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1、科素亚的多效性华山医院 心内科潘俊杰LIFE：氯沙坦更可有效降低心血管事件Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.发生首次事件的患者比例 (%)0246810121416心血管死亡、脑卒中和心肌梗塞的复合终点氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔研究月份0612182430364248546066氯沙坦 (n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛尔 (n)45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危险性下降校正后危险性下降 13.0%, p=0.
2、021未校正危险性下降未校正危险性下降 14.6%, p=0.00913%P=0.021LIFE：氯沙坦有效降低脑卒中危险氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔校正后危险性下降校正后危险性下降 24.9%, p=0.001未校正危险性下降未校正危险性下降 25.8%, p=0.0006研究月份0612182430364248546066012345678氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897致死
3、性和非致死性脑卒中发生首次事件的患者比例发生首次事件的患者比例(%)25%P=0.001Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.OPTIMAAL：氯沙坦沙坦为心梗患者心梗患者带来益来益处 Dickstein K, et al. Lancet 2002; 360: 75260.主要结果氯沙坦组和卡托普利组的所有原因死亡率无差异（18% vs 16%，p=0.07）猝死和心跳骤停复苏的复合终点无差异 （9% vs 7%，p=0.07）致死性或非致死性再梗无显著差异 （14% vs 14%，p=0.72）氯沙坦组因不良反应退出率明显低于卡托普利组（17% vs
4、23%，p 65岁岁, NYHA II - IV, EF 40 %氯沙坦氯沙坦氯沙坦氯沙坦： 50 mg qd (n = 1578) 卡托普利：卡托普利： 50 mg tid (n = 1574)随访随访:至发生至发生 510 死亡事件死亡事件意义意义意义意义 氯沙坦氯沙坦改善老年心衰患者的生存改善老年心衰患者的生存率与率与2倍剂量倍剂量卡托普利相似，但耐受卡托普利相似，但耐受性更好性更好6HEAAL：大剂量氯沙坦进一步降低大剂量氯沙坦进一步降低死亡或因心死亡或因心衰发生的住院衰发生的住院% of Patients with First EventHR 0.90 (0.82, 0.99) P=
5、0.027Years1646. 1422 1277 1126 6441684 1493 1344 1205 711Konstam MA et al, Lancet 2009; 374: 184048 RENAAL：科素亚降低糖尿病肾病患者终末期肾病(ESRD)的风险月月ESRD发生率（%）0122436480102030安慰剂安慰剂 76271561034742 科素亚科素亚 75171462537569风险降低风险降低28%P=0.00211. Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869. 仅供内部使用03-2012-CZR-2011-
6、CHI-4263-SS科素亚的多效性最终带来科素亚的多效性最终带来心脑血管的益处心脑血管的益处24小时有效降压小时有效降压 22%独特降低尿酸独特降低尿酸 29% 逆转左心室肥厚逆转左心室肥厚 29%减少尿蛋白减少尿蛋白 20%Kjeldsen S.E, et al. Blood Pressure. 2007; 16:344-346.59%mono，41%basedLIFE研究亚组分析显示：氯沙坦24小时持续降压Bang LE, et al. Blood Press. 2007; 16: 392-7.基线(n=57)氯沙坦为基础的治疗(n=57)08:0016:0000:0008:0008:0
7、016:0000:0008:00收缩压均值，mmHg舒张压均值，mmHg110120130140150160170100908070一天中的时间一天中的时间科素亚可长效平稳控制中国人昼夜血压24小时日间夜间-0-5-10-15-20-16.9-11.6-17.8-11.2-18.0-9.8治疗后降压效果(mmHg)收缩压舒张压施海明. 中华高血压杂志. 2007; 15(suppl): 41-4.双重阻断，更强更久降压 氯沙坦母体氯沙坦母体EXP3174EXP3174 AT1受体受体氯沙坦与EXP3174均能阻断AT1受体，且作用时间持久竞争性阻断竞争性阻断其他其他ARBARB竞竞争争性性或或
8、非非竞竞争争性性阻阻断断 AT1受体受体非竞争性阻断非竞争性阻断Goa KL, Wagstaff AJ. Drugs. May 1996;51(5):820-845.EXP3174，更长效的活性代谢产物单次给予氯沙坦50mg，可见EXP-3174血浆水平持续长达36小时 Furtek CI, Lo MW. J Chromatogr. 1992; 573: 295-301.0.1101000血浆浓度(ng/ml)活性母体(氯沙坦)活性代谢产物(E-3174)给药后小时04812162024283236氯沙坦双重阻断 24小时持续平稳降压白天(8:00-19:59)夜晚(20:00-7:59)最后
9、2小时(6:00-7:59)最后4小时(4:00-7:59)-2-0-4-6-8-10-7.2-7.0-8.8-5.2-4.2-5.9-5.8-3.2-5.4-5.4-3.1-4.9治疗8周后舒张压自基线的改变(mmHg)氯沙坦 50mg/天(n=134)缬沙坦 80mg/天(n=130)厄贝沙坦 150mg/天(n=134)Smith DHG, et al. Am J CV Drugs. 2005; 5(1):41-50.科素亚 具有更高的平滑指数(SI值)8010012014016010 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 123456789
10、10ABPM(mmHg)每天的时间，小时收缩压舒张压Monterroso V. H et al. Advances in Therapy 2000;17(2) 117-131氯沙坦氯沙坦 50mg缬沙坦缬沙坦 80mg收缩压和舒张压降低的平滑指数氯沙坦组(0.86和0.73)略优于缬沙坦组(0.73和0.63)氯沙坦 具有更高的谷峰比(T/P值)收缩压0.810.60.40.200.640.550.62血压谷峰比值Oparil S, et al. Journal of clinical hypertension. 2007; 3(5): 283-318. 舒张压0.690.480.60氯沙坦
11、50mg/天(n=146)缬沙坦 80mg/天(n=142)厄贝沙坦 150mg/天(n=145)科素亚的多效性最终带来科素亚的多效性最终带来心脑血管的益处心脑血管的益处24小时有效降压小时有效降压 22%独特降低尿酸独特降低尿酸 29 逆转左心室肥厚逆转左心室肥厚 29%减少尿蛋白减少尿蛋白 20%Kjeldsen S.E, et al. Blood Pressure. 2007; 16:344-346.尿酸约占科素亚治疗心血管益处的29% 氯沙坦降低尿酸这一作用与其独特的分子结构相关，其他ARB类药物无此作用 在氯沙坦对于主要复合终点(心血管死亡、非致命和致命性心肌梗塞、非致命和致命性卒中
12、)的治疗效应中，尿酸估计占29%(14%-107%, P = 0.004)。 朱嘉良. 中华高血压杂志. 2007; 15(Suppl0: 29-31.Hieggen A, et al. Kidney International. 2004; 65 : 10411049.血清尿酸是心血管疾病的独立标记物Viazzi F, et al. Hypertension. 2005;45:991-996.存在靶器官损害的患者血清尿酸水平显著高于无靶器官损害者 （n=425）360340320300280260SUA mmol/L*LVH(echo)颈动脉硬化微量白蛋白尿无有*P0.05P0.004P0.
13、05P=0.04高尿酸与心血管死亡及所有原因死亡相关ALL：所有原因死亡率CVD：心血管疾病死亡率IHD：缺血性心脏病死亡率血清尿酸水平每增高59.48mol/L的危险比*校正年龄、胆固醇水平、种族、体重指数、吸烟状况、饮酒情况、高血压和糖尿病史FangJ, et al. JAMA. 2000;283:2404-2410.一项以人群为基础的横断面流行病学研究NHANES I，针对5926名受试者，平均随访16.4年，观察尿酸和所有原因死亡、心血管疾病死亡以及缺血性心脏病死亡危险的关系ALL CVD IHD 所有人群ALL CVD IHD 男性ALL CVD IHD 女性氯沙坦具有降低尿酸的作用
14、自基线的变化自基线的变化自基线的变化自基线的变化, , mol/Lmol/L0.040.020-0.02-0.04-0.06-0.08P0.01氯沙坦氯沙坦缬缬缬缬沙坦沙坦Rayner BL, et al. AJH 2006; 19:208213.59例高血压患者，入选时血尿酸水平7mg/dL,，随机接受氯沙坦50-100mg或缬沙坦8-16mg治疗24周，检测两种药物对于血尿酸水平的影响32例高血压患者，随机接受氯沙坦50mg或坎地沙坦8mg治疗1个月，检测两种药物对于血尿酸水平的影响Hamada1 T, et al. Am J Hypertens 2008; xx:xxxxxx.自基线的变
15、化自基线的变化自基线的变化自基线的变化, ,mgmg/dL/dL0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8氯沙坦氯沙坦坎地沙坦坎地沙坦坎地沙坦坎地沙坦科素亚更可降低中国高血压患者尿酸水平Dang A, et al. J Hum Hyper 2006; 20 : 45-508 8氯沙坦 厄贝沙坦周7006005004003002000基线4n=351, 伴高尿酸血症的中国高血压患者血清尿酸(mol/L)P0.001P0.001在日本人群中，氯沙坦可显著降低尿酸水平基线时血清尿酸高于7mg/dl的患者，即使未用降尿酸药物，尿酸水平降低1.3mg/dlHiroaki Naritomi, et a
16、l. Hypertens Res 2007; 30: 807-8147.0，用药854533542465417646265061224364860月13107117295815146463177.010524538660155107461364629417.0，不用药平均血清尿酸水平(mg/dL)0246810基线时尿酸水平7.0，且采用降低尿酸的药物7.0基线时尿酸水平7.0，且不用药基线时尿酸水平7.0氯沙坦通过抑制URAT1降低尿酸Burnie M, et al. Kidney International. 1996,49:1787-1 790.Hamada1 T, et al. Am
17、J Hypertens 2008; xx:xxxxxx.尿酸盐urate重吸收重吸收XX氯沙坦尿酸盐URAT1=尿酸盐转运子1x=乳酸, a-酮戊二酸, 琥珀酸,-羟丁酸, 乙酰乙酸, 烟酸盐等URAT1氯沙坦促进尿酸排泄Sica DA. , Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:475-482GS1S2S3滤过 100 100重吸收重吸收 99 99重吸收重吸收 40 10排泄排泄 (%) 10 30分泌分泌 49 39基基线 氯沙坦沙坦Hieggen A et al Kidney Int 2004;65:19.科素亚的多效性最终带来心脑血管的益处24小时有
18、效降压小时有效降压 22%独特降低尿酸独特降低尿酸 29 逆转左心室肥厚逆转左心室肥厚 29%减少尿蛋白减少尿蛋白 20%Kjeldsen S.E, et al. Blood Pressure. 2007; 16:344-346.CV死亡死亡,卒中以及卒中以及MI复合终点复合终点 首次事件的患者比例首次事件的患者比例 (%)02468101214160 6 12 18 24 30 3642 48 5460 66Adjusted Risk Reduction: 13.0%, P = 0.021月月LIFE: LVH逆转和主要终点自基线的变化自基线的变化 (%)-18-16-14-12-10-8-
19、6-4-20P 0.0001 P 0.00014.4%10.2%15.3%9.0%氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔Dahlf B et al. Lancet. 2002;359:995-1003.Cornell Voltage-Duration ProductSokolow-LyonVoltageCornell product ：(RaVLSV3)QRSSL ：SV1RV5/RV6LIFE研究：科素亚更有效降低LVMILVMI自基线的变化自基线的变化 (g/m2)*p=0.021 LVMI：左室重量指数氯沙坦 (n=479)阿替洛尔 (n=481)2015105025第1年第2年第3年第4年第5年
20、最后一次超声心动图检查*Devereux et al Circulation 2004;110(11):14561462.-14-8-5-2-18-15-12-9-6-30LVMI与基线的变化g/M2科素亚（氯沙坦钾）方案(n=121) 卡维地洛方案(n=114)氨氯地平方案(n=114)依那普利方案(n=114)+* P0.001, + P0.01 与基线相比* *科素亚更有效降低LVMITedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641n=520,逆转LVH为氯沙坦减少房颤发生的重要机制0102030405060随访随访(月月)0.000.010
21、.020.030.040.050.060.070.080.09新发房颤发生率新发房颤发生率2440 (n=5604, 4156, 3641)*n=LIFE研究中基线、随访2年和4年的患者例数Okin et al. JAMA. 2006;296:1242-1248. 氯沙坦有效降低房颤的新发危险HR = 危险比; CI = 可信区间; LIFE = 氯沙坦干预高血压患者生存研究危险比: 0.67 95% CI: 0.550.83, p0.001校正危险比: 0.67 95% CI: 0.550.83, p0.0010612182430364248546066012345678时间 (月)首发事件
22、的患者比例(%)氯沙坦阿替洛尔33Wachtell et al J Am Coll Cardiol 2005;45:712719.Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650科素亚有效降低房颤复发危险随访(周)100806040200未发房颤比例(%)Log Rank0.0084122028364452氯沙坦+胺碘酮氨氯地平+胺碘酮n=250科素亚的多效性最终带来科素亚的多效性最终带来心脑血管的益处心脑血管的益处24小时有效降压小时有效降压 22%独特降低尿酸独特降低尿酸 29 逆转左心室肥厚逆转左心室肥厚 29%减少尿蛋白减少尿蛋白
23、20%Kjeldsen S.E, et al. Blood Pressure. 2007; 16:344-346. 氯沙坦具有全程肾脏保护作用早期早期早期早期 晚期晚期晚期晚期 终末期终末期终末期终末期 微量蛋白尿微量蛋白尿 蛋白尿蛋白尿 ESRD 缬沙坦 厄贝沙坦(Marval) (IDNT, IRMA)氯沙坦氯沙坦RENAAL LIFE研究: 氯沙坦对高血压患者蛋白尿的影响*Wilcoxon 队列均队列均 P0.001事件事件 (年年)相比于基线的中位数变化相比于基线的中位数变化 (mg/mmol)*Ibsen et al J. Hypertension 22: 1805-1811, 20
24、04蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算科素亚显著降低蛋白尿起效迅速持续有效Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001;345(12):861869.Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630月月蛋白尿与基蛋白尿与基线的的变化化%0122436486040200204035%P0.00131%P0.00139%P0.00135%P0.00129%P0.0013个月个月3.5年年1年年6个月个月安慰剂安慰剂+常规治疗常规治疗科素亚科素亚+常规治疗常规治疗在日本人群中，氯沙坦可显
25、著降低发生蛋白尿的患者比例*P0.05, *P0.01, *P0.001 vs. 参照组糖尿病和非糖尿病患者治疗后，发生蛋白尿的患者比例显著降低Hiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 2007; 30: 807-814061224364860010203040501,5767,3578923,0038873,7207303,3376933,0764141,977102490蛋白尿阳性的患者比例(%)非糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者非糖尿病患者月ClR1NNNNNN R2AT1 亲和亲和力力 氯沙坦沙坦 EXP3179 EXP3174 CYP 2C/3ACYP 2C/3A中中 低低 很高很高作用作用降低降低 抑制抑制 阻断阻断尿酸尿酸 血小板聚集血小板聚集 AngII科素亚的多效性体现在分子结构特异性科素亚多效性的临床意义科素亚多效性的临床意义 科素亚的多效性协同作用有利于降压治疗中多种心血科素亚的多效性协同作用有利于降压治疗中多种心血管危险因素的综合控制，有助于管危险因素的综合控制，有助于保护靶器官和干预病理保护靶器官和干预病理生理环节生理环节，从而可能转化为更大程度地，从而可能转化为更大程度地降低心血管危险降低心血管危险。科素亚在持续平稳降压基础上，全面保护靶器官，降低心脑血管危险，是临床优化选择降压药物临床优化选择降压药物基础用药。谢谢！
