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1、他汀在大血管并发症管理中的证据他汀在大血管并发症管理中的证据和机制和机制糖尿病糖尿病是冠心病的等危症是冠心病的等危症P 0.001P 0.001P 0.001Haffner SM et al, N Engl J Med 1998;339:229-234芬兰人群队列研究芬兰人群队列研究7年随访致死性或非致死性发生率年随访致死性或非致死性发生率糖尿病糖尿病非糖尿病非糖尿病18.8%3.5%45.0%20.2%0%10%20%30%40%50%有心梗病史有心梗病史无心梗病史无心梗病史有心梗病史有心梗病史无心梗病史无心梗病史发病率发病率 %2型糖尿病是冠心病的型糖尿病是冠心病的“等危症等危症”糖尿病人
2、心脏病的发病率是非糖尿病人的糖尿病人心脏病的发病率是非糖尿病人的24倍，死亡率高倍，死亡率高56倍倍 其心脏病不但发病率高而且发病早、发病快其心脏病不但发病率高而且发病早、发病快相当多的患者，糖尿病和冠心病几乎被同时相当多的患者，糖尿病和冠心病几乎被同时发现，除冠状动脉的粥样硬化外，糖尿病心发现，除冠状动脉的粥样硬化外，糖尿病心脏病往往还合并有心肌与心脏自主神经的损脏病往往还合并有心肌与心脏自主神经的损害，其严重性远远高于非糖尿病人的冠心病害，其严重性远远高于非糖尿病人的冠心病 “糖尿病就是心血管疾病糖尿病就是心血管疾病” 临床观察表明，糖尿病的主要致死因素是心血管并发临床观察表明，糖尿病的主
3、要致死因素是心血管并发症，糖尿病人因心肌梗死而死亡者，可占糖尿病死亡症，糖尿病人因心肌梗死而死亡者，可占糖尿病死亡人数的人数的75758080。 糖尿病与冠心病、高血压等心血管病有许多相互关联糖尿病与冠心病、高血压等心血管病有许多相互关联的易感基因的易感基因 糖尿病人几乎具有所有与心血管疾病相关的危险因素，糖尿病人几乎具有所有与心血管疾病相关的危险因素，如高血糖、血脂紊乱、高血压、高血黏度、高血凝状如高血糖、血脂紊乱、高血压、高血黏度、高血凝状态、高胰岛素血症、血管内皮功能失调、低度系统性态、高胰岛素血症、血管内皮功能失调、低度系统性炎症等炎症等 糖尿病不仅糖代谢异常，而且是一种糖脂病，即血糖
4、糖尿病不仅糖代谢异常，而且是一种糖脂病，即血糖血脂紊乱性疾病。血脂紊乱性疾病。 糖尿病与并发的动脉粥样硬化症糖尿病与并发的动脉粥样硬化症（糖尿病患者的死因有（糖尿病患者的死因有80%80%是动脉粥样硬化症）是动脉粥样硬化症） 75%75%由于冠状动脉粥样硬化症由于冠状动脉粥样硬化症 25%25%由于脑血管或外周血管疾病由于脑血管或外周血管疾病糖尿病并发症的住院治疗患者超过糖尿病并发症的住院治疗患者超过75%75%是因为动是因为动脉粥样硬化症脉粥样硬化症新近诊断出患有新近诊断出患有2 2型糖尿病的患者中超过型糖尿病的患者中超过50%50%患有患有冠心病冠心病综合干预“糖尿病是冠心病等危症”这一概
5、念的提出随之带来的是糖尿病治疗理念的变化，即全面控制心血管危险因素的原则。临床实践证实，对于高血糖、高血压及血脂异常等多方面的综合控制，令人信服地减少了糖尿病患者的心血管事件发生率。从而使糖尿病的治疗超越了以“葡萄糖为中心”的传统治疗理念。 Bell DSH. Diabetes Care. 2003;26:2433-41.Centers for Disease Control (CDC). www.cdc.gov.糖尿病患者大血管事件风险显著增高糖尿病患者大血管事件风险显著增高约约65%糖尿糖尿病患者死于病患者死于心血管病心血管病心衰心衰2-5倍倍卒中风险卒中风险2-4倍倍T2DM大血管大血管
6、并发症并发症冠心病死亡冠心病死亡风险风险2-4倍倍不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛心肌梗死心肌梗死缺血性卒中缺血性卒中/TIA严重下肢缺血严重下肢缺血/间间歇性跛行歇性跛行心血管死亡心血管死亡动脉粥样硬化动脉粥样硬化稳定性心绞痛稳定性心绞痛/ /间歇性跛行间歇性跛行血栓形成血栓形成Adapted from Libby P. Circulation. 2001;104:365-372.糖尿病大血管并发症的核心机制：糖尿病大血管并发症的核心机制：动脉粥样硬化动脉粥样硬化2型糖尿病型糖尿病大血管病变大血管病变进展趋势进展趋势更迅速更迅速管腔管腔更狭窄更狭窄病变病变更复杂更复杂病变部位病变部位更弥漫更弥漫
7、与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的动脉粥样硬化病变更为严重动脉粥样硬化病变更为严重ADVANCE微血管事件微血管事件大血管事件大血管事件14%P=0.016%P=0.32？VADT12%P=0.14？ADVANCE10%P=0.16？1. N Engl J Med 2008;358:2560-72. 2. N Engl J Med 2009;360:129-39. 3. N Engl J Med 2008;358:2545-59.强化降糖微血管获益显著，但大血管获益有限强化降糖微血管获益显著，但大血管获益有限糖尿病患者积极抗动脉粥样硬化治疗糖尿病患者积极抗动脉粥样
8、硬化治疗他汀是首选他汀是首选美国美国Cleveland Clinic中心心脏病学专家中心心脏病学专家扩大了他汀应用人群扩大了他汀应用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血压，老年人，糖尿病，高血压他汀他汀 vs. 安慰剂，显著降低死亡和心血管事件风险安慰剂，显著降低死亡和心血管事件风险19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSCARDSA to Z2005TNTIDEAL 稳定型稳定型CHD患者，更积
9、极他汀治疗更多获益患者，更积极他汀治疗更多获益2006SPARCL卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险2008JUPITER为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据2009ARMYDA-RECAPTURENAPLES II为为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据围手术期他汀使用提供了证据他汀他汀17年循证历程：年循证历程：奠定了预防大血管事件的基石地位奠定了预防大血管事件的基石地位他汀预防糖尿病患者大血管事件：他汀预防糖尿病患者大血管事件：积累了丰富的证据积累了丰富的证据一级预防研究：一级预防研究：他汀显著降低糖尿
10、病患者心脑血管事件风险他汀显著降低糖尿病患者心脑血管事件风险研究研究糖尿病患者糖尿病患者 (N)研究对象总数研究对象总数(N)他汀剂量他汀剂量事件发生率变化事件发生率变化 vs. 安慰剂安慰剂CARDS 2,8382,838阿托伐阿托伐 10mg/d37% (p=.001)ASCOT2,53210,305阿托伐阿托伐 10mg/d23% (P=0.036)AFCAPS1556,605洛伐洛伐 2040mg/d44% (NS)HPS 2,9127,150辛伐辛伐 40mg/d33% (p=.0003)PROSPER6235,804普伐普伐 40mg/d27% (NS) 糖尿病前瞻性研究糖尿病前瞻
11、性研究; ; 其余为亚组分析其余为亚组分析 1 or 2 1 or 2 型糖尿病型糖尿病 注：主要终点的事件发生率在各试验中均有不同注：主要终点的事件发生率在各试验中均有不同二级预防研究：二级预防研究：他汀显著降低他汀显著降低CHD+DM患者心脑血管事件风险患者心脑血管事件风险研究研究糖尿病患者糖尿病患者 (N)研究对象总数研究对象总数(N)他汀剂量他汀剂量事件发生率变化事件发生率变化 vs. 安慰剂安慰剂4S4S再分析再分析2024834,444 4,444辛伐辛伐 2040mg/d辛伐辛伐 2040mg/d55% (p=.002) 42% (p=.001)CARE5864,159普伐普伐
12、40mg/d25% (p=.05)LIPID1,0779,014普伐普伐 40mg/d19% (NS)LIPS2021,677氟伐氟伐 80mg/d47% (p=.04)TNT1,50010,001阿托伐阿托伐 80 vs. 10mg/d25% (P=0.026)GREACE3131,600阿托伐阿托伐 24mg/d58% (P0.001)糖尿病病史；糖尿病病史； 糖尿病病史或葡萄糖糖尿病病史或葡萄糖 126 mg/dL126 mg/dL； 1 or 2 1 or 2 型糖尿病型糖尿病 注：主要终点的事件发生率在各试验中均有不同注：主要终点的事件发生率在各试验中均有不同入选患者入选患者 (n=
13、2,838):n在英国和爱尔兰的在英国和爱尔兰的132所研究中心登记注册所研究中心登记注册n2型糖尿病，无心梗和型糖尿病，无心梗和冠心病病史冠心病病史n至少一个其它冠心病危至少一个其它冠心病危险因素，险因素，LDL-C 4.14 mmol/L (160 mg/dL) 、 TG 6.78 mmol/L (600 mg/dL) n40-75岁岁阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg/ 天天安慰剂安慰剂随机主要终点：到首次发生主要终点事件的时间主要终点：到首次发生主要终点事件的时间包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳定包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛）
14、、性心绞痛）、CABG CABG 或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.CARDS：迄今唯一专门针对糖尿病一级预防的他汀研究迄今唯一专门针对糖尿病一级预防的他汀研究年年安慰剂安慰剂立普妥立普妥累积危险累积危险 (%)051015012344.75Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.主要终点：首次
15、发生主要冠脉事件的时间，主要冠脉事件包括急性冠心病死主要终点：首次发生主要冠脉事件的时间，主要冠脉事件包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗）、不稳定性心绞痛、亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗）、不稳定性心绞痛、CABG CABG 或其它冠或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中 因立普妥显著降低心脑血管因立普妥显著降低心脑血管事件，该研究比原计划提前事件，该研究比原计划提前2年多提前结束年多提前结束CARDS：立普妥立普妥显著降低糖尿病患者心脑血管事件风险显著降低糖尿病患者心脑血管事件风险 亚组亚组 mmol/L(mg/dL) 安慰剂安慰剂n
16、 (%)立普妥立普妥n (%) HR (95%CI)LDL-C 3.1 (120)66 (9.5)44 (6.1)0.62 (0.43, 0.91)LDL-C 3.1 (120)61 (8.5)39 (5.6)0.63 (0.42, 0.94)P=.96HDL-C 1.35 (54)62 (8.4)36 (5.2)0.59 (0.39, 0.89)HDL-C 1.35 (54)65 (9.6)47 (6.4)0.66 (0.45, 0.95)P=.71TG 1.7 (150)67 (9.6)40 (5.5)0.56 (0.38, 0.82)TG 1.7 (150)60 (8.4)43 (6.1
17、)0.71 (0.48, 1.05) P=.40TC 5.4 (200)71 (10.1)44 (6.2)0.59 (0.41, 0.86)TC 5.4 (200)56 (7.9)39 (5.5)0.67 (0.45, 1.01)P=.67主要终点的主要终点的临床获益与基线血脂水平无关临床获益与基线血脂水平无关.2 .4 .6 .8 1 1.2 立普妥更好立普妥更好 安慰剂更好安慰剂更好Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.临床意义临床意义 CARDS 提示：提示：即使即使胆固醇水平正
18、常胆固醇水平正常的糖尿病患者的糖尿病患者他汀治他汀治疗也能获益疗也能获益。 糖尿病患者何时开始他汀治疗，不应仅遵循糖尿病患者何时开始他汀治疗，不应仅遵循设定的设定的LDL-C目标值，更应考虑整体心血管风险目标值，更应考虑整体心血管风险CARDS研究支持对糖尿病患者制定更低的降脂治疗目标，研究支持对糖尿病患者制定更低的降脂治疗目标，推动了糖尿病指南对血脂治疗推荐的更新推动了糖尿病指南对血脂治疗推荐的更新Lancet 2008; 371: 117-12514项他汀随机研项他汀随机研究，究，18,686名糖名糖尿病患者尿病患者 (2型糖型糖尿病尿病17,220名名)胆固醇治疗研究协作组胆固醇治疗研究
19、协作组(CTT, 2008)：他汀治疗显著降低糖尿病患者多种心脑血管事件他汀治疗显著降低糖尿病患者多种心脑血管事件主要冠脉事件主要冠脉事件冠脉重建术冠脉重建术卒中卒中主要血管事件主要血管事件LDL-C每降低每降低1mmol/L，相对风险下降相对风险下降22%25%21%21%全因死亡全因死亡9%血管性相关的血管性相关的死亡死亡13% 无论男女老少，肥胖与否，不管是否罹患轻度肾无论男女老少，肥胖与否，不管是否罹患轻度肾脏疾病，所有糖尿病患者均能从他汀治疗中获益。更脏疾病，所有糖尿病患者均能从他汀治疗中获益。更为重要的是，即使基线为重要的是，即使基线LDL-C水平低于平均值的糖尿水平低于平均值的糖
20、尿病患者，也能从他汀治疗中获益。病患者，也能从他汀治疗中获益。 Dr. Colin Baigent (CTT协作组成员，牛津大学协作组成员，牛津大学) Lancet 2008; 371: 117-125糖尿病类型糖尿病类型性别性别年龄年龄是否降压治疗是否降压治疗BMI收缩压收缩压舒张压舒张压吸烟状况吸烟状况eGFRCV风险风险CTT 2008：无论何种糖尿病患者均从他汀治疗中获益无论何种糖尿病患者均从他汀治疗中获益CTT 2008同样证实：同样证实：他汀治疗的临床获益与基线血脂状况无关他汀治疗的临床获益与基线血脂状况无关Lancet 2008; 371: 117-125TCLDL-CHDL-C
21、TGLDL/HDL37191119476134840 0101020203030404050506060707080809090主要冠脉事件主要冠脉事件冠心病死亡冠心病死亡非致死性心梗非致死性心梗卒中卒中糖尿病糖尿病非糖尿病非糖尿病n 2006年荟萃分析：糖尿病及非糖尿病患者他汀治疗的年荟萃分析：糖尿病及非糖尿病患者他汀治疗的NNT 他汀治疗显著降低他汀治疗显著降低糖尿病及非糖尿病患者的心血管风险，但对糖尿病及非糖尿病患者的心血管风险，但对基线时的危险程度进行校正后，与非糖尿病患者相比，基线时的危险程度进行校正后，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者糖尿病患者获益更多获益更多BMJ. 2006 Ma
22、y 13;332(7550):1115-24. Epub 2006 Apr 3. 与非糖尿病患者相比，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者他汀治疗心血管获益更多糖尿病患者他汀治疗心血管获益更多权威杂志述评：权威杂志述评：所有糖尿病患者均应给予他汀治疗所有糖尿病患者均应给予他汀治疗Diabetes Care 2009;32(supple 2):S378-383所有所有糖尿病患者都应该接受他汀治疗，使糖尿病患者都应该接受他汀治疗，使LDL-C下降至少下降至少30-40%，至，至40岁岁 +CVD危险因素危险因素无论基线无论基线LDL-C水平水平DM无无CVD，40岁岁LDL-C 100 mg/dl或或合
23、并多个危险因素合并多个危险因素70mg/dl(1.8mmol/L)他汀治他汀治疗人群疗人群LDL-C目标值目标值100mg/dl(2.6mmol/L)DIABETES CARE, 2010;33(S1):S11-S61(高血压、低高血压、低HDL-C、吸烟、吸烟、CHD家族史家族史)ADA指南：指南：绝大部分糖尿病患者应积极他汀治疗绝大部分糖尿病患者应积极他汀治疗1. 他汀与糖尿病脂质异常他汀与糖尿病脂质异常他汀在糖尿病患者中获益机制的探索他汀在糖尿病患者中获益机制的探索增高增高增高增高增高增高降低降低降低降低降低降低nTGnVLDLnLDL 轻微增高，轻微增高，以小而密以小而密LDL (sd
24、LDL)为主为主nApo B nHDLnApo A-I 糖尿病患者的脂质异常特点糖尿病患者的脂质异常特点小而密小而密LDL的致动脉粥样硬化作用更强的致动脉粥样硬化作用更强小而密的小而密的LDL 颗粒颗粒与与LDL受体结合力下降受体结合力下降，在血，在血中中滞留时间延长滞留时间延长（正常的（正常的LDL大约一天被受体清除，大约一天被受体清除， 小而密的小而密的LDL 颗粒可能长达数天）颗粒可能长达数天） LDL载脂蛋白载脂蛋白B糖基化，糖基化，使肝细胞不能识别使肝细胞不能识别LDL，LDL只能在巨噬细胞内降解，胆固醇沉积，形成泡只能在巨噬细胞内降解，胆固醇沉积，形成泡沫细胞沫细胞小而密的小而密的
25、LDL易被氧化易被氧化，导致氧化，导致氧化LDL水平增高，水平增高，这可这可引起血管内皮和平滑肌细胞的损伤引起血管内皮和平滑肌细胞的损伤Turner, et al. BMJ.1998;316:823-828.LDL-胆胆固醇固醇 下降下降 1 mmol/L 36%HDL-胆胆固醇固醇 增加增加 0.1 mmol/L 15%收缩压收缩压 下降下降10 mmHg 15%糖糖基化血红蛋白基化血红蛋白 下降下降1% 11%冠心病主要危险因素冠心病主要危险因素 治疗干预治疗干预 预计危险性降低预计危险性降低糖尿病患者调脂治疗的首要目标是降低糖尿病患者调脂治疗的首要目标是降低LDL-C 多项指南均强调：糖
26、尿病患者调脂治疗的首要目标是多项指南均强调：糖尿病患者调脂治疗的首要目标是降低降低LDL-C -ADA指南指南/中国糖尿病防治指南中国糖尿病防治指南/NCEP ATP指南指南/中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南英国英国UKPDS研究研究一线用药一线用药他汀他汀 (HMG-CoA还原酶还原酶 抑制剂抑制剂)贝特类贝特类 (贝丁酸衍化物贝丁酸衍化物) 二线用药二线用药胆酸螯合剂胆酸螯合剂 烟酸烟酸糖尿病患者糖尿病患者, 烟酸用量应烟酸用量应2 g/天。天。 推荐使用短效烟酸。推荐使用短效烟酸。对脂蛋白的作用对脂蛋白的作用LDLHDLTGAmerican Diabetes Associ
27、ation. Diabetes Care. 2003;26(suppl 1):S83-S86.：强效降低：强效降低：有降低作用：有降低作用：强效升高：强效升高：有升高作用：有升高作用 ：无作用：无作用他汀：糖尿病患者血脂异常的一线用药他汀：糖尿病患者血脂异常的一线用药阿托伐他汀显著降低阿托伐他汀显著降低sdLDL水平水平S. Baldassarre et al. International Journal of Cardiology 104 (2005) 338345n 前瞻性开放研究，高胆固醇血症患者前瞻性开放研究，高胆固醇血症患者 (n=54)n 随机给予阿托伐他汀随机给予阿托伐他汀10m
28、g或或20-40mg，治疗，治疗3个月个月sdLDL自基线降低百分比自基线降低百分比 (%)阿托伐他汀阿托伐他汀10mg阿托伐他汀阿托伐他汀20-40mg总体总体-28.8%(P0.0001)-45.3%(P0.00005)-38.2%(P0.000001)阿托伐他汀对糖尿病患者阿托伐他汀对糖尿病患者LDL粒子亚型影响粒子亚型影响小而密小而密LDL 大而轻大而轻LDLMetabolism, Vol 51, No 3 (March), 2002: pp 334-342n 随机双盲研究，随机双盲研究，2型糖尿病或空腹血糖受损的患者型糖尿病或空腹血糖受损的患者 (N=20)n 随机给予阿托伐他汀随机
29、给予阿托伐他汀80mg或安慰剂治疗，随访或安慰剂治疗，随访60天天LDL粒子直径（粒子直径（nm）基线基线 阿托伐他汀阿托伐他汀基线基线 阿托伐他汀阿托伐他汀 安慰剂安慰剂患者数患者数治疗前后治疗前后LDL平均直径变化平均直径变化治疗前后不同直径治疗前后不同直径LDL粒子分布情况粒子分布情况2. 其他机制其他机制他汀在糖尿病患者中获益机制的探索他汀在糖尿病患者中获益机制的探索AGEs内皮功能异常内皮功能异常血管炎症血管炎症修饰修饰LDL和和 HDL 清道夫受体清道夫受体胆固醇转运胆固醇转运AGE受体受体 YYYYYY动脉硬化动脉硬化心肌顺应性心肌顺应性LOX-1AGEs与动脉粥样硬化与动脉粥样
30、硬化Clin Exp Med (2006) 6:191193阿托伐他汀降低阿托伐他汀降低AGEs的作用独立于降脂作用之外的作用独立于降脂作用之外共入选共入选25名无名无CVD病史的病史的2型糖尿病患者，其中型糖尿病患者，其中16名接受阿托伐他汀名接受阿托伐他汀10mg治疗，治疗，9名接受饮食控制干预，随访名接受饮食控制干预，随访4周周阿托伐他汀治疗组阿托伐他汀治疗组饮食控制组饮食控制组P=NS治疗前治疗前 治疗后治疗后治疗前治疗前 治疗后治疗后阿托伐他汀阿托伐他汀显著降低糖尿病患者的显著降低糖尿病患者的AGEs水平水平Endocr J. 2008;55(5):861-6n 入选入选30名名T2
31、DM患者和患者和11名健康受试者，名健康受试者， 通过高分辨超声检查受试者臂动脉通过高分辨超声检查受试者臂动脉血血流诱导的血管扩张流诱导的血管扩张(内皮依赖的内皮依赖的, FMD)和和硝酸甘油诱导的血管扩张硝酸甘油诱导的血管扩张(非内皮依赖的非内皮依赖的, NID)以及以及CIMT。 服用阿托伐他汀服用阿托伐他汀10mg/d, 服药服药6周周7.6218.2212.6521.430510152025FMDNID治疗前治疗前治疗后治疗后P0.001P0.001P=0.007P=0.007%*FMD及NID升高表示内皮功能改善阿托伐他汀治疗阿托伐他汀治疗6周周显著改善糖尿病患者内皮功能显著改善糖尿
32、病患者内皮功能阿托伐他汀下调糖尿病患者阿托伐他汀下调糖尿病患者重要炎症转录因子表达，从而抑制炎症反应重要炎症转录因子表达，从而抑制炎症反应n 入选入选T2DM患者患者(N=22)，给予阿托伐他汀给予阿托伐他汀20mg/d治治疗疗8周，于治疗前和治疗后周，于治疗前和治疗后分别测定其炎症因子和炎症分别测定其炎症因子和炎症标记物水平标记物水平*P0.05阿托伐他汀治疗前后对单核细胞的细胞核阿托伐他汀治疗前后对单核细胞的细胞核NF-kB的影响的影响J Atheroscler Thromb 2010;17:539-545Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24
33、F-33F. 血小板活化血小板活化 血凝血凝 内皮祖内皮祖细胞数目胞数目 胶原的作用胶原的作用 金属基金属基质蛋白蛋白酶 AT1 受体受体 血管平滑肌血管平滑肌细胞增殖胞增殖 内皮素内皮素 巨噬巨噬细胞胞 炎症炎症 免疫免疫调节 内皮功能内皮功能 活性氧活性氧 NO 生物活性生物活性他汀他汀类药物物 糖基化糖基化终产物物(AGE)水平水平 除除调脂作用外，脂作用外，他汀通他汀通过多效性作用影响多效性作用影响动脉粥脉粥样硬化硬化进程程立普妥在糖尿病患者抗立普妥在糖尿病患者抗AS、降低大血管事件、降低大血管事件风险中的独特价值风险中的独特价值与其他他汀相比，与其他他汀相比，立普妥改变立普妥改变LD
34、L粒子亚型疗效更确切粒子亚型疗效更确切他汀他汀改变改变LDL粒子亚型的粒子亚型的研究数量（研究数量（+）未改变未改变LDL粒子亚型粒子亚型的研究数量（）的研究数量（）立普妥立普妥30辛伐他汀辛伐他汀713普伐他汀普伐他汀311氟伐他汀氟伐他汀61Cardiovasc Drugs Ther (2006) 20: 205217在降糖治疗基础上，立普妥在降糖治疗基础上，立普妥20mg显著降低显著降低糖尿病患者的糖尿病患者的IMT及斑块检出率及斑块检出率实用医学杂志2009年第25卷第4期n 合并有颈动脉斑块的糖尿病患者合并有颈动脉斑块的糖尿病患者(n=71)n 随机分为立普妥随机分为立普妥20mg组
35、和安慰剂组，随访组和安慰剂组，随访24周周n 使用颈动脉超声测定颈动脉使用颈动脉超声测定颈动脉IMT和颈动脉斑块和颈动脉斑块颈动脉颈动脉IMT (mm)立普妥组立普妥组安慰剂组安慰剂组斑块检出率斑块检出率 (%)立普妥组立普妥组安慰剂组安慰剂组P0.05P0.05治疗前治疗前治疗后治疗后1.Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696. 2.Sever PS. et al. Diabetes Care 2005;28:11511157. 3.Athyros VG, et al. Angiology. 2003:54;679-690. 4.Shepherd
36、 J, et al. Diabetes Care 2006;29:1220 1226. 5.Ahmed S, et al. Euro Heart Journal 2006;27:23232329. 6. 美国糖尿病学会第67届年会 使用使用药物药物不合并大血不合并大血管并发症的管并发症的糖尿病糖尿病糖尿病合并其他疾病糖尿病合并其他疾病高血压高血压冠心病冠心病ACS卒中卒中CARDS1N=2,838ASCOT2N=2,532GREACE3N=313TNT4N=1,501PROVE IT5N=978SPARCL6N=794立普妥立普妥 10mg vs 安慰剂安慰剂立普妥立普妥 10mg vs 安慰
37、剂安慰剂立普妥立普妥平平均均24mg vs 常规治疗常规治疗立普妥立普妥 80mg vs 10mg 立普妥立普妥 80mg vs 普伐普伐40mg 立普妥立普妥 80mg vs安安慰剂慰剂主要主要心血管心血管事件事件37%P=0.00123%P=0.036主要血主要血管事件管事件或死亡或死亡58%P0.000125%P=0.026急性急性心脏心脏事件事件25%P=0.03主要主要冠脉冠脉事件事件51%P40岁岁 +CVD危险因素危险因素无论基线无论基线LDL-C水平水平DM无无CVD，40岁岁LDL-C 100 mg/dl或或合并多个危险因素合并多个危险因素70mg/dl(1.8mmol/L)
38、他汀治他汀治疗人群疗人群LDL-C目标值目标值100mg/dl(2.6mmol/L)立普妥立普妥20mg及以上剂量可满足糖尿病患者的降脂需求及以上剂量可满足糖尿病患者的降脂需求(高血压、低高血压、低HDL-C、吸烟、吸烟、CHD家族史家族史)小小 结（中国成人指南结（中国成人指南）关注血管健康，减少糖尿病患者心脑血管事件关注血管健康，减少糖尿病患者心脑血管事件低危低危(10(10年危险性年危险性5%):5%): TC 6.22 mmol/L, LDL-C4.14 mmol/L; TC 6.22 mmol/L, LDL-C4.14 mmol/L;中危中危(10(10年危险性年危险性5%10%):
39、5%10%): TC5.18 mmol/L;LDL-C3.37 mmol/L; TC5.18 mmol/L;LDL-C3.37 mmol/L;高危高危(CHD(CHD或或CHDCHD等危症等危症, ,或或1010年危险性年危险性10%-15%):10%-15%): TC4.14 mmol/L;LDL-C2.59 mmol/L; TC4.14 mmol/L;LDL-C2.59 mmol/L;极高危极高危( (急性冠脉综合征急性冠脉综合征, ,或缺血性心血管病合并糖尿病或缺血性心血管病合并糖尿病):): TC3.11 mmol/L;LDL-C2.07 mmol/L TC3.11 mmol/L;LD
40、L-C20%3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%高脂血症患者肝酶异常的对策高脂血症患者肝酶异常的对策正确对待转氨酶升高警惕重症肝炎/肝衰竭加强代谢紊乱的控制避免增加肝脏负担，如戒酒、减肥联合使用保肝药物，如易善复、水林佳、甘利欣停用可疑损肝药物他汀治疗过程中的监测他汀治疗过程中的监测-国外国外n肝脏安全性检查：肝脏安全性检查：基线检查：开始治疗前复查：开始治疗后12周或剂量增加后12周没有科学依据支持长期监测的必要性，因为肝酶监测并不能提供临床益处，反而有可能造成不适当的停药并增加费用Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81CAm J
41、Cardiol 2006;97suppl:89C94C1.开始药物治疗时开始药物治疗时 血脂、安全性检查血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等肌酶、肝酶等)达标、安全达标、安全未达标未达标6-12月复查月复查调整剂量调整剂量 达标、安全达标、安全2. 48周复查周复查 6-12月复查月复查中国成人血脂异常防治指南（2006修订版草案）他汀治疗过程中的监测他汀治疗过程中的监测-中国中国临床试验中他汀治疗患者肌肉症状发生率临床试验中他汀治疗患者肌肉症状发生率1.5%-3%1.5%-3%，临床实践中报道比例为，临床实践中报道比例为0.3%-33%0.3%-33%2121个临床试验结果显示，肌病比率个临床试验结果显示，肌病比率5/100,0005/100,000人人年，横纹肌溶解年，横纹肌溶解1.6/100,0001.6/100,000人人年年他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为1/1001/100万处方万处方 他汀对肌肉的影响他汀对肌肉的影响
