哮喘的异质性

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1、哮喘的异质性哮喘的异质性(哮喘治疗的新认识哮喘治疗的新认识)哮喘是由不同病因、不同发病机制导致的具有共同临床表现的综合征，不同病情对治疗的反应不同如何预测治疗反应性选择治疗策略选择治疗策略？治疗反应性的定义治疗反应性的预测指标及药物选择1.疾病的严重程度2.嗜酸粒细胞血症3.合并症4.吸烟5.b2-反应性6.LTE4水平哮喘治疗药物的反应性哮喘控制内容内容哮喘治疗反应性疗效哮喘治疗反应性疗效常规反应治疗效果的临床相关指标FEV1 ？急性加重频率无症状天数哮喘控制的其他参数这些指标并不能反应所有哮喘的治疗效果这些指标并不能反应所有哮喘的治疗效果存在一定的局限性存在一定的局限性治疗反应性的定义治疗

2、反应性的预测指标及药物选择治疗反应性的预测指标及药物选择1.1.疾病的严重程度（危险因素，早期治疗，疾病的严重程度（危险因素，早期治疗，FEV1FEV1）2.2.嗜酸粒细胞血症嗜酸粒细胞血症 3.3.合并症合并症4.4.吸烟吸烟 5.5. b b2 2- -反应性反应性6.6.LTELTE4 4 水平水平 哮喘治疗药物的反应性哮喘控制内容内容接近死亡和致死性哮喘接近死亡和致死性哮喘危险因素致死性哮喘(n = 44)女性对病情不关注紧急拮据社会压力大工作压力大吸烟或被动吸烟心理不健康Innes NJ et al. J Royal Coll Physician 1998; 32:430-4接近死亡

3、的哮喘接近死亡的哮喘(NFA) (n = 19)(NFA) (n = 19)年轻年轻既往曾有既往曾有NFANFA病史病史女性女性对病情不关注对病情不关注经济拮据经济拮据社会压力大社会压力大工作压力大工作压力大吸烟或被动吸烟吸烟或被动吸烟心理不健康心理不健康对于这种患者要给予对于这种患者要给予高度重视，积极治疗高度重视，积极治疗早期治疗早期治疗提高治疗反应性的有效指标提高治疗反应性的有效指标Selroos O, et al. Respir Med 2004; 98:254-62n = 462A: 0,412 mg BUDB: 0,825 mg BUDA: 肺功能肺功能,运动耐量运动耐量,缓解缓解

4、药物的使用药物的使用,急性加重频急性加重频率率A组均优于组均优于B组组停用停用ICS的情况的情况A组有组有17 % vsB组组3 %ICSICS规范治疗前哮喘病史规范治疗前哮喘病史22年年(A(A组组) vs. 5) vs. 5年年 (B(B组组) )治疗治疗5 5年后年后的比较的比较治疗时机：治疗时机：越早治疗效果越好越早治疗效果越好FEV1能否预测治疗反应？FEV1FEV1正常的哮喘患者以吸入激素治疗正常的哮喘患者以吸入激素治疗对象：144 名具有典型哮喘症状，但肺功能FEV1正常的患者。 方法：为期8周的双盲、随机对照研究，以莫美松(MF) 400 g,qd或安慰剂治疗。 比较晨间(a.

5、m.)和晚间(p.m.)咳嗽，咳痰，喘息，气促，胸闷和运动诱发的咳嗽/喘息症状。 结果：MF组显著改善 8周治疗后总体AM症状评分较治疗前改善，但PM症状评分未改善。 所有症状评分都较安慰剂有所改善（但并非均达到显著性差异） 晨间和晚间PEFR显著改善诱导痰嗜酸粒细胞计数和ECP水平下降Rytil P, et al. Eur Respir J. 2008. Epub ahead of printFEV1FEV1正常的哮喘患者以吸入激素治疗正常的哮喘患者以吸入激素治疗Rytil P, et al. Eur Respir J. 2008. Epub ahead of printFEV1不能完全作为

6、预测治疗反应性的指标FEV1正常的哮喘患者ICS治疗也能受益治疗反应性的定义治疗反应性的预测指标1.疾病的严重程度2.嗜酸粒细胞数3.合并症4.吸烟5.FENO 6.b2-反应性7.LTE4水平哮喘治疗药物的反应性哮喘控制内容内容外周血和诱导痰嗜酸粒细胞计数外周血和诱导痰嗜酸粒细胞计数作为预测治疗反应的指标作为预测治疗反应的指标Horn HM, Edin MD. Horn HM, Edin MD. 以强的松治疗慢性哮喘中痰嗜酸粒细胞的意义。以强的松治疗慢性哮喘中痰嗜酸粒细胞的意义。 The The Lancet 1958; 2:1245-71Lancet 1958; 2:1245-71 Hor

7、n BR, et al. Total eosinophil counts in the management of bronchial asthma NEJM 1975; 292; 1152-5. 嗜酸粒细胞血症是一项支气管哮喘中非常重要的诊断学特征 “ 总嗜酸粒细胞的数目反应了哮喘疾病的活动程度，并且对调整激素治疗剂量和早期发现急性加重非常有用 “ 嗜酸性粒细胞高的患者对激素治疗反应性好嗜酸性粒细胞高的患者对激素治疗反应性好治疗反应性的定义治疗反应性的预测指标1.疾病的严重程度2.嗜酸粒细胞血症3.合并症（变应性鼻炎）4.吸烟5.FENO 6.b2-反应性7.LTE4水平哮喘治疗药物的反应性

8、哮喘控制内容内容哮喘合并变应性鼻炎，如何选择药物治疗？ ARIA- - 鼻炎和哮喘严重程度之间的关系鼻炎和哮喘严重程度之间的关系鼻炎和哮喘严重程度之间的关系鼻炎和哮喘严重程度之间的关系 - -Bousquet J, et al. Allergy 2008, 63:Suppl. 86:8-160重度哮喘控制不佳与同时存在中重度鼻炎相关重度哮喘控制不佳与同时存在中重度鼻炎相关重度哮喘控制不佳与同时存在中重度鼻炎相关重度哮喘控制不佳与同时存在中重度鼻炎相关 Ponte EV, et al. Allergy. 2008;63(5):564-9. 14121086420OR随访期内急诊就诊随访期内急诊就

9、诊哮喘未得到控制哮喘未得到控制无鼻炎无鼻炎 轻度鼻炎轻度鼻炎 中重度鼻炎中重度鼻炎COMPACT COMPACT 研究中对哮喘合并鼻炎患者的亚组分析研究中对哮喘合并鼻炎患者的亚组分析在哮喘合并过敏性鼻炎的患者在哮喘合并过敏性鼻炎的患者孟鲁司特进一步改善晨间孟鲁司特进一步改善晨间PEFPEF50403020100Change from baseline (L/min, LS mean SEM)0481204812Montelukast (n=433)* Budesonide (n=425)*p0.03p=0.36WeeksWeeksMontelukast (n=216)* Budesonide

10、(n=184)*Montelukast 10 mg once daily + budesonide 400 g twice daily*Budesonide 800 g twice daily50403020100Price DB, et al. Allergy 2006; 61:737-42 + Montelukast 10 mg / tgl50% 轻度哮喘合并鼻炎患者接受轻度哮喘合并鼻炎患者接受ICS 治疗治疗50% 中度哮喘合并鼻炎患者接受中度哮喘合并鼻炎患者接受ICS+LABA治疗治疗Start of treatmentwith Montelukast1 year treatmentw

11、ith Montelukast1 year prior totreatmentCohort-Study for 2 yearsPRAACTICAL: 孟鲁司特在哮喘合并过敏性鼻炎孟鲁司特在哮喘合并过敏性鼻炎患者的额外疗效患者的额外疗效Borderias L et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:721-30N=701Asthma attack: worsening of asthma requiring hospitalization, emergency visit, or oral corticosteroids use.Reduction from1:3 p

12、atients to1:10 patientsp=0.001 % of patients per year withasthma attacks0510152035Prior to montelukast31.8%10.1%2530Post montelukast68%PRAACTICAL PRAACTICAL 研究：哮喘合并过敏性鼻炎患者研究：哮喘合并过敏性鼻炎患者研究：哮喘合并过敏性鼻炎患者研究：哮喘合并过敏性鼻炎患者ICSICS治疗基础上孟鲁司特的额外效应治疗基础上孟鲁司特的额外效应治疗基础上孟鲁司特的额外效应治疗基础上孟鲁司特的额外效应孟鲁司特显著减少哮喘发作孟鲁司特显著减少哮喘发作B

13、orderias L et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:721-30提高提高LTRAs的地位的地位关键点关键点AR=过敏性鼻炎.摘自 ARIA Workshop. ARIA At-A-Glance Pocket Reference. 2007. www.whiar.org. Accessed 24 October 2007.n n哮喘和哮喘和哮喘和哮喘和ARAR是相互关联的，是相互关联的，是相互关联的，是相互关联的，支持支持支持支持“ “一个气道一个气道一个气道一个气道” ”概念概念概念概念n n哮喘患者应评估是否有哮喘患者应评估是否有哮喘患者应评估是否有哮喘

14、患者应评估是否有ARARn n理想的做法是理想的做法是理想的做法是理想的做法是, , 应用联合治应用联合治应用联合治应用联合治疗策略同时治疗上下气道疾疗策略同时治疗上下气道疾疗策略同时治疗上下气道疾疗策略同时治疗上下气道疾病病病病LTRAs是哮喘和AR均有效推荐用于所有严重程度的AR对鼻炎的所有症状和眼部症状均有效儿童和成人的季节性AR, 成人的非季节性 AR, 和持续性 AR治疗级别为“A”ARIA 指南指南治疗反应性的定义治疗反应性的预测指标1.疾病的严重程度2.嗜酸粒细胞血症3.合并症4.吸烟5.FENO 6.b2-反应性7.LTE4水平哮喘治疗药物的反应性哮喘控制内容内容吸烟是导致哮喘

15、未控制的因素之一Bateman E, et al. JACI 2007; 117:563-570急性加重哮喘完全控制吸烟哮喘患者的尿吸烟哮喘患者的尿吸烟哮喘患者的尿吸烟哮喘患者的尿LTELTE4 4/ /肌酐浓度升高肌酐浓度升高肌酐浓度升高肌酐浓度升高Gaki E, Papatheodorou G, Ischaki E, et al. Respir Med. 2007;101(4):826-32.300250200150100500p=0.4P/=+/-0.6)沙丁胺醇的反应性（支气管可逆性）(r=0.83)FEV1/FVC比值(r=-0.75)FEV1 预计值(r=-0.71)结果：治疗反应

16、性的定义治疗反应性的预测指标1.疾病的严重程度2.嗜酸粒细胞血症3.合并症4.吸烟5.b2-反应性6.LTE4水平哮喘治疗药物的反应性哮喘控制内容内容持续气道阻塞患儿尿白三烯E4水平与肺功能下降有关Montuschi P, et al. CHEST 2007; 132:18761881)日间ICS使用率84%, 日间沙美特罗或 舒利迭使用率 58%尿中白三烯E4水平高者用白三烯调节剂治疗效果好治疗反应性的定义治疗反应性的预测指标1.疾病的严重程度2.嗜酸粒细胞血症3.合并症4.吸烟5.FENO 6.b2-反应性7.LTE4水平哮喘治疗药物的反应性（ICS孟鲁司特）哮喘控制内容内容K. Malm

17、strom, et al. Ann Intern Med 1999; 130: 487-95FEV1 % Change from BaselinePercent of PatientsMontelukast 10 mg (n=232)051015202530-30-10 to -20-20 to -10-10 to 00 to 1010 to 20 20 to 3030 to 4040 to 50Beclomethasone 400 g (n=350)倍氯米松和孟鲁司特比较研究FEV1反应性分布反应性分布儿童哮喘中对氟替卡松和孟鲁司特的个体治疗反应性儿童哮喘中对氟替卡松和孟鲁司特的个体治疗反应

18、性儿童哮喘中对氟替卡松和孟鲁司特的个体治疗反应性儿童哮喘中对氟替卡松和孟鲁司特的个体治疗反应性Szefler SJ, et al. J Allergy Clin Immunol 2005;115:233-42儿童哮喘中对氟替卡松和孟鲁司特的个体治疗反应性儿童哮喘中对氟替卡松和孟鲁司特的个体治疗反应性儿童哮喘中对氟替卡松和孟鲁司特的个体治疗反应性儿童哮喘中对氟替卡松和孟鲁司特的个体治疗反应性Szefler SJ, et al. J Allergy Clin Immunol 2005;115:233-42结论结论结论结论n n对ICS反应好的患者：FENO高、嗜酸性粒细胞高、IgE高、ECP高PC

19、20低、FEV1低n n对孟鲁司特反应好的患者：年龄小、病程短n nICS和孟鲁司特对哮喘治疗的反应性不同肺功能差、炎症指标高的患者可选择ICS，其他患者可选择ICS或孟鲁司特孟鲁司特降低哮喘患儿孟鲁司特降低哮喘患儿9 9月急性加重高峰的研究：月急性加重高峰的研究：一项随机、对照研究比较加用孟鲁司特与常规治疗策略一项随机、对照研究比较加用孟鲁司特与常规治疗策略Johnston NW, et al. Pediatrics 2007; 120:e702-e712男孩男孩Johnston NW, et al. Pediatrics 2007; 120:e702-e712孟鲁司特降低哮喘患儿孟鲁司特降

20、低哮喘患儿9 9月急性加重高峰的研究：月急性加重高峰的研究：一项随机、对照研究比较加用孟鲁司特与常规治疗策略一项随机、对照研究比较加用孟鲁司特与常规治疗策略女孩女孩治疗反应性的定义治疗反应性的预测指标1.疾病的严重程度2.嗜酸粒细胞血症3.合并症4.吸烟5.FENO 6.b2-反应性7.LTE4水平哮喘治疗药物的反应性哮喘控制（如何选择控制药物？）内容内容倍氯米松倍氯米松 vs. 孟鲁司特孟鲁司特比较哮喘发作比较哮喘发作Beclomethasone 400 gMontelukast 10 mgPlacebo1009580857075700Days after RandomizationPerc

21、ent of Patients WithoutAsthma Attacks*102030405060708090K. Malmstrom, et al. Ann Intern Med 1999; 130: 487-95* Estimated by Kaplan-Meier Method%MOSAIC-研究: 氟替卡松vs. 孟鲁司特比较无缓解药物使用天数 Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics 2005; 116:360-9 Month relative to start of trialChange to baseline %495 名使用孟鲁司特499 名使

22、用氟替卡松12 个月的治疗6-14岁患有轻度哮喘的患者无缓解药物使用天数GOAL: 患者新近治疗的疾病控制稳定性患者新近治疗的疾病控制稳定性 (S1)Not Well ControlledTime (mean % of weeks in phase II) Totalcontrol81.2Bateman et al. Allergy 200812.95.9Well-controlled32.253.714.1Level achieved in phase I:Total ControlWell Controlled研究假设:额外孟鲁司特10mg可以改善在ICS或者ICS+LABA治疗后未达到完

23、全控制的轻中度持续性哮喘患者的哮喘控制 研究患者:轻中度持续性哮喘患者，前期以ICS或者ICS+LABA治疗，但没有达到完全控制（根据GINA所定义的完全控制)n = 1.681参数: - Asthma Control Test (ACTTM)- German Version of the Mini-Asthma Quality of Life Questionnaire- Pulmonary function (FEV1 and/or PEF)时间:6个月，后续治疗再加3或6个月研究中心:290个呼吸专科诊所MONICA 研究- 设计 - ACT问卷 问题 1: 在过去的4周中，周中，您您有

24、多少有多少时间因哮喘影因哮喘影响响工作、工作、学学习或生活或生活?Visit 1: BaselineVisit 3: after 6 month (primary endpoint)Patients %Virchow, JC, Mitfessel H, et al. Data on file.问题5: 在过去的4周内您的哮喘总体控制情况如何?Visit 1: BaselineVisit 3: after 6 month (primary endpoint)Patients %Virchow, JC, Mitfessel H, et al. Data on file.哮喘控制6 6个月后哮喘控制

25、与基个月后哮喘控制与基线比较线比较Visit 1 Visit 1 2 2n=1487n=1487Visit 2 Visit 2 3 3n=1238n=1238改善或显著改善改善或显著改善 呼吸科医生呼吸科医生80%80%83%83% 患者患者79%79%84%84%无改善无改善 呼吸科医生呼吸科医生17%17%15%15% 患者患者19%19%15%15%Virchow, JC, Mitfessel H, et al. Data on file.孟鲁司特进一步改善孟鲁司特进一步改善ICSICS或或ICS+LABAICS+LABA没有控制的哮喘没有控制的哮喘1.定义“反应性”FEV1的价值有限- 正常FEV1可能仍需要治疗2.预测疗效不佳的指标:抗炎治疗延误，未治疗的鼻炎，吸烟3.预测疗效佳的指标:嗜酸粒细胞, b2-激动剂可逆性高, 早期治疗4.对LTRA治疗有效的预测指标过敏性鼻炎, 青春前期男孩, 青春后期女孩，尿中LTE4-水平增高，吸烟总结总结