171临床研究的技术要求u特
105、殊注射剂特殊注射剂特殊注射剂特殊注射剂 特殊注射剂是指制剂因素可能影响药物体内药代特殊注射剂是指制剂因素可能影响药物体内药代特殊注射剂是指制剂因素可能影响药物体内药代特殊注射剂是指制剂因素可能影响药物体内药代动力学行为的制剂，例如脂质体、微球、微乳等。动力学行为的制剂，例如脂质体、微球、微乳等。动力学行为的制剂，例如脂质体、微球、微乳等。动力学行为的制剂，例如脂质体、微球、微乳等。 1.1.1.1.国内未上市的特殊注射剂国内未上市的特殊注射剂国内未上市的特殊注射剂国内未上市的特殊注射剂 因特殊的注射剂可能导致体内的药代动力学行为因特殊的注射剂可能导致体内的药代动力学行为因特殊的注射剂可能导致体
106、内的药代动力学行为因特殊的注射剂可能导致体内的药代动力学行为较普通剂型发生重大改变，此类药品无论国外上市与较普通剂型发生重大改变，此类药品无论国外上市与较普通剂型发生重大改变，此类药品无论国外上市与较普通剂型发生重大改变，此类药品无论国外上市与否，一般应按照未在国内外上市的药物研发的一般原否，一般应按照未在国内外上市的药物研发的一般原否，一般应按照未在国内外上市的药物研发的一般原否，一般应按照未在国内外上市的药物研发的一般原则进行临床试验，以充分评价其安全有效性。则进行临床试验，以充分评价其安全有效性。则进行临床试验，以充分评价其安全有效性。则进行临床试验，以充分评价其安全有效性。 如国内已有
107、普通注射剂上市，应关注二者在药代如国内已有普通注射剂上市，应关注二者在药代如国内已有普通注射剂上市，应关注二者在药代如国内已有普通注射剂上市，应关注二者在药代动力学、耐受性等方面的差别，在此基础上进行系统动力学、耐受性等方面的差别，在此基础上进行系统动力学、耐受性等方面的差别，在此基础上进行系统动力学、耐受性等方面的差别，在此基础上进行系统的临床研究评价特殊注射剂的安全有效性。的临床研究评价特殊注射剂的安全有效性。的临床研究评价特殊注射剂的安全有效性。的临床研究评价特殊注射剂的安全有效性。7272临床研究的技术要求u国内已上市的特殊注射剂国内已上市的特殊注射剂 一般一般认为，特殊的注射剂需通过
108、规范的工艺认为，特殊的注射剂需通过规范的工艺过程和方法进行产品的质量控制。因此，尽管国过程和方法进行产品的质量控制。因此，尽管国内已有同类产品上市，此类品种也应结合其临床内已有同类产品上市，此类品种也应结合其临床前研究基础以及上市产品的安全有效性信息，需前研究基础以及上市产品的安全有效性信息，需要进行必要的临床试验来验证其疗效和安全性。要进行必要的临床试验来验证其疗效和安全性。 此此类药品首先应进行与上市产品的药代动力类药品首先应进行与上市产品的药代动力学比较研究，如二者药代动力学行为基本一致，学比较研究，如二者药代动力学行为基本一致，可仅进行验证性临床试验以确证其疗效和安全性；可仅进行验证性临床试验以确证其疗效和安全性；反之则应按照未在国内外上市的药物研发的一般反之则应按照未在国内外上市的药物研发的一般原则进行临床试验。原则进行临床试验。7373小 结本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产和使用中存在的突出问题，在遵循一般评价原则的基础上，通过分析可能影响注射剂临床使用安全性的主要因素，结合品种的上市基础等，提出化学药品注射剂审评中的重点关注点和相应的技术要求。7474 谢谢 谢！谢！7575
