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1、早产儿喂养不耐受的诊治早产儿喂养不耐受的诊治暨南大学第一附属医院暨南大学第一附属医院柳国胜柳国胜早产儿早产儿 早产儿是一个特殊的群体，早产的发生早产儿是一个特殊的群体，早产的发生与胎儿发育情况、母亲疾病发生、胎盘、与胎儿发育情况、母亲疾病发生、胎盘、胎膜、脐带的异常关系密切，由于其自身胎膜、脐带的异常关系密切，由于其自身组织器官发育的不成熟，机体基础情况差，组织器官发育的不成熟，机体基础情况差，出生后往往面临着严峻的生存挑战，出现出生后往往面临着严峻的生存挑战，出现多种早产儿并发症多种早产儿并发症 , ,提高其存活率和存活提高其存活率和存活质量是围产工作的极其重要任务。质量是围产工作的极其重要
2、任务。早产儿的发生率显著上升早产儿的发生率显著上升早产儿病死率占新生儿病死率的早产儿病死率占新生儿病死率的36365 5，早产儿的死亡风险是足月儿的早产儿的死亡风险是足月儿的3 3倍倍美国美国20052005年的早产儿发生率是年的早产儿发生率是12.7%12.7%，而，而19901990年只有年只有10.6%10.6%，上升了，上升了20%20%2005年年 中国中国早产儿发生率早产儿发生率7.76%GA32W喂养不喂养不耐受的发生率极耐受的发生率极高，高，62.4%发生在发生在出生后出生后2周内周内。早产儿喂养不耐受至今无统一的早产儿喂养不耐受至今无统一的概念和诊断标准概念和诊断标准美国儿科
3、医师协会美国儿科医师协会(2003)(2003)：胃潴留量是前：胃潴留量是前2 23 3次喂奶量次喂奶量1/41/41/21/2 , ,胃内胆汁潴留或呕吐胃内胆汁潴留或呕吐, ,临床症状加重呼吸暂停临床症状加重呼吸暂停,心率心率, ,血便血便, ,腹胀或腹部颜色变化腹胀或腹部颜色变化; ;中国大多数研究中国大多数研究(2000,(2000,邵肖梅邵肖梅) )：频繁呕吐：频繁呕吐 3 3次次/d,/d,奶量不增奶量不增或减少或减少3d ,3d ,胃潴留量胃潴留量1/31/3前次奶量前次奶量; ;C.Costalos(C.Costalos(希腊，希腊，20012001）: :胃潴留量是前胃潴留量是
4、前4 4小时喂奶量的小时喂奶量的1/2,1/2,或或腹围腹围2cm;2cm;Curry JI (2004,Curry JI (2004,英国）英国）: :频繁呕吐频繁呕吐3 3次次/d/d以上以上, ,胃潴留量超过前胃潴留量超过前次喂奶量次喂奶量1/31/3 , ,奶量增加困难或持续减少超过奶量增加困难或持续减少超过3d,3d,腹胀腹胀, ,腹围增加腹围增加超过超过3cm;3cm;H Aly(2007H Aly(2007美国美国) )：胃潴留量：胃潴留量30%30%前前6h6h奶量。奶量。20112011实用新生儿学实用新生儿学大量胃的残留、腹胀和大量胃的残留、腹胀和NECNEC的前驱症状，但
5、的前驱症状，但是缺乏普遍一致的诊断标准是缺乏普遍一致的诊断标准临床评估临床评估-体格检查：腹胀、触痛、肠鸣体格检查：腹胀、触痛、肠鸣音是否存在与性质；音是否存在与性质；临床评估临床评估-每次喂奶前抽出的为残留液的每次喂奶前抽出的为残留液的量和性质、呕吐和大便性状的改变量和性质、呕吐和大便性状的改变临床评估临床评估-反复的呼吸暂停和心动过缓、反复的呼吸暂停和心动过缓、经皮氧饱和度降低和精神萎靡等经皮氧饱和度降低和精神萎靡等20042004美国美国 UCSF MedicalUCSF Medical Center喂养不耐受的信号包括：胃潴留或呕吐 腹胀血便（潜血） 稀便或腹泻代谢性酸中毒 体温不稳定
6、呼吸暂停反复发作 高血糖症喂养不耐受的发病率：胎 龄喂养不耐受发生率30W55.5%32W50.3%34W37W23.9%13.9%喂养不耐受的发病率体 重喂养不耐受发病率1000g1500个2000g2500g93.7%57.8%13.7%9.3%以上数据表明，胎龄越小，喂养不耐受的发生率越高，NICU的大部分极低出生体重儿的体重增长明显落后于相应胎龄出生的新生儿，即发生宫外生长延迟。 喂养不耐受与宫外发育落后喂养不耐受与宫外发育落后 直接导致早产儿营养不良不利于早产儿近期疾病的转归生后恢复出生体重时间延迟同时也对远期的生长发育产生不良影响，表现为大脑重量降低、脑细胞数量减少、运动协调能力降
7、低，关键期的营养不良可造成大脑结构和功能的永久性损害新生儿出生后早期营养和生长发育状况与某些成年人疾病显著相关喂养不耐受的因素喂养不耐受喂养不耐受胃肠道不成熟胃肠道不成熟解剖结构解剖结构运动功能运动功能 消化吸收消化吸收.出生前后因素出生前后因素围生期窒息，围生期窒息，机械通气，机械通气，败血症败血症.药物因素：吗啡药物因素：吗啡降低肠收缩运动，降低肠收缩运动，茶碱类增加食道茶碱类增加食道返流返流. 神经调节神经调节不成熟不成熟解剖结构优先发育解剖结构优先发育消化吸收功能消化吸收功能不成熟不成熟胃肠激素胃肠激素分泌不足分泌不足胃肠道动力胃肠道动力不足不足早产儿胃肠道功能发育不成熟喂养不耐受的病
8、因喂养不耐受的病因早产儿胃肠道解剖结构发育不完善早产儿胃肠道解剖结构发育不完善 胃肠道不仅仅是一个消化吸收营养的组织器官，同时也胃肠道不仅仅是一个消化吸收营养的组织器官，同时也要完成许多内分泌、神经、免疫功能要完成许多内分泌、神经、免疫功能胚胎胚胎4 4周时，消化道开始分化形成原始消化管，原始消化周时，消化道开始分化形成原始消化管，原始消化管分为前肠、中肠、后肠管分为前肠、中肠、后肠随着发育过程不断进展，前肠分化为咽、食管、胃、总胆随着发育过程不断进展，前肠分化为咽、食管、胃、总胆管开口以上的十二指肠以及肝、胆囊、和胰腺。中肠分化管开口以上的十二指肠以及肝、胆囊、和胰腺。中肠分化为总胆管开口以
9、下的小肠以及盲肠、阑尾、升结肠和右为总胆管开口以下的小肠以及盲肠、阑尾、升结肠和右2/32/3横结肠。后肠分化为左横结肠。后肠分化为左1/31/3横结肠、降结肠、乙状结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠和肛管上段直肠和肛管上段在胎龄在胎龄1515周时，肠道的长度已经达到足月儿的平均长度约周时，肠道的长度已经达到足月儿的平均长度约275cm275cm左右左右胎龄胎龄1616周时，微绒毛已经覆盖小肠粘膜上皮，小肠表面的周时，微绒毛已经覆盖小肠粘膜上皮，小肠表面的吸收面积迅速增大到约吸收面积迅速增大到约2.0105cm2.0105cm2 2, ,相当于网球场的大小相当于网球场的大小早产儿胃肠道运动发
10、育不完善早产儿胃肠道运动发育不完善 单发吞咽动作在胚胎发育的第单发吞咽动作在胚胎发育的第1111周就已经出现周就已经出现胎龄胎龄2020周的胎儿已出现非营养性吸吮动作周的胎儿已出现非营养性吸吮动作有节律的吞咽直到胚胎发育的晚期才建立有节律的吞咽直到胚胎发育的晚期才建立胎儿的吞咽主要以胎儿的吞咽主要以“活动活动静息静息”方式进行，在方式进行，在活动阶段吞咽相关肌肉的收缩频率达到活动阶段吞咽相关肌肉的收缩频率达到2 24 4次次/s/s，使食物进入食管；在静息阶段，主要是食管中、，使食物进入食管；在静息阶段，主要是食管中、下段肌肉的收缩，使食物进入胃腔下段肌肉的收缩，使食物进入胃腔小于小于3232
11、周的小早产儿，与周的小早产儿，与3434周以上的早产儿或足周以上的早产儿或足月儿相比吸吮力弱，吞咽不协调月儿相比吸吮力弱，吞咽不协调早产儿胃肠道运动发育不完善早产儿胃肠道运动发育不完善早产儿的食管括约肌的传导速度比足月儿要慢，早产儿的食管括约肌的传导速度比足月儿要慢，食管下段括约肌压力也是比较低的，表现为非蠕食管下段括约肌压力也是比较低的，表现为非蠕动性的食管运动，不能有效地将食物推进动性的食管运动，不能有效地将食物推进早产儿食管下段括约肌的静止压力只有早产儿食管下段括约肌的静止压力只有4mmhg, 4mmhg, 足足月儿是月儿是18mmhg, 18mmhg, 增加腹压，易发生胃食道返流增加腹
12、压，易发生胃食道返流（GERGER），反射性引起呼吸暂停），反射性引起呼吸暂停早产儿胃排空延迟。人胎儿胃的蠕动在发育到早产儿胃排空延迟。人胎儿胃的蠕动在发育到20202525周开始出现，到周开始出现，到30303131周开始有胃的排空，周开始有胃的排空，早产儿胃的排空速度与足月儿相比要慢许多，容早产儿胃的排空速度与足月儿相比要慢许多，容易出现胃内容物的潴留易出现胃内容物的潴留胃的排空一方面与胃肠动力关系密切，另一方面胃的排空一方面与胃肠动力关系密切，另一方面也与胃内液体的渗透压、浓度有关也与胃内液体的渗透压、浓度有关早产儿胃肠道运动发育不完善早产儿胃肠道运动发育不完善发育到第发育到第1111周
13、时就已经开始小肠的收缩，有效的周时就已经开始小肠的收缩，有效的肠蠕动开始于胚胎发育中期肠蠕动开始于胚胎发育中期胎龄胎龄2828周以前小肠的蠕动是非常缓慢地，周以前小肠的蠕动是非常缓慢地，27273030周胎龄时蠕动是无序的混乱的周胎龄时蠕动是无序的混乱的胎龄胎龄33333434周代表胃肠运动功能逐渐成熟的消化周代表胃肠运动功能逐渐成熟的消化间期移行运动复合波（间期移行运动复合波（MMCMMC）出现）出现随着胎龄的增大，小肠运动的频率、振幅和时间随着胎龄的增大，小肠运动的频率、振幅和时间逐渐增加，出现向前推进的活动逐渐增加，出现向前推进的活动足月时才可测得清晰的足月时才可测得清晰的、时相的移动性
14、时相的移动性的运动复合波的运动复合波, ,标志着胃肠运动功能逐渐成熟标志着胃肠运动功能逐渐成熟早早产儿消化吸收功能儿消化吸收功能发育不完善育不完善 壁细胞出现于第壁细胞出现于第1111周的胚胎周的胚胎盐酸的分泌直到盐酸的分泌直到3232周末才开始周末才开始小于小于3232周的早产儿胃酸的分泌是非常有限周的早产儿胃酸的分泌是非常有限的，生后的，生后242448h 48h 胃内的胃内的PH PH 大概是大概是5.55.57.07.0，（而足月儿胃内的，（而足月儿胃内的PHPH是是 2.02.03.03.0）早产儿生后从第一周到第四周，在胃泌素早产儿生后从第一周到第四周，在胃泌素等的刺激下，胃酸的分
15、泌成倍增加，胃酸等的刺激下，胃酸的分泌成倍增加，胃酸被认为是胃肠道防御微生物侵害的第一道被认为是胃肠道防御微生物侵害的第一道防线防线 早产儿消化吸收功能发育不完善早产儿消化吸收功能发育不完善胃腺主细胞能分泌胃蛋白酶和胃蛋白酶原样物质，胃腺主细胞能分泌胃蛋白酶和胃蛋白酶原样物质，早在胚胎第早在胚胎第8 89 9周胃壁内的主细胞就能分泌这两周胃壁内的主细胞就能分泌这两种物质，而且发现粘膜上皮细胞和杯状细胞也能种物质，而且发现粘膜上皮细胞和杯状细胞也能够分泌胃蛋白酶原够分泌胃蛋白酶原胃蛋白酶原分泌后必须等待盐酸的活化才能发挥胃蛋白酶原分泌后必须等待盐酸的活化才能发挥分解蛋白质的作用分解蛋白质的作用蛋
16、白质在胃的酸性环境中开始水解，通过远端肠蛋白质在胃的酸性环境中开始水解，通过远端肠道内的不同的蛋白酶进一步分解代谢道内的不同的蛋白酶进一步分解代谢与胃酸的分泌是非常相似的，胎龄与胃酸的分泌是非常相似的，胎龄2424周已经可以周已经可以检测到肠激酶，但是活性仅相当于足月儿的检测到肠激酶，但是活性仅相当于足月儿的25%25%，由此限由此限制了蛋白质的消化制了蛋白质的消化早产儿消化吸收功能发育不完善早产儿消化吸收功能发育不完善早产儿开始进食后，食物刺激小肠粘膜上皮分泌早产儿开始进食后，食物刺激小肠粘膜上皮分泌肠激酶，肠激酶进一步催化无活性的胰蛋白酶原肠激酶，肠激酶进一步催化无活性的胰蛋白酶原转化为有
17、活性的胰蛋白酶，经过肠腔内的消化，转化为有活性的胰蛋白酶，经过肠腔内的消化，小分子多肽和氨基酸通过微绒毛毛细血管吸收和小分子多肽和氨基酸通过微绒毛毛细血管吸收和转运，蛋白酶通常在胎龄转运，蛋白酶通常在胎龄2424周就已出现，且具有周就已出现，且具有完整的功能完整的功能Mihatsch Mihatsch 等应用早产儿水解蛋白配方奶和早产儿等应用早产儿水解蛋白配方奶和早产儿标准配方奶进行临床试验表明含有水解蛋白的配标准配方奶进行临床试验表明含有水解蛋白的配方奶比普通的配方奶更容易消化吸收，明显缩短方奶比普通的配方奶更容易消化吸收，明显缩短达到全胃肠营养的时间，减少喂养不耐受的发生达到全胃肠营养的时
18、间，减少喂养不耐受的发生 早产儿消化吸收功能发育不完善早产儿消化吸收功能发育不完善早产儿特别是极低出生体重儿，由于肝内胆汁酸早产儿特别是极低出生体重儿，由于肝内胆汁酸的合成和回肠内胆汁酸的再吸收都很低，十二指的合成和回肠内胆汁酸的再吸收都很低，十二指肠内的胆汁酸浓度也是很低的，影响脂肪的吸收肠内的胆汁酸浓度也是很低的，影响脂肪的吸收给予极低出生体重儿少量的肠内喂养或静脉营养，给予极低出生体重儿少量的肠内喂养或静脉营养，脂肪酸摄入不足，尤其是多不饱和脂肪酸摄入不脂肪酸摄入不足，尤其是多不饱和脂肪酸摄入不足，在神经组织的形成、炎症反应方面往往造成足，在神经组织的形成、炎症反应方面往往造成潜在的严重
19、后果潜在的严重后果早产儿体内的蔗糖酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶的早产儿体内的蔗糖酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶的活性已经接近足月儿，而乳糖酶的活性在生后活性已经接近足月儿，而乳糖酶的活性在生后24244040周迅速升高，接受早期肠内喂养的早产儿生周迅速升高，接受早期肠内喂养的早产儿生后后1010天、天、2828天，乳糖酶的活性分别提高天，乳糖酶的活性分别提高60%60%和和100%100%早产儿胃肠道神经系统发育不完善早产儿胃肠道神经系统发育不完善胃肠道神经系统的形态发生始于胎龄胃肠道神经系统的形态发生始于胎龄4 4周许周许8 89 9周时已经形成了肌层神经丛，周时已经形成了肌层神经丛，2 23 3周后
20、形成周后形成粘膜下神经丛，到胎龄粘膜下神经丛，到胎龄12121414周时直肠内神经丛周时直肠内神经丛发育完成发育完成大多数的肠内神经递质和胃肠激素如大多数的肠内神经递质和胃肠激素如5-TH5-TH、胰高、胰高血糖素、胰岛素、胃泌素、生长抑素、胃动素、血糖素、胰岛素、胃泌素、生长抑素、胃动素、血管活性肠肽等至胎龄血管活性肠肽等至胎龄2424周时已经能够检测到周时已经能够检测到胎龄胎龄2525周时才能检测到胃肠运动的信号周时才能检测到胃肠运动的信号肠内神经与效应器的联系到肠内神经与效应器的联系到2626周时完成周时完成随后肠内神经细胞继续分化直至随后肠内神经细胞继续分化直至2 2岁时完岁时完成成调
21、节其他调节其他激素释放激素释放消化腺的消化腺的分泌和消分泌和消化道运动化道运动营养营养作用作用胃胃肠肠激激素素由肠道内分泌细胞分泌，与神经系统一起共同调节消化道的运动、分泌、和吸收。两种常两种常见胃胃肠激素的研究激素的研究进展展血管活性血管活性肠肽（VIP）的研究）的研究进展展胃胃动素（素（MOT）的研究）的研究进展展1967196719671967年，年，年，年，SaidSaidSaidSaid等首先发等首先发等首先发等首先发现猪肺的提取物含有很现猪肺的提取物含有很现猪肺的提取物含有很现猪肺的提取物含有很强的血管活性物质强的血管活性物质强的血管活性物质强的血管活性物质VIP VIP 的发现和
22、分离的发现和分离VIPVIP在体内分布在体内分布VIPVIP在体内分布极其广泛，分布于胃、肠、胰、呼吸道、肺、在体内分布极其广泛，分布于胃、肠、胰、呼吸道、肺、肾上腺、泌尿生殖系、神经系统、内分泌系统以及免疫系统肾上腺、泌尿生殖系、神经系统、内分泌系统以及免疫系统但以神经系统和胃肠道浓度最高。但以神经系统和胃肠道浓度最高。 胃胃 底底十二指肠十二指肠食食 管管胰胰 腺腺少量分布少量分布空空 肠肠回回 肠肠直直 肠肠大量分布大量分布主要活性成分为主要活性成分为主要活性成分为主要活性成分为V7-28V7-28V7-28V7-28，是一种代谢不稳定多肽，是一种代谢不稳定多肽，是一种代谢不稳定多肽，是
23、一种代谢不稳定多肽与垂体腺苷酸环化酶激活肽（与垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）结构很相似）结构很相似 VIPVIP及其受体的及其受体的cDNAcDNA基因已经被克隆并表达基因已经被克隆并表达 VIPVIP受体（受体（受体（受体（VIP-RVIP-R）是一种与）是一种与）是一种与）是一种与GG蛋白偶联蛋白偶联蛋白偶联蛋白偶联7 7次的跨次的跨次的跨次的跨膜糖蛋白膜糖蛋白膜糖蛋白膜糖蛋白 4123VIPVIP活性结构和受体活性结构和受体国际药理学协会对国际药理学协会对VIPVIP的受体进行了的受体进行了同一命名，分别同一命名，分别VPAC1VPAC1、VPAC2VPAC2、PAC1PAC1。V
24、IPVIP与与VPAC1VPAC1和和VPAC2VPAC2的亲的亲和力较高，而与和力较高，而与PAC1PAC1则则没有明显的亲和力没有明显的亲和力 VIPVIP分泌机制及其调节分泌机制及其调节 VIP分泌机制及其分泌机制及其调节结肠直肠结肠直肠肌间神经肌间神经细胞分泌细胞分泌VIP高渗氯化钠高渗氯化钠 食物的机械性刺激食物的机械性刺激 副交感神经副交感神经使静脉血中使静脉血中VIPVIP水平和水平和颌下腺分泌颌下腺分泌液中液中VIPVIP含量含量升高升高 血管活性肠肽在消化道的生理作用血管活性肠肽在消化道的生理作用4.促进胰液素、促进胰液素、胰高血糖素、生胰高血糖素、生长抑素释放长抑素释放5.
25、胚胎期促进消化胚胎期促进消化道上皮生长，肠管道上皮生长，肠管淋巴组织的发育和淋巴组织的发育和成熟。成熟。1.降低食管下端降低食管下端括约肌压力；括约肌压力；2.抑制胃收缩抑制胃收缩 促进胃的受容促进胃的受容性扩张性扩张3.抑制水和氨基酸抑制水和氨基酸的吸收，调节肠道的吸收，调节肠道粘膜的渗透性抑制粘膜的渗透性抑制直肠平滑肌的紧张直肠平滑肌的紧张性收缩性收缩VIP 有营养肠道有营养肠道 的作用的作用VIP血管活性肠肽的产生血管活性肠肽的产生VIPVIP开始出现于第开始出现于第1010周的人的胚胎周的人的胚胎 VIPVIP的分泌最早是在肌间神经丛的分泌最早是在肌间神经丛妊娠第妊娠第25253030
26、周时则主要由粘膜下神经丛周时则主要由粘膜下神经丛分泌，此时分泌的激素可能调节位于粘膜分泌，此时分泌的激素可能调节位于粘膜下层腺细胞的分泌下层腺细胞的分泌在以后的发育过程中逐渐升高，出生时已在以后的发育过程中逐渐升高，出生时已达成人水平。达成人水平。动物试验证动物试验证动物试验证动物试验证实小肠粘膜实小肠粘膜实小肠粘膜实小肠粘膜内内内内VIPVIPVIPVIP受体受体受体受体数量与场内数量与场内数量与场内数量与场内摄入奶量呈摄入奶量呈摄入奶量呈摄入奶量呈正相关正相关正相关正相关VIPVIPVIPVIP喂养不耐受与喂养不耐受与血管活性肠肽血管活性肠肽的关系的关系？喂养不耐受的动物模型喂养不耐受的动
27、物模型早产儿喂养不耐受的研究早产儿喂养不耐受的研究胃胃动素（素（MOT）的）的发现和分离和分离胃动素首次由胃动素首次由 于于19701970年在狗的十二指肠提年在狗的十二指肠提取液中发现。取液中发现。胃动素结构是在胃动素结构是在Victor Mutt Victor Mutt 实验室在纯实验室在纯化一段猪小肠中的胆囊收缩索（化一段猪小肠中的胆囊收缩索（CCKCCK）的时）的时候确定。候确定。 由小肠上皮内的是细胞嗜铬由小肠上皮内的是细胞嗜铬产生的，由产生的，由2222个氨基酸残基个氨基酸残基组成。组成。研究发现研究发现8-118-11周的小胎儿已周的小胎儿已经可以检测到胃动素细胞，经可以检测到胃
28、动素细胞，12-1512-15周胎龄的胎儿胃动素周胎龄的胎儿胃动素的分布与成人是相似的。的分布与成人是相似的。胃动素受体在十二指肠和胃胃动素受体在十二指肠和胃中的肠内神经、平滑肌、消中的肠内神经、平滑肌、消化道迷走神经末端均有较高化道迷走神经末端均有较高的浓度。的浓度。胃胃 动动 素（素（MOT）胃动素的分泌机制及其调节胃动素的分泌机制及其调节 胃动素是唯一的一个在消化间期周期性释放的胃胃动素是唯一的一个在消化间期周期性释放的胃肠激素肠激素在空腹状态下，胃动素每在空腹状态下，胃动素每8080120120分钟周期性分泌，分钟周期性分泌，介导从胃到小肠的移行复合运动第三期介导从胃到小肠的移行复合运
29、动第三期进餐后经进餐后经2 28 8小时（由进食的量和性质决定）其小时（由进食的量和性质决定）其分泌高峰逐渐降为正常，同时消化道转为进餐后分泌高峰逐渐降为正常，同时消化道转为进餐后运动模式运动模式胃动素细胞根据生物钟的信号特点周期性的释放胃动素细胞根据生物钟的信号特点周期性的释放胃动素多肽进入机体胃动素多肽进入机体循环中循环中。 胃动素的生理作用胃动素的生理作用促进胃蛋白酶促进胃蛋白酶和胰液的分泌和胰液的分泌作为中枢神经递质作为中枢神经递质参与长期的能量调节参与长期的能量调节增加直肠的顺应性增加直肠的顺应性增加直肠内容积增加直肠内容积诱导诱导LESLES的局部的局部紧张性收缩紧张性收缩诱导诱导
30、MMCMMC，促进，促进胃十二指肠排空胃十二指肠排空诱导胆囊的排空诱导胆囊的排空MOTMOT胃动素细胞出胃动素细胞出现在胎龄现在胎龄12121515周的胎儿小周的胎儿小肠上皮内，分肠上皮内，分布与成人相似布与成人相似随着胎龄的增随着胎龄的增大，血浆大，血浆MOTMOT水水平逐渐升高平逐渐升高MOTMOT启动启动MMCMMC，其锋浓度与其锋浓度与MMCMMC同时出现同时出现MOTMOT水平反映胃水平反映胃肠道内分泌细肠道内分泌细胞和神经元生胞和神经元生长发育水平长发育水平早产儿血浆早产儿血浆MOTMOT水平与胃肠道发育成熟的关系水平与胃肠道发育成熟的关系早产儿血浆早产儿血浆VIPVIP、MOTM
31、OT水平与喂养不水平与喂养不耐受的临床研究耐受的临床研究1了解早产儿生后了解早产儿生后1414天内天内VIPVIP、MOTMOT水水平变化趋势平变化趋势2探讨探讨VIP、MOT水平变化与喂养不水平变化与喂养不耐受的关系耐受的关系3探讨早产儿喂养不耐受的相关影探讨早产儿喂养不耐受的相关影响因素响因素研究对象和方法纳入标准我院和顺德区妇幼保健院出生的（胎龄37周）早产儿； 2.符合喂养不耐受的诊断标准：频繁呕吐 3次/d,奶量不增或减少3d ,胃潴留量1/3前次奶量（中华儿科杂志，2000,邵肖梅） ；3.生后12h入院，住院时间14天。排除标准：1.先天消化道畸形；2.确诊的NEC患儿；研究对象
32、和方法试验分组：根据喂养不耐受的诊断标准分为 ： 喂养不耐受组（FI）53例和喂养耐受组（FT）59例每组根据胎龄个分为三个亚组即： GA32W（a亚组） FIa：23例，FTa：11例 32WGA34W（b亚组）FIb：20例，FTb:21例 34WGA37W(c亚组）FIc：10例，FTc:27例收集临床病例的一般情况分组GA32W32WGA34W34WGA37W喂养不耐受组232010喂养耐受组112127合计344147喂养不耐受的 发生率67.6%48.8%37.0%产前因素：其中窒息产前因素：其中窒息3232例，产前使用例，产前使用GCs 54GCs 54例，母体异常例，母体异常
33、1414例，例，胎膜早破胎膜早破4444例，羊水异常例，羊水异常1818例，脐带异常例，脐带异常2828例，剖例，剖 腹产腹产6666例；例；生后因素生后因素: :高胆高胆4747例，围生期感染例，围生期感染4747例，贫血例，贫血6666例例 RDS27RDS27例，使用例，使用PS34PS34例，机械通气例，机械通气1616例例标本采集及处理标本采集及处理112112例早产儿均于出生后例早产儿均于出生后12h12h内入院，喂奶前，空内入院，喂奶前，空腹条件下抽取静脉血腹条件下抽取静脉血2ml2ml，注入预冷的含有，注入预冷的含有7.5%7.5%草草酸钠（酸钠（EDTA-Na2EDTA-Na
34、2）30l30l和抑肽酶和抑肽酶40l40l的试管中，的试管中，混匀，混匀，4.03000rpm4.03000rpm离心离心10min10min，分离血浆，分离血浆1ml1ml，在在80.080.0保存。保存。全部标本收齐后，提取后测定：取血浆全部标本收齐后，提取后测定：取血浆1ml,1ml,缓慢缓慢加入加入4.04.0预冷的丙酮预冷的丙酮2ml2ml混匀，混匀，4.03000rpm4.03000rpm离离心心15min15min，将上清液倒入西林瓶中，置于空调下吹，将上清液倒入西林瓶中，置于空调下吹干。测定前用缓冲液干。测定前用缓冲液0.5ml0.5ml溶解。溶解。应用放射免疫法测定血浆应用
35、放射免疫法测定血浆VIPVIP、MOTMOT水平。（试剂水平。（试剂盒由解放军总医院东亚免疫技术研究所提供）盒由解放军总医院东亚免疫技术研究所提供）40技术路线FI组FIaFIbFIcFT组FTaFTbFTc新生儿空腹静脉血放射免疫法测定血浆放射免疫法测定血浆VIPVIP、MOTMOT水平水平 研究对象和方法研究对象和方法统计学方法组间对比应用重复测量设计的方差分析，多组均数间的比较采用完全随机设计资料的方差分析，计量资料比较用均值标准差（xsxs） ，率的比较采用x2检验，多因素分析采用非条件logistic回归分析，以=0.05作为检验水准。研究结果FTFT组和组和FIFI组生后组生后14
36、14天血浆天血浆VIPVIP水平变化趋势的比较水平变化趋势的比较( (xsxs) )测量时间效应有统计学意义（测量时间效应有统计学意义（F F=20.77=20.77，P P=0.000=0.000）测量时间与血浆测量时间与血浆VIPVIP水平之间交互效应也有统计学水平之间交互效应也有统计学（F F=13.89=13.89， P P=0.000=0.000）VIPVIP水平在生后水平在生后1414天内呈线性变化（天内呈线性变化（F F=23.54=23.54，P P=0.000=0.000）两组间血浆两组间血浆VIPVIP水平不同，水平不同，FIFI组低于组低于FTFT组组（F F=71.21
37、=71.21，P P=0.000=0.000） 分组例数d1d4d7d14FT组59197.363.2194.830.7204.634.1202.247.6FI组53128.645.5143.532.4165.830.5198.440.8研究结果生后14天血浆VIP水平变化趋势的比较 d14d7d4d1测量时间测量时间200180160140120 VIP （pg/ml）FTFIFTFT组和组和FIFI组生后组生后1414天内呈线性变化，但变化的幅度和趋势天内呈线性变化，但变化的幅度和趋势不一不一样样，FIFI组在每个测量时间点的血浆组在每个测量时间点的血浆VIPVIP水平均低于水平均低于FT
38、FT组。组。 研究结果FT组和FI组生后14天血浆MOT水平变化趋势的比较 (xs)测量时间效应有统计学意义（测量时间效应有统计学意义（F F=541.77=541.77，P P=0.000=0.000）测量时间与血浆测量时间与血浆MOTMOT水平变化趋势之间交互效应无统计学水平变化趋势之间交互效应无统计学（F F=2.14=2.14， P P=0.095=0.095）MOTMOT水平在生后水平在生后1414天内呈线性变化（天内呈线性变化（F F=819.97=819.97，P P=0.000=0.000）两组间血浆两组间血浆MOTMOT水平不同，水平不同，FIFI组低于组低于FTFT组组（F
39、 F=43.84=43.84，P P=0.000=0.000） 分组例数d1d4d7d14FT组59208.552.2268.062.0337.864.3202.247.6FI组53142.350.1173.446.3267.880.5365.2109.9研究结果生后14天血浆MOT水平变化趋势的比较 d14d7d4d1测量时间测量时间400300200100 MOT ( pg/ml)FTFT组组FI组组 FTFT组和组和FIFI组在生后组在生后1414天内均呈线性增加，变化的趋势相同，但每个测量时天内均呈线性增加，变化的趋势相同，但每个测量时间点的血浆间点的血浆MOTMOT水平水平FIFI组
40、均低于组均低于FTFT组。组。 研究结果不同胎龄早产儿出生第一天血浆VIP、MOT水平比较（ XS pg/ml） 胎龄例数VIPMOTGA32W 34117.725.0143.658.532WGA34W 41135.030.8169.532.934WGA37W 37241.047.9221.052.3v各个胎龄组间的各个胎龄组间的VIPVIP水平差别（水平差别（F F=125.95,=125.95, P P0.050.05）均有统计学）均有统计学意义，经多个样本均数间两两比较的意义，经多个样本均数间两两比较的SNKSNK检验（检验（=0.05=0.05水准），水准），3 3个胎龄组每两两之间血
41、浆个胎龄组每两两之间血浆VIPVIP水平均数差别均有统计学意义，说明水平均数差别均有统计学意义，说明早产儿血浆早产儿血浆VIPVIP水平随胎龄的增大而升高。水平随胎龄的增大而升高。v各个胎龄组间的空腹血浆各个胎龄组间的空腹血浆MOTMOT水平差别（水平差别（F F=24.25,=24.25, P P0.050.05）均有）均有统计学意义，经多个样本均数间两两比较的统计学意义，经多个样本均数间两两比较的SNKSNK检验（检验（=0.05=0.05水水准），准），3 3个胎龄组每两两之间血浆个胎龄组每两两之间血浆MOTMOT水平均数差别均有统计学意水平均数差别均有统计学意义，说明血浆义，说明血浆M
42、OTMOT水平随胎龄的增大而升高。水平随胎龄的增大而升高。 研究结果不同胎龄早产儿喂养不耐受的持续时间 (xs d)胎龄（GA） 例数喂养不耐受持续时间 GA32W 2320.113.3 32WGA34W 205.63.7 34WGA37W 104.82.2 研究结果喂养不耐受的早产儿出生第喂养不耐受的早产儿出生第1 1天血浆天血浆VIPVIP水平与喂养不耐受持水平与喂养不耐受持续时间的相关性续时间的相关性 210.00180.00150.00120.0090.0060.00血浆血浆VIP水平（水平（pg/ml） 403020100 确定系数（确定系数（R R） = 0.638= 0.638喂
43、喂养养不不耐耐受受持持续续时时间间（ d d ）r r=-0.799=-0.799，P P =0.000 =0.000经直线回归分析认为早产儿出生时经直线回归分析认为早产儿出生时血浆血浆VIPVIP水平与喂养不耐受持续时间呈负的直线关系水平与喂养不耐受持续时间呈负的直线关系直线回归方程为：直线回归方程为：Y=33.56Y=33.560.180x0.180x，该方程用于预测效果好。，该方程用于预测效果好。研究结果喂养不耐受的早产儿出生第1天血浆MOT水平与喂养不耐受持续时间的相关性200.00150.00100.0050.00302520151050确定相关系数（确定相关系数（R R） = 0.
44、834= 0.834血浆血浆MOTMOT水平（水平（pg/ml)pg/ml)喂喂养养不不耐耐受受持持续续时时间间（ d d ） r r= =0.9130.913，P P =0.000 =0.000经直线回归分析认为早产儿出生时经直线回归分析认为早产儿出生时 血浆血浆MOTMOT水平与喂养不耐受持续时间呈负的直线关系水平与喂养不耐受持续时间呈负的直线关系 直线回归方程为：直线回归方程为：Y=36.31Y=36.310.191X0.191X，该方程用于预测效果好。，该方程用于预测效果好。研究结果不同日龄儿早产儿肠内喂养量与血浆VIP水平的相关性分析 日龄肠内营养量ml/kg .dVIP (pg/m
45、l) r Pd118.611.5163.965.50.670.000d455.834.6169.940.60.450.000d7100.341.6185.741.50.200.035d14154.444.6200.344.30.180.057 不同日龄早产儿生后第不同日龄早产儿生后第1-71-7天肠内喂养量随天肠内喂养量随VIPVIP水平增加而增大且呈直线趋水平增加而增大且呈直线趋势。（势。（PersonPerson相关系数相关系数r r0,0, P P0.050.05）认为肠内喂养量与）认为肠内喂养量与VIPVIP水平呈正的水平呈正的直线相关。直线相关。7-147-14天天VIPVIP水平则
46、与肠内喂养量呈负相关（水平则与肠内喂养量呈负相关（r r= =0.1810.181,P,P 0.050.05）, ,尚不能认为两者的关系有统计学意义。尚不能认为两者的关系有统计学意义。 研究结果不同日龄早产儿肠内喂养量与血浆MOT水平的相关性分析日龄肠内营养量ml/kg.dMOT (pg/ml) r Pd118.611.5176.360.80.490.000d455.834.6222.072.40.470.000d7100.341.6303.580.70.450.000d14154.444.6407.4111.80.450.000不同日龄早产儿生后第不同日龄早产儿生后第1-141-14天肠内喂
47、养量随天肠内喂养量随MOTMOT水平增加而水平增加而增大且呈直线趋势。增大且呈直线趋势。(Person(Person相关系数相关系数r r0, 0, P P0.050.05）, ,认为肠内喂养量与胃肠激素认为肠内喂养量与胃肠激素MOTMOT水平呈正的直线相关。水平呈正的直线相关。认为两者的关系有统计学意义。认为两者的关系有统计学意义。 胎龄胎龄 出生体重出生体重 产前是用糖皮质激素产前是用糖皮质激素早产儿喂养不耐受早产儿喂养不耐受1010个可能的危险因素个可能的危险因素 RDSRDS 使用呼吸机使用呼吸机 宫内窘宫内窘迫迫 胎盘异常胎盘异常 母体异常母体异常喂养不耐受的危险喂养不耐受的危险 因
48、素因素喂养不耐受的危险因素喂养不耐受的危险因素研究结果围产期感染围产期感染1 1分钟分钟ApgarApgar评分评分研究结果早产儿喂养不耐受危险因素的早产儿喂养不耐受危险因素的LogisticLogistic回归分析回归分析影响因素 OR POR 95%CI胎龄0.30 0.0030.1380.654产前用激素0.15 0.0020.0450.514宫内窘迫7.42 0.0012.17525.29胎盘异常6.86 0.0031.90324.75围产期感染5.19 0.0021.84514.61 持续微量胃内滴注持续微量胃内滴注 微量经幽门肠内滴注微量经幽门肠内滴注 调节喂养间隔调节喂养间隔改变
49、喂改变喂养方式养方式胃动力胃动力药物药物微生态微生态制剂制剂肽类激肽类激素药物素药物胃内饥饿激素（胃内饥饿激素（ghrelin)ghrelin)胰岛素胰岛素胃动素激动剂胃动素激动剂红霉素红霉素等等普瑞博思普瑞博思 吗叮啉吗叮啉金双歧金双歧妈咪爱等妈咪爱等肠道益生菌肠道益生菌目前常用的改善喂养不耐受的策略喂养不耐受的治疗方法非药物治疗：促进胃肠功能、减少胃肠功能紊乱药物治疗：促动力药物通过加快胃排空和增加小肠动力克服这种功能上的不成熟。 非药物治疗母乳喂养母乳喂养情况允许时尽早开奶情况允许时尽早开奶微量喂养微量喂养非营养性吸吮非营养性吸吮刺激排便刺激排便抚触抚触红霉素小剂量小剂量（3mg/kg）
50、的红霉素能够触发新生儿肠道移行整合运动的开始大剂量大剂量红霉素（10-12.5mg/kg）能够刺激新生儿胃窦收缩红霉素随机双盲对照研究对象:极低出生体重儿（91例）方法：实验组给予大剂量红霉素（12.5mg/kg,口服q6h*14天）。结果：治疗组较短达足量喂养时间（26：38天）及肠外营养时间（23：33天）。减少了肠外营养相关胆汁淤积的病例数（18：37例）。较少发生迟发型败血症，安全性方面如QT 间期、粪便菌群无差异。 红霉素Nuntnarumit在喂养量的50% 给予红霉素10mg/kg，q6h，2天，然后4mg/kg，q6h，5天。结论：治疗组婴儿明显缩短达足量喂养的时间（7：13天
51、），很少禁食（1：9），缩短了肠外营养的天数，两组病死率及幽门狭窄发生率无差异。 META分析结论分析结论红霉素治疗早产儿喂养不耐受尽快达到全肠道喂养时间，缩短住院时间，降低胆汁淤积的发生率，对于较快恢复出生体重和减少静脉营养天数结果还是不能肯定。使用小剂量或大剂量红霉素均有效果，使用大剂量红霉素的文献相对较少，用药的安全性尚有待研究。目前建议小剂量优于大剂量用药。 胃复安胃复安 作用机理：增加食管下段括约肌的压力，增加食管、胃和小肠的蠕动，同时在胃收缩时通过松弛幽门和十二指肠，能增加胃十二指肠的协调运动在成人，胃复安主要用来治疗胃轻瘫和止吐关于胃复安在婴儿及儿童中的使用，大多数研究主要评估其
52、在胃食管反流中作用胃复安1980年有两个小样本研究生后至少13天的存在持续喂养不耐受的早产儿，使用剂量0.033-0.1mg/kg静脉注射或口服q8h，胃内残余量均明显减少，喂养量增加，体重增加。结论：胃复安能改善喂养不耐受。最近Harlev等做了前瞻性双盲对照研究：研究对象：第一次胃内残余量超过喂养量的20%的早产儿。 方法：予胃复安（治疗组9例）和安慰剂，静脉应用0.05mg/kg，q8h，直到喂养量达100ml/kg/d，然后改为口服直到接受足量喂养7天。 结果：两组达到足量喂养时间和胃内残余量之间无差异胃复安安全性： q6h会引起倦怠、兴奋、肌张力障碍、高铁血红蛋白血症及溢乳。2009
53、年美国食品药品管理局（FDA）发出警告长期使用（3个月）胃复安可致迟发性运动障碍。多潘立酮多潘立酮作用机理：通过增加食管运动、增加胃窦和十二指肠的收缩，促进幽门蠕动来加速胃排空，而对小肠的转运作用没有报道。近期刚发表的来自希腊的临床研究表明多潘立酮治疗早产儿喂养不耐受是有益的。多潘立酮多潘立酮安全性：2004年美国FDA发布文件警告临床医生关于多潘立酮相关的潜在公共卫生危险。在一些国家口服给药的多潘立酮仍继续使用，但说明书上告诫母乳喂养的妇女禁用，因药物可通过乳汁排泄，对于哺乳的婴儿有不确定的风险。 益生元益生元益生元是非消化性营养素，能够影响肠道菌群。 大多数市售的益生元制剂用的是植物来源如低聚葡糖、低聚果糖及菊粉。益生元能调节早产儿胃肠道动力，从而可能促进喂养耐受。益生元四项随机对照临床试验的系统性回顾和最近发表的研究结果表明：早产儿容易耐受益生元且服用益生元对体重增长无副作用。双歧杆菌能减少致病菌的生长，增加胃电活动，加快胃排空，加快胃肠转运速度，能够软化及酸化粪便。 益生菌益生菌益生菌是活的微生物，常定殖于肠道，促进正常菌群的形成。 最近一项研究表明，补充罗伊氏乳酸杆菌能促进配方奶喂养儿的胃排空，减少溢奶和哭闹，并使粪便性状与母乳喂养的婴儿相似。 最好的益生菌或混合制剂还有待进一步确定。
