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1、肺动脉高压肺动脉高压（Pulmonary Pulmonary hypertension(PH)hypertension(PH)）Contents1. 1. 肺动脉高压定义肺动脉高压定义肺动脉高压定义肺动脉高压定义2. 2. 肺动脉高压分类肺动脉高压分类肺动脉高压分类肺动脉高压分类 3. 3. 肺动脉高压诊断思路肺动脉高压诊断思路肺动脉高压诊断思路肺动脉高压诊断思路 4. 4. 肺动脉高压发病机制肺动脉高压发病机制肺动脉高压发病机制肺动脉高压发病机制5. 5. 肺动脉高压治疗肺动脉高压治疗肺动脉高压治疗肺动脉高压治疗肺动脉高压定义肺动脉高压定义肺动脉高压是以肺小动脉痉挛、内膜增生与重构为主要肺动
2、脉高压是以肺小动脉痉挛、内膜增生与重构为主要特征的一组临床与病理生理综合征特征的一组临床与病理生理综合征, ,最终导致肺循环阻力最终导致肺循环阻力进行性增加、右心功能衰竭直至死亡。进行性增加、右心功能衰竭直至死亡。20152015年欧洲心脏病学会年欧洲心脏病学会/ /欧洲呼吸病学会联合发布欧洲呼吸病学会联合发布*肺动脉高压定义为：在静息状态下，右心导管测得平均肺动脉压（PAPm）25mmHg*现不推荐采用运动状态下右心导管所获得的肺动脉平均压30mmHg作为肺动脉高压的诊断标*对于动脉性肺动脉高压（PAH），在诊断肺动脉高压的基础上，需满足肺动脉楔xi压(PAWP) 15mmHg，肺血管阻力（
3、PVR）3WU。*临界肺动脉高压2124mmHg意义不明，不建议采用。但若患者伴有结缔组织疾病或家族中患有特发性动脉性肺动脉高压（PAH），应当密切随访，属风险升高。*测量方法通常是应用Swan-Ganz气囊漂浮导管经血流漂浮并楔嵌到肺小动脉部位，阻断该处的前向血流，此时导管头端所测得的压力即是肺动脉楔压。v*肺小动脉阻力=（肺动脉平均压肺楔嵌压）/肺循环血流量（Lmin) 80；血管阻力单位dynscm5（1WU=80）v取消取消“不成比例肺动脉高压不成比例肺动脉高压”的诊断的诊断肺动脉高压分类肺动脉高压分类肺动脉高压分为五类肺动脉高压分为五类1、动脉性肺动脉高压（PAH） 如：（分类进一步
4、细分的）特发性、遗传性、药物和毒物所致、结缔组织病、HIV感染、先天性心脏病、肺静脉闭塞病、肺毛细血管瘤等PH；新生儿持续性肺动脉高压2、左心疾病所致肺动脉高压 如：收缩功能不全、舒张功能不全、瓣膜疾病等引起的PH；继发与先天性或获得性左心流入道/流出道阻塞性病变、先天性心肌病的肺动脉高压。3、肺部疾病或低氧血症所致肺动脉高压 如：COPD、肺间质性疾病、睡眠呼吸暂停综合征等相关PH4、慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）5、不明机制和（或）多种机制所致肺动脉高压 如：血液系统疾病：骨髓增生性疾病，脾切除术；系统性疾病：结节病、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、淋巴管肌瘤病、多发性神经纤维瘤、血
5、管炎；代谢性疾病以及其他疾病。肺段性肺动脉高压、慢性溶血性贫血肺动脉高压（由1类移入）v新版指南对新版指南对动脉性肺动脉高压（PAH）危险分层进一步细化，根据临床评估、运动试验、生化指标、心脏超声、血流动力学指标，分为低、中、高危三组，三组预计1年死亡率：小于5%、%-10%、大于10%肺动脉高压发病机制肺动脉高压发病机制一、离子通道机制一、离子通道机制 1、钾离子通道缺陷：钾离子通道是一种高度选择性的蛋白通道，共有4种钾离子通道，但对于肺动脉平滑肌细胞与肺动脉高压来说，电压依赖性钾离子通道（voltage-dependent K+ channel，Kv）是目前研究最多，结论最明确的。Kv对于
6、维持膜电位以及调节细胞内游离钙离子浓度来说十分重要。如果KV受抑制，则导致膜电位升高而去极化，激活L型电压门控钙离子通道，钙离子进入细胞内导致血管收缩并启动平滑肌细胞增殖，参与血管壁重构。而特发性较其余继发性其Kv抑制更明显。 2、钾离子通道下调：缺氧可抑制肺阻力血管平滑肌细胞的Kv（主要是Kv1.5和Kv2.1）,导致钙离子通道开放增加,从而引起缺氧性肺血管收缩反应及血管重构。 综上钾离子通道在肺动脉高压发病机制中起重要作用。 相关药物：食欲抑制剂如芬氟拉明、阿米雷司则可直接抑制Kv1.5和Kv2.1；二氯乙酸甲酯和西地那非（伟哥）可增加钾离子通道的表达及活性。肺动脉高压发病机制肺动脉高压发
7、病机制二、血管活性物质失衡机制二、血管活性物质失衡机制 肺血管是全身脏器血管系统中最复杂的一个血管系统，其中的内分泌功能所产生血管活性物质可调节肺血管收缩和舒张，前者主要为血栓素和内皮素-1(endothelin,ET-1)等，后者主要是前列环素和一氧化氮等。 前列腺素：重要的血管内皮舒张因子,还具有抑制血管中层平滑肌细胞增殖及血小板聚集作用。 ET-1：通过激活内皮素受体（ETA和ETB）使细胞内钙离子浓度快速升高及激活蛋白激酶C发挥作用，同时还引起动脉中层平滑肌增殖。 NO：由内皮细胞通过一氧化氮合酶从精氨酸产生，通过复杂的途径而使血管舒张。a、5-型磷酸二酯酶能降解环磷酸鸟苷，从而阻碍一
8、氧化氮启动的血管舒张途径。b、可溶型鸟苷酸环化酶活化后使环磷酸鸟苷增加，肺血管平滑肌舒张并抑制平滑肌的生长.肺动脉高压发病机制肺动脉高压发病机制三、炎症机制三、炎症机制目前认为炎症不仅可以引起肺血管收缩，同时还可以引起肺血管的重塑。四、遗传机制四、遗传机制2000年有报道指出编码型骨形成蛋白受体（BMPR2）的基因发生异形接合体突变是家族性肺动脉高压的基础。临床表现临床表现v肺动脉高压的症状是不特异的，不容易被早期发现，随病情进展可有如下表现：v1.呼吸困难呼吸困难v最早出现，也最常见。表现为进行性活动后气短，病情严重的在休息时也可出现。v2.疲劳、乏力、运动耐量减低疲劳、乏力、运动耐量减低v
9、与心排量减少，组织灌注不足有关。v3.晕厥晕厥v心排量下降导致脑组织供血不足。v4.心绞痛或胸痛心绞痛或胸痛v右心缺血所致，与右心室肥厚冠状动脉灌流减少，心肌相对供血不足有关。v5.咯血咯血v肺毛细血管前微血管瘤破裂所致。v6.声音嘶哑声音嘶哑v肺动脉扩张压迫喉返神经所致。v7.右心衰的症状右心衰的症状v食欲缺乏、恶心、呕吐、上腹胀痛，双下肢、会阴、腰骶部水肿，胸腹水，口唇、指尖、耳廓发绀，神经系统症状等。v8.某些类型肺动脉高压还会有原发病的症状某些类型肺动脉高压还会有原发病的症状v如结缔组织病相关性肺动脉高压可有脱发、光敏、口腔溃疡、关节炎等。功能分级v级：患者有肺动脉高压，但体力活动不受
10、限一般体力活动不会引起呼吸困难、乏力、胸痛和头晕级：患者有肺动脉高压，体力活动轻度受限休息是没有不适，但一般体力活动可引起呼吸困难、乏力、胸痛和头晕级：患者有肺动脉高压，体力活动明显受限休息是无不适，但小于一般体力活动的运动量即可引起呼吸困难、乏力、胸痛和头晕级：患者有肺动脉高压并且任何活动都可引起症状的出现有右心功能衰竭的体征，休息时可有呼吸困难和（或）乏力，轻微体力活动即可引起明显的上述症状诊断流程诊断流程v1.识别肺动脉高压高危人群：患有基础疾病者均为肺动脉高压的高危人群，如患先天性心脏病、结缔组织病、门脉高压、肺部疾病、慢性肺栓塞、HIV感染等基础疾病者，服用减肥药、中枢性食欲抑制剂者
11、，家族中有特发性肺动脉高压或遗传性肺动脉高压病史者。v2.筛查：所有怀疑患者首选超声心动图。这检查虽然不能直接测量增高的肺动脉压，筛查：所有怀疑患者首选超声心动图。这检查虽然不能直接测量增高的肺动脉压，但肺动脉压增高引起的某些间接而特征性征象，对肺动脉高压的判断却颇有帮助。但肺动脉压增高引起的某些间接而特征性征象，对肺动脉高压的判断却颇有帮助。v3.肺动脉高压确诊：右心导管检查。右心导管术是能够准确测定肺血管血流动力学状态的唯一方法。诊断标准为静息平均肺动脉压PAPm25mmHgv4.为了明确病因，应该完善自身抗体、肝功能、甲状腺功能、肺功能胸部为了明确病因，应该完善自身抗体、肝功能、甲状腺功
12、能、肺功能胸部CT、肺动、肺动脉造影、多导睡眠监测等检查脉造影、多导睡眠监测等检查v5.可以通过可以通过6分钟步行试验、心脏磁共振、心肺运动试验等了解肺动脉高压患者的分钟步行试验、心脏磁共振、心肺运动试验等了解肺动脉高压患者的病情严重程度。病情严重程度。 肺动脉高压治疗肺动脉高压治疗一、常规治疗：一、常规治疗：1、急性期限制体力活动：康复/运动和运动训练（但患者体力活动强度应以不出现症状如呼吸困难、晕厥和胸痛为宜，活动应避免在餐后、气温过高及过低的情况下进行。）、社会心理支持、避孕、疫苗接种、预防感染、避免到高海拔地区。2、吸氧3、抗凝（有些患者可出现原位微血栓形成，使用抗凝可提高其生存率）4
13、、利尿5、强心剂（可应用难治性右心功能衰竭和/或房性心律失常的患者中）6、CCB（只有10%左右PH患者敏感，可行急性血管扩张试验判断） 肺动脉高压治疗肺动脉高压治疗二、前列环素类药物二、前列环素类药物1、依前列醇(epoprostenol)T1/2极短(6min),在酸性环境和室温下不稳定,不能口服,只能用直接通入右心内的中心静脉导管持续给药,输注时从小剂量开始(12ng/kgmin),以12ng/kgmin的速度逐渐上调剂量。大多数患者的稳态剂量为2040ng/kgmin。注意不能突然停药,以免部分患者肺动脉高压反弹。2、曲前列环素(treprostinil) T1/2长达3h,常温下性质
14、稳定,可以持续皮下注射和静脉注射。3、贝前列环素(beraprost)是第一个具有口服活性的前列环素类似物,口服后药物T1/2为3540min。4、伊洛前列环素(iloprost，万他维)化学性质稳定,可通过静脉、口服、吸入来治疗PAH,血浆T1/2为2025min,单次吸入后持续时间约60min，每天可吸入6-9次。 肺动脉高压治疗肺动脉高压治疗三、内皮素受体拮抗三、内皮素受体拮抗1、波生坦(bosentan)非选择性的内皮素受体拮抗剂。目前我国只有波生坦，在我国注册的适应征（特发性肺动脉高压、硬皮病相关性肺动脉高压）起始剂量62.5 mg bid，4 W后125 mg bid 维持（*每月
15、检查一次肝功能，转氨酶3倍上限，可继续使用；3-5倍，减半或暂停，同时每2周查一次肝功能； 5-8倍，暂停，每2周查一次肝功能； 8倍以上，停用，不再考虑重新用药）。2、塞塔生坦（sitaxsentan）选择性ET-A受体拮抗剂3、安立生坦四、磷酸二酯酶四、磷酸二酯酶(PDE-5)(PDE-5)抑制抑制 他达那非、他达那非、西地那非(sildenafil)强有力的5型磷酸二酯酶抑制剂v药物之外，近几年基因治疗、活体肺移植、房间隔造瘘等新疗法也不断出现，现已有多种治疗手段。v动脉性肺动脉高压（PAH）v低、中危患者指南推荐他达那非加安立生坦联合用药，优于单药治疗。v高危患者，依前列醇(静脉应用)
16、作为目前唯一被证实能改善患者3个月生存期的靶向药物，应加入联合用药方案中。推荐早期用。v慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）v推荐肺动脉内膜剥离术v术后复发或持续高压的，推荐尿苷酸激动剂利奥西胍v疗效还不佳，考虑行经皮球囊肺动脉成形术，或者肺移植。v随访建议和治疗目标随访建议和治疗目标临床实践中另一个重要的问题是评估时机的选择。指南给予了相应的随访策略(表2)和临床评估及随访推荐建议(表3)。与2009年指南相比，新版指南增加了612个月这一随访时间点，使PH的随访更细化，更规范。随访策略和临床评估随访推荐建议新的指南首次明确指出对PH患者定期随访，并根据评估的结果调整治疗方案，最终的目标是使患者达到低危状态，使患者处于WHO功能分级级及以下预防v一级预防：针对普通人群，提倡健康的生活方式，戒烟、限酒、慎用减肥药等。v二级预防：针对高危人群，特别是患分类表中列举的基础疾病者，如先天性心脏病、结缔组织病、门脉高压、肺部疾病、慢性肺栓塞、HIV感染，服用减肥药、中枢性食欲抑制剂，家族中有特发性肺动脉高压或遗传性肺动脉高压病史者，应注意监测，积极控制、治疗原发病，及时发现肺动脉高压。v三级预防：针对肺动脉高压患者，应改善预后，积极治疗，避免怀孕、感冒、重体力活动等加重肺动脉高压病情的因素。
