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1、 抑郁症的概述抑郁症的概述 不同作用机制的抗抑郁药物不同作用机制的抗抑郁药物抗抑郁药物应用中需注意的事项抗抑郁药物应用中需注意的事项内内 容容 抑郁症是一种常见病，目前，全球范围内超过抑郁症是一种常见病，目前，全球范围内超过3 3. .5 5亿人患有抑亿人患有抑郁症。世界卫生组织进行的全球疾病负担调查估计，到郁症。世界卫生组织进行的全球疾病负担调查估计，到20202020年由年由抑郁症造成功能残疾的人数将上升到所有病种的第抑郁症造成功能残疾的人数将上升到所有病种的第2 2位，仅次于心位，仅次于心血管疾病，并将占到全球因神经精神因素致残病因的三分之一，血管疾病，并将占到全球因神经精神因素致残病因
2、的三分之一，成为有待解决的最重要的精神障碍。抑郁症给社会带来了严重的成为有待解决的最重要的精神障碍。抑郁症给社会带来了严重的问题和负担，其发病机制和治疗是精神病学的一个重要研究领域。问题和负担，其发病机制和治疗是精神病学的一个重要研究领域。抑郁发作的诊断标准抑郁发作的诊断标准以心境低落为主，并至少有下列以心境低落为主，并至少有下列4 4项：项：(1)(1)兴趣丧失、无愉快感；兴趣丧失、无愉快感；(2)(2)精力减退或疲乏感；精力减退或疲乏感；(3)(3)精神运动性迟滞或激越；精神运动性迟滞或激越；(4)(4)自我评价过低、自责，或有内疚感；自我评价过低、自责，或有内疚感；(5)(5)联想困难或
3、自觉思考能力下降；联想困难或自觉思考能力下降；(6)(6)反复出现想死的念头或有自杀、自伤行为；反复出现想死的念头或有自杀、自伤行为；(7)(7)睡眠障碍，如失眠、早醒，或睡眠过多；睡眠障碍，如失眠、早醒，或睡眠过多；(8)(8)食欲降低或体重明显减轻；食欲降低或体重明显减轻；(9)(9)性欲减退。性欲减退。抑郁症的危害 影响大脑，导致头昏，记忆力下降以及睡眠障碍。影响大脑，导致头昏，记忆力下降以及睡眠障碍。 诱发躯体疾病。诱发躯体疾病。一个人一旦与抑郁症结缘，那么他患心脏病的危一个人一旦与抑郁症结缘，那么他患心脏病的危险性增加险性增加2倍，遭遇中风的概率增加倍，遭遇中风的概率增加3倍。因为心
4、情抑郁会使人体倍。因为心情抑郁会使人体的自主神经系统发生变化。的自主神经系统发生变化。 缩短寿命。缩短寿命。一项历经一项历经40年的研究发现，由抑郁症导致功能失调而年的研究发现，由抑郁症导致功能失调而引起的死亡率，同癌症、糖尿病和心脏病人的死亡率一样高。引起的死亡率，同癌症、糖尿病和心脏病人的死亡率一样高。 自杀。自杀。根据统计，根据统计，2/3的抑郁症患者有自杀意念，而大约的抑郁症患者有自杀意念，而大约10%抑郁抑郁症患者会自杀。抑郁症是导致自杀的主要原因，症患者会自杀。抑郁症是导致自杀的主要原因，80%的自杀患者的自杀患者有抑郁症。有抑郁症。 抑郁症的概述抑郁症的概述 不同作用机制的抗抑郁
5、药物不同作用机制的抗抑郁药物抗抑郁药物应用中需注意的事项抗抑郁药物应用中需注意的事项内内 容容抑郁症的发病与遗传因素、个性特点、不良事件、社会环境、抑郁症的发病与遗传因素、个性特点、不良事件、社会环境、躯体疾病等多种因素有关。躯体疾病等多种因素有关。其发病机制至今尚未完全清楚。其发病机制至今尚未完全清楚。过去认为与儿茶酚胺有关，应用单胺氧化酶抑制剂和三环类过去认为与儿茶酚胺有关，应用单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药（第一代）进行治疗。抗抑郁药（第一代）进行治疗。近年来的近年来的单胺递质假说单胺递质假说对于对于抑郁症发病机制的研究起到很大的抑郁症发病机制的研究起到很大的推动作用。认为推动作用。认
6、为 脑内单胺类神经递质脑内单胺类神经递质5-羟色胺（羟色胺（5-HT）、去）、去甲肾上腺素（甲肾上腺素（NE）、多巴胺（）、多巴胺（DA）功能不足）功能不足与抑郁症的发病与抑郁症的发病密切相关。密切相关。抑郁症的发病机制单胺递质假说单胺递质假说去甲肾上腺素（去甲肾上腺素（NENE）假说）假说 抑郁症的形成是由于脑内抑郁症的形成是由于脑内某些神经通路中的某些神经通路中的NENE缺乏缺乏造成，尤其造成，尤其是篮斑核向边缘系统通路中的是篮斑核向边缘系统通路中的NENE缺乏。缺乏。5-HT5-HT假说假说 该假说的核心内容是该假说的核心内容是CNSCNS内内5-HT5-HT水平的降低水平的降低是抑郁产
7、生的主是抑郁产生的主要原因之一。认为单胺类递质要原因之一。认为单胺类递质 5-HT5-HT、 去甲肾上腺素、多巴胺功去甲肾上腺素、多巴胺功能不足与抑郁症的发病密切相关能不足与抑郁症的发病密切相关多巴胺学说多巴胺学说 脑内脑内DADA的缺乏的缺乏亦与抑郁症的形成有关。抑郁症患者的脑脊液亦与抑郁症的形成有关。抑郁症患者的脑脊液中中DADA代谢产物减少。代谢产物减少。 正常状态正常状态抑郁症抑郁症抑郁症抑郁症- 很多生理功能通过神经递质调节很多生理功能通过神经递质调节- 抑郁症患者神经递质传递下降抑郁症患者神经递质传递下降- 突触后膜发生适应性改变突触后膜发生适应性改变由于缺乏递质，由于缺乏递质，受
8、体进行调整受体进行调整三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药( (TCAsTCAs):):丙米嗪、氯米帕明、阿米替林、多塞平丙米嗪、氯米帕明、阿米替林、多塞平单胺氧化酶抑制药单胺氧化酶抑制药( (MAOIsMAOIs):):吗氯贝胺吗氯贝胺选择性选择性5-HT5-HT再摄取抑制药再摄取抑制药( (SSRIsSSRIs) )：氟西汀、帕罗西汀等氟西汀、帕罗西汀等选择性选择性5-HT/NE5-HT/NE再摄取抑制药再摄取抑制药( (SNRIsSNRIs):):文拉法新、度洛西丁、米文拉法新、度洛西丁、米那普仑那普仑 NENE和特异性和特异性5-HT5-HT能抗抑郁药能抗抑郁药( (NaSSAsNaSSAs)
9、:):米氮平米氮平抗抑郁药的分类抗抑郁药的分类22受体拮抗和受体拮抗和5-HT5-HT1 1、5-HT5-HT2 2受体拮抗药：受体拮抗药：米安色林米安色林去甲肾上腺素再摄取抑制药去甲肾上腺素再摄取抑制药( (NRIsNRIs):):瑞波西汀瑞波西汀5-HT5-HT受体拮抗和再摄取抑制药（受体拮抗和再摄取抑制药（SARIsSARIs）：）：曲唑酮、奈法唑酮曲唑酮、奈法唑酮去甲肾上腺素及多巴胺再摄取抑制药（去甲肾上腺素及多巴胺再摄取抑制药（NDRIsNDRIs）：）：安非他酮安非他酮 其他：其他：氟哌噻吨美利曲辛氟哌噻吨美利曲辛、圣、圣. .约翰草提取物、阿莫沙平等约翰草提取物、阿莫沙平等 1、
10、单胺氧化酶、单胺氧化酶A抑制剂抑制剂（Monoamine oxidase imhibitor，MAOIs）代表药物：代表药物：吗氯贝胺（中枢选择性可逆性的单胺氧化酶吗氯贝胺（中枢选择性可逆性的单胺氧化酶A A抑制剂）抑制剂）MAOIsMAOIs是最早发现的抗抑郁剂。一度广泛应用于精神科。以后发现是最早发现的抗抑郁剂。一度广泛应用于精神科。以后发现MAOIMAOI与多种药物合用都有潜在危险，如麻醉性镇痛药、拟交感药、与多种药物合用都有潜在危险，如麻醉性镇痛药、拟交感药、抗高血压药等。甚至接受抗高血压药等。甚至接受MAOIsMAOIs治疗的病人某些食物也不能食用。治疗的病人某些食物也不能食用。现已
11、很少应用于抗抑郁治疗。现已很少应用于抗抑郁治疗。2、三环类抗抑郁药、三环类抗抑郁药（ TCAs ）丙咪嗪丙咪嗪 imipramineimipramine 阿米替林阿米替林 amitriptylineamitriptyline氯丙咪嗪氯丙咪嗪 clomipramineclomipramine多塞平多塞平 doxepinedoxepine药理作用药理作用 突触前摄取抑制，突触前摄取抑制，使突触间隙使突触间隙NENE和和5-HT5-HT浓度增高浓度增高从而达到治从而达到治疗目的；突触后疗目的；突触后1 1、H H1 1、M M1 1受体阻断，导致低血压、镇静、受体阻断，导致低血压、镇静、口干和便秘等
12、副作用，口干和便秘等副作用，现已比较少用。现已比较少用。不良反应不良反应 治疗初期可能出现抗胆碱能反应，多汗、口干、视物模糊治疗初期可能出现抗胆碱能反应，多汗、口干、视物模糊 、便秘等。中枢神经系统不良反应可出现嗜睡，震颤、眩晕。便秘等。中枢神经系统不良反应可出现嗜睡，震颤、眩晕。可发生体位性低血压。偶见癫痫发作、骨髓抑制及中毒性肝可发生体位性低血压。偶见癫痫发作、骨髓抑制及中毒性肝损害等。损害等。适应证适应证各种类型及不同严重程度的抑郁障碍各种类型及不同严重程度的抑郁障碍焦虑障碍，惊恐障碍焦虑障碍，惊恐障碍强迫障碍（氯丙咪嗪）强迫障碍（氯丙咪嗪）禁忌证禁忌证严重心、肝、肾病严重心、肝、肾病癫
13、痫癫痫急性窄角型青光眼急性窄角型青光眼1212岁以下儿童，孕妇，前列腺肥大慎用岁以下儿童，孕妇，前列腺肥大慎用TCAsTCAs过敏者过敏者禁与禁与MAOIsMAOIs联用联用氟哌噻吨美利曲辛氟哌噻吨美利曲辛( (黛力新黛力新) )氟哌噻吨是一种噻吨类阻滞剂，小剂量具有抗焦虑和抗抑郁作用。美利曲辛氟哌噻吨是一种噻吨类阻滞剂，小剂量具有抗焦虑和抗抑郁作用。美利曲辛是一种三环类双相抗抑郁剂，低剂量应用时，是一种三环类双相抗抑郁剂，低剂量应用时，具有兴奋特性具有兴奋特性。与阿米替林具。与阿米替林具有相同的药理作用，但镇静作用更弱。两种成分的复方制剂具有抗抑郁、抗有相同的药理作用，但镇静作用更弱。两种成
14、分的复方制剂具有抗抑郁、抗焦虑和兴奋特性。焦虑和兴奋特性。适应症：适应症：轻、中度抑郁和焦虑。神经衰落、心因性抑郁，抑郁性神经官能症，轻、中度抑郁和焦虑。神经衰落、心因性抑郁，抑郁性神经官能症，隐匿性抑郁，心身疾病伴焦虑和情感淡漠，更年期抑郁，嗜酒及药瘾者的焦隐匿性抑郁，心身疾病伴焦虑和情感淡漠，更年期抑郁，嗜酒及药瘾者的焦虑不安及抑郁。虑不安及抑郁。用法用量：用法用量： 成人：通常每天成人：通常每天2 2片片(0.5g/(0.5g/片片) )；早晨及中午各；早晨及中午各1 1片；严重病例早晨的剂量可片；严重病例早晨的剂量可 加至加至2 2片每天最大用量为片每天最大用量为4 4片。片。 老年病
15、人：早晨服老年病人：早晨服1 1片即可。片即可。 维持量：通常每天维持量：通常每天1 1片，早晨口服。片，早晨口服。 对失眠或严重不安的病例，建议减少服药量或在急性期加服轻度镇静剂。对失眠或严重不安的病例，建议减少服药量或在急性期加服轻度镇静剂。不良反应：不良反应：失眠为本品最常见的不良反应。此外，常见头晕、口干、便秘、失眠为本品最常见的不良反应。此外，常见头晕、口干、便秘、疲劳等不良反应。还有出现胆汁淤积性肝炎的报道。疲劳等不良反应。还有出现胆汁淤积性肝炎的报道。禁忌：禁忌：对美利曲辛、氟哌噻吨过敏者禁用；对美利曲辛、氟哌噻吨过敏者禁用； 禁用于循环衰竭、任何原因引起的中枢神经抑制（如：急性
16、酒精、禁用于循环衰竭、任何原因引起的中枢神经抑制（如：急性酒精、巴比妥类或阿片类中毒）、昏迷状态、肾上腺嗜铬细胞瘤、血恶液质、未经巴比妥类或阿片类中毒）、昏迷状态、肾上腺嗜铬细胞瘤、血恶液质、未经治疗的闭角性青光眼。不推荐用于心肌梗塞的恢复早期、各种程度的心脏传治疗的闭角性青光眼。不推荐用于心肌梗塞的恢复早期、各种程度的心脏传导阻滞或心律失常及冠状动脉缺血患者。导阻滞或心律失常及冠状动脉缺血患者。 禁止与单胺氧化酶抑制剂同时使用。禁止与单胺氧化酶抑制剂同时使用。 禁忌：禁忌：禁止与单胺氧化酶抑制剂同时使用。禁止与单胺氧化酶抑制剂同时使用。 美利曲辛与单胺氧化酶抑制剂，包括非选择性抑制剂、选择性
17、单胺氧化酶美利曲辛与单胺氧化酶抑制剂，包括非选择性抑制剂、选择性单胺氧化酶-A-A抑制剂（如抑制剂（如吗氯贝胺吗氯贝胺）及单胺氧化酶）及单胺氧化酶-B-B抑制剂（如抑制剂（如司来吉兰司来吉兰）联合使用可）联合使用可能导致五羟色胺综合征。同其他三环类抗抑郁药一样，美利曲辛也不能用于能导致五羟色胺综合征。同其他三环类抗抑郁药一样，美利曲辛也不能用于正在服用单胺氧化酶抑制剂的患者。正在服用单胺氧化酶抑制剂的患者。停止服用非选择性单胺氧化酶和司来吉停止服用非选择性单胺氧化酶和司来吉兰兰1414天后，以及停用吗氯贝胺至少天后，以及停用吗氯贝胺至少1 1天后才能开始使用本品治疗。天后才能开始使用本品治疗。
18、3、选择性、选择性5-羟色胺再摄取抑制药羟色胺再摄取抑制药 (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)氟西汀氟西汀 Fluoxetine 帕罗西汀帕罗西汀 Paroxetine舍曲林舍曲林 Sertraline 氟伏沙明氟伏沙明 Flovoxamine西酞普兰西酞普兰 CitalopramSSRIs 代表药：代表药：抗抑郁药的抗抑郁药的“五朵金花五朵金花”艾司西酞普兰艾司西酞普兰 Escitalopram 第六朵第六朵“金花金花”作用机制：作用机制：5-HT5-HT是一种在哺乳动物大脑皮质层及神经突触内含是一种在哺乳动物大脑皮质层及神经突触
19、内含量很高的单胺型神经递质。量很高的单胺型神经递质。在外周组织，在外周组织，5-HT5-HT是一种强血管收缩是一种强血管收缩剂。剂。5-5-羟色胺转运体羟色胺转运体(5-HT transporter,5-HTT)(5-HT transporter,5-HTT)可将可将5-HT 5-HT 再摄取再摄取，降低细胞外，降低细胞外5-HT 5-HT 的浓度，从而调节神经信号传导。的浓度，从而调节神经信号传导。SSRIsSSRIs对对5-5-HTTHTT具有高亲和力和高选择性具有高亲和力和高选择性，抑制突触前膜，抑制突触前膜5-HT5-HT的再摄取，增加的再摄取，增加突触间隙内突触间隙内5-HT5-HT
20、的浓度，提高的浓度，提高5-HT5-HT能神经的传导。还可促进能神经的传导。还可促进5-HT5-HT的功能，改善神经运动。的功能，改善神经运动。 3.1 3.1 SSRIsSSRIs有相似的药效学特性有相似的药效学特性安全性：安全性：SSRIsSSRIs对对和和肾上腺素能受体亲和力低，对肾上腺素能受体亲和力低，对M M 受体、受体、H H1 1受体、受体、GABAGABA受体几乎无亲和力，对心脏快钠通道也没有亲和性。受体几乎无亲和力，对心脏快钠通道也没有亲和性。因而，对心血管系统影响（心动过速、心悸、体位性低血压、因而，对心血管系统影响（心动过速、心悸、体位性低血压、头晕等）小；对多巴胺受体亲
21、和力低，因而无锥体外系的副反应头晕等）小；对多巴胺受体亲和力低，因而无锥体外系的副反应（震颤、共济失调等）；对组胺受体亲和力低，因而无镇静样副（震颤、共济失调等）；对组胺受体亲和力低，因而无镇静样副反应、对患者的认知和精神运动性活动无损害（低血压、镇静反应、对患者的认知和精神运动性活动无损害（低血压、镇静 、 头晕头晕 、 体重增加等）；对胆碱能受体亲和力低，因而抗胆碱能体重增加等）；对胆碱能受体亲和力低，因而抗胆碱能方面的副反应（口干、视物模糊、心动过速、便秘、尿潴留等）方面的副反应（口干、视物模糊、心动过速、便秘、尿潴留等）很少。很少。 实验证明从抑制实验证明从抑制 5-HT 5-HT 作
22、用强度看，帕罗西汀和舍曲林最强，作用强度看，帕罗西汀和舍曲林最强，强于西酞普兰和氟西汀。强于西酞普兰和氟西汀。5 5个品种对抑郁症患者疗效大体相当。用药后个品种对抑郁症患者疗效大体相当。用药后2-42-4周起效。周起效。SSRIsSSRIs为一类脂溶性药物，较易透过血为一类脂溶性药物，较易透过血- -脑屏障，可与脑屏障，可与血浆蛋白高度结合，且所有的血浆蛋白高度结合，且所有的SSRIsSSRIs都在肝脏代谢，由肾脏都在肝脏代谢，由肾脏排泄。排泄。 3.2 3.2 SSRIsSSRIs各药的药代动力学有显著差异各药的药代动力学有显著差异表表1 1 SSRIsSSRIs的药代动力学参数的药代动力学
23、参数参数参数 舍曲林舍曲林 氟西汀氟西汀 氟伏沙明氟伏沙明 帕罗西汀帕罗西汀 西酞普兰西酞普兰自身抑制自身抑制半衰期半衰期 单剂量单剂量 多剂量多剂量达稳态血药浓度时达稳态血药浓度时间间 (天天)血药浓度和剂量成血药浓度和剂量成正比关系正比关系无无33小时小时33小时小时6-7是是是是1.9天天5.7天天30-60无无轻微轻微15小时小时22小时小时3-5轻微轻微是是10小时小时21小时小时4-5无无无无26小时小时26小时小时4-5是是 3.3 3.3 SSRIsSSRIs适应证适应证适应证适应证各种不同类型和不同严重程度抑郁障碍、非典型抑郁各种不同类型和不同严重程度抑郁障碍、非典型抑郁TC
24、AsTCAs无效或不能耐受无效或不能耐受TCAsTCAs不良反应的老年、躯体疾病患者不良反应的老年、躯体疾病患者焦虑症焦虑症强迫症强迫症创伤后应激障碍创伤后应激障碍从小剂量起始，逐渐增量至有效剂量。从小剂量起始，逐渐增量至有效剂量。白天服药，常在早餐后服药；如出现倦睡、乏力可改在晚白天服药，常在早餐后服药；如出现倦睡、乏力可改在晚上服。上服。年老体弱者宜从半量或年老体弱者宜从半量或1/41/4量开始，酌情缓慢加量。量开始，酌情缓慢加量。 3.4 3.4 用法用量用法用量 药名规格mg常用剂量mg最高剂量mg用法血药浓度氟西汀2020-4060qd100-500帕罗西汀2020-4060qd30
25、-100舍曲林5050-100200qd25-50氟伏沙明50100-200300Qd/bid100-200西酞普兰2020-6060qd75-150艾司西酞普兰5,105-1040qd25-125表表2 2 SSRIsSSRIs的推荐剂量及用法的推荐剂量及用法SSRIsSSRIs 不良反应较不良反应较 TCAsTCAs 轻微及短暂，主要不良反应为轻微及短暂，主要不良反应为消化消化道反应道反应（恶心、（恶心、 呕吐、腹泻，呕吐、腹泻，5-HT 5-HT 在细胞外浓度增加，作在细胞外浓度增加，作用于消化道或中枢神经用于消化道或中枢神经 5-HT 5-HT 受体所造成）、受体所造成）、睡眠障碍睡眠
26、障碍（可（可减少快动眼睡眠（减少快动眼睡眠（REMREM），从而导致睡眠障碍，引起困倦和嗜），从而导致睡眠障碍，引起困倦和嗜睡；）和睡；）和性功能障碍性功能障碍（性高潮障碍、勃起功能障碍和性欲减（性高潮障碍、勃起功能障碍和性欲减退）等。退）等。 3.5 3.5 不良反应不良反应4、选择性、选择性5-HT/NE再摄取抑制药再摄取抑制药(SNRIs) 文拉法新文拉法新、度洛西丁、米那普仑、度洛西丁、米那普仑文拉法辛文拉法辛作用机制作用机制 文拉法辛及其活性代谢物文拉法辛及其活性代谢物O- -去甲基文拉法辛（去甲基文拉法辛（ODV）是）是5-HT5-HT、NENE再摄取的强抑制剂，是多巴胺的弱抑制剂
27、；对再摄取的强抑制剂，是多巴胺的弱抑制剂；对1 1、H H1 1、M M1 1受体无明显的亲和力。受体无明显的亲和力。低剂量文拉法辛阻滞低剂量文拉法辛阻滞5-HT5-HT再摄取，与再摄取，与SSRIsSSRIs相当，中高剂量则同时阻滞相当，中高剂量则同时阻滞5-HT5-HT与去甲肾上腺素再摄取。与去甲肾上腺素再摄取。适应症适应症 适用于治疗各种类型抑郁症（包括伴有焦虑的抑郁症）及适用于治疗各种类型抑郁症（包括伴有焦虑的抑郁症）及广泛性焦虑症。广泛性焦虑症。 与多巴胺和苯二氮类受体有较小的结合力或几乎没有结合力，与多巴胺和苯二氮类受体有较小的结合力或几乎没有结合力，对单胺氧化酶、毒蕈碱能、胆碱能
28、和对单胺氧化酶、毒蕈碱能、胆碱能和肾上腺受体均无作用，肾上腺受体均无作用，对组胺受体也无微弱，因此该药的副作用较少。对组胺受体也无微弱，因此该药的副作用较少。起效较快，在服用后起效较快，在服用后1-1-2 2周内见效，有线性的量效关系，可获得周内见效，有线性的量效关系，可获得更高的临床治愈率，更高的临床治愈率，为一线治疗药物。为一线治疗药物。 适用于抑郁伴焦虑者，适用于抑郁伴焦虑者，对严重、难治性抑郁症疗效好。对严重、难治性抑郁症疗效好。文拉法辛用量（抑郁症、焦虑症及难治性抑郁症）用量（抑郁症、焦虑症及难治性抑郁症） 起始剂量为起始剂量为75mg/d75mg/d，治疗剂量为，治疗剂量为7575
29、300mg/d300mg/d，一般为，一般为150150220mg/d220mg/d。缓释胶囊每粒。缓释胶囊每粒75/150mg75/150mg，有效剂量，有效剂量7575300mg/d300mg/d，日，日服服1 1次。次。 有效剂量和严重程度正相关，低剂量对轻度较好，大剂量对有效剂量和严重程度正相关，低剂量对轻度较好，大剂量对重度较好。重度较好。肝、肾功能不全患者须调整用药剂量肝、肾功能不全患者须调整用药剂量 对于轻度至中度肝功能不全的患者对于轻度至中度肝功能不全的患者1 1日总剂量必须减少日总剂量必须减少50%50%，对于有些患者甚，对于有些患者甚至有必要将剂量减少至有必要将剂量减少50
30、%50%以上；肾功能不全患者（以上；肾功能不全患者（GFR=10-70ml/minGFR=10-70ml/min），文拉），文拉法辛及法辛及ODVODV的清除半衰期延长，的清除半衰期延长，1 1日总剂量必须减少日总剂量必须减少25%-50%25%-50%，接受透析治疗，接受透析治疗的患者，的患者，1 1日总剂量必须减少日总剂量必须减少50%50%。禁忌：禁忌：严重肝、肾疾病、高血压、癫痫患者应慎用。禁与严重肝、肾疾病、高血压、癫痫患者应慎用。禁与MAOIsMAOIs 和其他和其他5-HT5-HT激活药联用，避免出现中枢激活药联用，避免出现中枢5-5-羟色胺综合征。羟色胺综合征。5、NE和特异性
31、和特异性5-HT能抗抑郁药能抗抑郁药（NaSSAs） 米氮平米氮平（mirtazapine） 药理作用药理作用米氮平具有四环结构，属于哌嗪米氮平具有四环结构，属于哌嗪- -氮卓类化合物。氮卓类化合物。作用于去甲肾上腺素能神经元，增加作用于去甲肾上腺素能神经元，增加NENE的释放；激活突触后的释放；激活突触后5-HT5-HT1 1受体介导受体介导的的5-5-羟色胺能神经元传导，羟色胺能神经元传导，具有抗抑郁和抗焦虑作用具有抗抑郁和抗焦虑作用；阻断突触后的阻断突触后的5-HT5-HT2 2受体（强拮抗剂），同时是受体（强拮抗剂），同时是H H1 1受体的强拮抗剂。受体的强拮抗剂。具有抗具有抗焦虑和
32、改善睡眠的作用焦虑和改善睡眠的作用，较少引起焦虑、激越、性功能障碍；，较少引起焦虑、激越、性功能障碍；阻断阻断5-HT5-HT3 3受体（强拮抗剂），可防止头痛、恶心和呕吐等消化道不良反应。受体（强拮抗剂），可防止头痛、恶心和呕吐等消化道不良反应。对对1 1受体及受体及M M受体具有中等强度的拮抗作用（偶发性直立性低血压，较弱受体具有中等强度的拮抗作用（偶发性直立性低血压，较弱的阿托品样作用）的阿托品样作用）适应症：适应症：有良好的抗抑郁作用及抗焦虑作用，尤其适用于重度有良好的抗抑郁作用及抗焦虑作用，尤其适用于重度抑郁症和明显焦虑、激越、失眠的患者及老年抑郁症。抑郁症和明显焦虑、激越、失眠的患
33、者及老年抑郁症。本药耐受性好，口服吸收快，起效快，无明显抗胆碱能作用和本药耐受性好，口服吸收快，起效快，无明显抗胆碱能作用和胃肠道症状，对性功能几乎没有影响，改善睡眠障碍，复发率胃肠道症状，对性功能几乎没有影响，改善睡眠障碍，复发率显著低于阿米替林显著低于阿米替林用法用量：用法用量：随水吞服，不应嚼碎。成人有效剂量通常为每日随水吞服，不应嚼碎。成人有效剂量通常为每日15-15-45mg45mg。治疗起始剂量应为。治疗起始剂量应为15mg15mg或或30mg30mg。1 1次次/d/d，晚上服用；也可，晚上服用；也可早晚各一次，夜间服用较高剂量。一般在用药一至二周后起效。早晚各一次，夜间服用较高
34、剂量。一般在用药一至二周后起效。肝肾功能损害者应注意调整剂量肝肾功能损害者应注意调整剂量( (老年人剂量选择应谨慎老年人剂量选择应谨慎) )。常见不良反应：常见不良反应：镇静、倦睡、头晕、疲乏、口干、食欲和体重镇静、倦睡、头晕、疲乏、口干、食欲和体重增加。少见有心悸、低血压、皮疹、震颤及水肿。增加。少见有心悸、低血压、皮疹、震颤及水肿。禁忌证：禁忌证：严重心、肝、肾病，白细胞计数偏低的患者慎用。不严重心、肝、肾病，白细胞计数偏低的患者慎用。不宜与乙醇、安定和其它抗抑郁药联用。禁与宜与乙醇、安定和其它抗抑郁药联用。禁与MAOIsMAOIs和其他和其他5-HT5-HT激激活药联用，避免出现中枢活药
35、联用，避免出现中枢5-5-羟色胺综合征。对此药过敏者禁用。羟色胺综合征。对此药过敏者禁用。 黛力新 五朵金花 文拉法辛 米氮平 特点复方制剂，双重抗抑郁 有兴奋性，可致失眠，其他不良反应也较多。安全性及有效性均较好。不良反应及药代动力学各自不同。适用于治疗各种类型抑郁症；对严重、难治性抑郁症疗效好。安全性较好镇静作用强（改善睡眠或导致嗜睡）；尤其适用于重度抑郁症和明显焦虑、激越、失眠的患者及老年抑郁症 相同点均有抗抑郁、抗焦虑的作用；均可增强5-HT受体活性，注意避免5-HT综合征。比较比较 抑郁症的概述抑郁症的概述 不同作用机制的抗抑郁药物不同作用机制的抗抑郁药物抗抑郁药物应用中需注意的问题
36、抗抑郁药物应用中需注意的问题内内 容容1、坚持药物治疗与心理治疗相结合、坚持药物治疗与心理治疗相结合 在药物治疗的同时，应注意个体化和灵活性，在药物治疗的同时，应注意个体化和灵活性，高度重视心理高度重视心理治疗治疗（解释、支持性治疗、认知治疗等）和家庭社会支持，（解释、支持性治疗、认知治疗等）和家庭社会支持，以实现综合干预。以实现综合干预。 2、注意药物相互作用、注意药物相互作用 2.1 2.1 抗抑郁药不与单胺氧化酶抑制剂合用抗抑郁药不与单胺氧化酶抑制剂合用单胺氧化酶单胺氧化酶(monoamine (monoamine oxidaseoxidase, MAO), MAO)为催化单胺氧化脱氨反
37、应为催化单胺氧化脱氨反应的酶。作用于一级胺及其甲基化的二、三级胺，也作用于长链的二的酶。作用于一级胺及其甲基化的二、三级胺，也作用于长链的二胺。对生物胺（酪胺、儿茶酚胺、胺。对生物胺（酪胺、儿茶酚胺、5-HT5-HT、NENE、NANA等）也有作用。等）也有作用。化学方程式：化学方程式：RCH2NH2+O2+ H2ORCHO+NH3+H2O2 2、注意药物相互作用MAOIs为抑制单胺氧化酶活性的药（主要是某些肼类和非肼类化为抑制单胺氧化酶活性的药（主要是某些肼类和非肼类化合物合物 ）。选择性低，作用广泛，副作用也多。）。选择性低，作用广泛，副作用也多。 非选择性非选择性MAOIs: 苯乙肼、异
38、唑肼、异丙肼、苯环丙胺苯乙肼、异唑肼、异丙肼、苯环丙胺 单胺氧化酶单胺氧化酶A抑制剂：吗氯贝胺（抗抑郁）抑制剂：吗氯贝胺（抗抑郁） 单胺氧化酶单胺氧化酶B抑制剂：司来吉兰、雷沙吉兰（治疗抑制剂：司来吉兰、雷沙吉兰（治疗PD）有有MAOIs活性的药物活性的药物: 抗菌药异烟肼、呋喃唑酮、酮康唑、灰黄霉抗菌药异烟肼、呋喃唑酮、酮康唑、灰黄霉素、利奈唑胺等，及抗癌药甲基苄肼等。素、利奈唑胺等，及抗癌药甲基苄肼等。 抗抑郁药不与单胺氧化酶抑制剂合用抗抑郁药不与单胺氧化酶抑制剂合用 后果：后果：合用合用可导致严重的不良反应，如中枢神经系可导致严重的不良反应，如中枢神经系统毒性或统毒性或5-HT综合征，甚
39、至可能死亡。综合征，甚至可能死亡。 机制：机制：两药具有协同作用，合用可使中枢神经系统两药具有协同作用，合用可使中枢神经系统的的5-HT活性增加。活性增加。 处理：处理：禁止合用，用药时间至少相互间隔禁止合用，用药时间至少相互间隔14天。天。5-HT5-HT类药物（类药物（SSRIsSSRIs、SNRIsSNRIs、NaSSAsNaSSAs等）过量使用，尤其与等）过量使用，尤其与其它其它5-HT5-HT活性物质活性物质（包括曲坦类、（包括曲坦类、TCAsTCAs、芬太尼、锂、曲马多、芬太尼、锂、曲马多、L-L-色氨酸、丁螺环酮），以及色氨酸、丁螺环酮），以及妨碍妨碍5-HT5-HT代谢的药物代
40、谢的药物（MAIOsMAIOs、利、利奈唑胺、静脉用药的亚甲蓝）联合使用时，易发生奈唑胺、静脉用药的亚甲蓝）联合使用时，易发生5-HT5-HT综合征。综合征。是一种罕见的，但十分严重的不良事件，常发生于提高突触间隙是一种罕见的，但十分严重的不良事件，常发生于提高突触间隙5-5-羟色胺水平的药物羟色胺水平的药物合用时，如：合用时，如：SSRIs s和和MAOIs合用。合用。以精神状况变化、激越、肌阵挛、反射亢进、出汗，颤抖、震颤、腹泻、协调障以精神状况变化、激越、肌阵挛、反射亢进、出汗，颤抖、震颤、腹泻、协调障碍、发热、心动过速、血压升高为特征的一组症侯群碍、发热、心动过速、血压升高为特征的一组
41、症侯群处理：处理：停用所有相关药物停用所有相关药物支支持持和和对对症症疗疗法法：如如物物理理降降温温、补补液液、扩扩容容、促促使使药药物物排排泄泄、纠纠正正水水和和电电解解质质紊紊乱乱、酸碱平衡失调、预防感染等酸碱平衡失调、预防感染等5-5-羟色胺拮抗剂如普萘洛尔羟色胺拮抗剂如普萘洛尔10mg, 10mg, tidtid，或赛庚定，或赛庚定4mg,tid4mg,tid。5-5-羟色胺综合征羟色胺综合征氟西汀需停药氟西汀需停药 5 5 周才能换用周才能换用MAOIsMAOIs，其它，其它SSRIsSSRIs需需2 2周。周。MAOIsMAOIs 停停用用 2 2 周后才能换用周后才能换用SSRI
42、sSSRIs。比较：比较：禁止将美多芭与非选择性禁止将美多芭与非选择性MAOIMAOI合用，但选择性合用，但选择性MAOI-BMAOI-B抑制抑制剂（司来吉兰、雷莎吉兰）和选择性剂（司来吉兰、雷莎吉兰）和选择性MAOI-AMAOI-A（吗氯贝胺）则不在禁（吗氯贝胺）则不在禁止合用之列。合用止合用之列。合用MAOI-AMAOI-A与与MAOI-BMAOI-B相当于非选择性相当于非选择性MAOIsMAOIs, ,因而不应因而不应与美多芭联用。与美多芭联用。 2、注意药物相互作用、注意药物相互作用2.2 2.2 药代动力学相互作用药代动力学相互作用蛋白结蛋白结合率高的抗抑郁药如与其他蛋白结合率高的药
43、物（华法林、合率高的抗抑郁药如与其他蛋白结合率高的药物（华法林、地高辛等）联用，可使血浆中游离型抗抑郁药浓度升高，作用增强。地高辛等）联用，可使血浆中游离型抗抑郁药浓度升高，作用增强。舍曲林的蛋白结合率高达舍曲林的蛋白结合率高达99%99%。竞争利用肝药酶，肝药酶诱导剂或抑制剂竞争利用肝药酶，肝药酶诱导剂或抑制剂 表表3 3 不同的不同的SSRIsSSRIs在常用抗抑郁剂量时对细胞色素在常用抗抑郁剂量时对细胞色素 P450 (CYP) P450 (CYP)同功酶的影响同功酶的影响 酶西酞普兰氟西汀氟伏沙明帕罗西汀舍曲林CYP1A2可能性小可能性小显著可能性小可能性小CYP2D6轻微显著无临床意
44、义显著轻微CYP3A3/4可能性小轻微中等可能性小可能性小CYP2C9/10无资料*无临床意义无临床意义CYP2C19无资料中等显著无资料无临床意义如：如： SSRIsSSRIs抑制细胞色素抑制细胞色素P450 3A4P450 3A4同工酶，可降低同工酶，可降低H H1 1拮抗剂（特拮抗剂（特非那定、阿司咪唑）的代谢清除，使后者的血药浓度升高，非那定、阿司咪唑）的代谢清除，使后者的血药浓度升高，心脏毒性增加；心脏毒性增加； TCAsTCAs主要经主要经CYP2D6CYP2D6代谢代谢，与氟西汀及帕罗西，与氟西汀及帕罗西汀的相互作用大。汀的相互作用大。3、警告、警告！u自杀倾向和抗抑郁药物自杀倾
45、向和抗抑郁药物（每张抗抑郁药物说明书开头的警示语）（每张抗抑郁药物说明书开头的警示语）。对开始接受抗抑郁药治疗的所有年龄患者都应进行适当监对开始接受抗抑郁药治疗的所有年龄患者都应进行适当监测，密切观察症状恶化、自杀倾向或行为异常改变。测，密切观察症状恶化、自杀倾向或行为异常改变。应当建应当建议家属和看护人员密切观察并与处方医师交流。议家属和看护人员密切观察并与处方医师交流。u慎用或禁用于儿童、青少年和青年慎用或禁用于儿童、青少年和青年(24岁岁)患者。患者。4、其它应该注意的不良反应、其它应该注意的不良反应 有时较难区分哪些症状是因疾病本身所致，哪些症状是因使有时较难区分哪些症状是因疾病本身所
46、致，哪些症状是因使用药品所致。用药品所致。停药反应停药反应 停药时（突然停药、高剂量药物减少），可能发生下列不良事停药时（突然停药、高剂量药物减少），可能发生下列不良事件：情绪烦躁、易激惹、头晕、感觉障碍、焦虑、意识模糊、头件：情绪烦躁、易激惹、头晕、感觉障碍、焦虑、意识模糊、头痛、昏睡、情绪不稳定、失眠和轻度躁狂。痛、昏睡、情绪不稳定、失眠和轻度躁狂。 当停用抗抑郁药时，应监测上述症状。如有可能，推荐逐渐减当停用抗抑郁药时，应监测上述症状。如有可能，推荐逐渐减量而非突然停药。若减量或停药后出现无法耐受的症状，可考虑量而非突然停药。若减量或停药后出现无法耐受的症状，可考虑恢复先前的剂量。随后，
47、可继续减量，但应采用更慢的减量速度。恢复先前的剂量。随后，可继续减量，但应采用更慢的减量速度。异常出血异常出血 服用影响服用影响5-HT5-HT再摄取的药物（再摄取的药物（SSRIsSSRIs和和SNRIsSNRIs）可能增加出血）可能增加出血事件的风险。事件的风险。包括胃肠道出血、瘀斑、血肿、鼻衄、瘀点，以及包括胃肠道出血、瘀斑、血肿、鼻衄、瘀点，以及可危及生命的出血。如果合用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法可危及生命的出血。如果合用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法林和其它抗凝药可能会增加该风险。林和其它抗凝药可能会增加该风险。 对血压的影响对血压的影响 TCAsTCAs、复方左旋多巴（美多芭、
48、息宁）、复方左旋多巴（美多芭、息宁）、DRDR激动剂等药物易激动剂等药物易引起引起体位性低血压体位性低血压，同时也是帕金森病的非运动症状。需注意，同时也是帕金森病的非运动症状。需注意监测患者血压，监测患者血压，对于高血压患者需考虑减轻降压力度。对于高血压患者需考虑减轻降压力度。 5、药物治疗原则、药物治疗原则诊断确切诊断确切全面考虑患者症状特点，个体化合理用药全面考虑患者症状特点，个体化合理用药剂剂量量逐逐步步递递增增，采采用用最最小小有有效效剂剂量量，使使不不良良反反应应减减至至最最小小，提高服药依从性提高服药依从性小小剂剂量量疗疗效效不不佳佳时时，根根据据不不良良反反应应和和耐耐受受情情况
49、况，增增至至足足量量（有效药物上限）和足够长的疗程（有效药物上限）和足够长的疗程（46周）周）谨谨慎慎换换药药。换换用用不不同同种种类类的的抗抗抑抑郁郁药药物物时时，应应该该间间隔隔一一定定的的时时间间，以利于药物的消除，防止药物相互作用。以利于药物的消除，防止药物相互作用。尽尽可可能能单单一一用用药药，足足量量、足足疗疗程程治治疗疗。一一般般不不主主张张联联用用两两种种以以上上抗抗抑抑郁郁药药，对对难难治治性性病病例例在在足足量量、足足疗疗程程、同同类类型型和和不不同同类类型型抗抗抑抑郁郁药药无无效效或或部部分分有有效效时时才才考考虑虑联联合合用用药药，以以增增强强疗疗效效，弥弥补补单单药治
50、疗的不足和减少不良反应。药治疗的不足和减少不良反应。治治疗疗前前向向患患者者及及家家人人阐阐明明药药物物性性质质、作作用用和和可可能能发发生生的的不不良良反反应应及对策，争取他们的主动配合，能遵嘱按时按量服药。及对策，争取他们的主动配合，能遵嘱按时按量服药。抗抑郁药的疗效大体相当，又各具特点，药物选择主要取决于抗抑郁药的疗效大体相当，又各具特点，药物选择主要取决于： 患者躯体状况和耐受性。患者躯体状况和耐受性。 既往用药史：如有效仍可用原药，除非有禁忌证。既往用药史：如有效仍可用原药，除非有禁忌证。 药物遗传学：近亲中使用某种抗抑郁药有效，该患者也可能有效。药物遗传学：近亲中使用某种抗抑郁药有
51、效，该患者也可能有效。 药物的药理学特征：有的药镇静作用较强，对明显焦虑激越的患者药物的药理学特征：有的药镇静作用较强，对明显焦虑激越的患者 可能较好。可能较好。 可能的药物间相互作用：有无药效学或药动学相互作用。可能的药物间相互作用：有无药效学或药动学相互作用。 药物不良反应。药物不良反应。 药物可获得性，价格和成本问题。药物可获得性，价格和成本问题。6、抗抑郁药的选用原则、抗抑郁药的选用原则 选择抗抑郁药物要兼顾患者的临床表现、药物的副作用及耐受性。对以选择抗抑郁药物要兼顾患者的临床表现、药物的副作用及耐受性。对以行行动迟缓动迟缓为主要特征的抑郁症患者，可以选择具有振奋作用的抗抑郁药，如氟
52、为主要特征的抑郁症患者，可以选择具有振奋作用的抗抑郁药，如氟西汀，文拉法辛等；对西汀，文拉法辛等；对有激越行为明显，伴有焦虑症的有激越行为明显，伴有焦虑症的患者，可以选用阿米患者，可以选用阿米替林、帕罗西汀、西酞普兰等；伴有强迫症的患者，可选用氯丙咪嗪，替林、帕罗西汀、西酞普兰等；伴有强迫症的患者，可选用氯丙咪嗪，患有患有糖尿病、青光眼、心脏病的糖尿病、青光眼、心脏病的患者不用患者不用TCAsTCAs，伴，伴有肝脏疾病的有肝脏疾病的患者，对半衰期患者，对半衰期长的药物不适合，如阿米替林，氟西汀半衰期长，用此类药物患者会增加药长的药物不适合，如阿米替林，氟西汀半衰期长，用此类药物患者会增加药物蓄
53、积。物蓄积。 1 1 神经系统疾病伴发抑郁焦虑障碍的诊治专家共识组神经系统疾病伴发抑郁焦虑障碍的诊治专家共识组. .神经系统疾病伴发抑郁焦虑神经系统疾病伴发抑郁焦虑 障碍的诊治专家共识组障碍的诊治专家共识组J.J.中华内科杂志中华内科杂志,2011,50(9):799-805.,2011,50(9):799-805.22王申捷王申捷, ,孙帆孙帆, ,朱亮朱亮. .选择性选择性 5-5-羟色胺再摄取抑制剂的临床应用进展羟色胺再摄取抑制剂的临床应用进展J.J.现代生物现代生物 医学进展医学进展,2014,14(3):571-574.,2014,14(3):571-574. 3 3 王学义王学义,
54、 ,张志清张志清. .美国精神病协会抑郁障碍患者治疗实践指南（第三版）解析美国精神病协会抑郁障碍患者治疗实践指南（第三版）解析J.J. 医学与哲学医学与哲学,2012,2012, ,33(445):20-22.33(445):20-22. 4 4University of Michigan Health System Depression Guideline Update,University of Michigan Health System Depression Guideline Update, August 2011 August 201155苏苏 磊磊. .抗抑郁药物研究分析抗抑郁药物研究分析J.J.医药探究医药探究,2017,17(2):91,2017,17(2):91主要参考文献主要参考文献
