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1、样本含量估计及等效性检验样本含量估计及等效性检验临床流行病学应用研究室临床流行病学应用研究室样本含量估计样本含量估计 样本含量的估计原则样本含量的估计原则是指在研究结论具有一定是指在研究结论具有一定可靠性（检验效能）的基可靠性（检验效能）的基础上确定最少的样本例数。础上确定最少的样本例数。 估计样本含量，目的估计样本含量，目的是在保证一定精确度的前是在保证一定精确度的前提下，确定最少的观察单提下，确定最少的观察单位数。位数。随着试验设计的类型不同其样本随着试验设计的类型不同其样本含量估计的方法也不同含量估计的方法也不同一、计数资料样本含量估计一、计数资料样本含量估计l单组样本率的检验单组样本率
2、的检验l两样本率的检验两样本率的检验l多样本率的检验多样本率的检验二、计量资料样本含量估计二、计量资料样本含量估计l单组样本均数的检验单组样本均数的检验l两样本均数的检验两样本均数的检验l多样本均数的检验多样本均数的检验确定样本含量的前提条件确定样本含量的前提条件1、确定检验水平、确定检验水平 确定犯第一类错误的概率，确定犯第一类错误的概率，即显著性水平，一般取即显著性水平，一般取=0.05，同时还应明确是单侧检验或是同时还应明确是单侧检验或是双侧检验双侧检验,这里这里越小，估计样本越小，估计样本含量越大。含量越大。 2、确定检验效能、确定检验效能(1) 为犯第二类错误的概率，要为犯第二类错误
3、的概率，要求检验效能越大，所需样本含量求检验效能越大，所需样本含量也越大，一般取也越大，一般取=0.10，检验效检验效能能1=1-0.10=0.90，在临床研在临床研究设计时，检验效能不宜低于究设计时，检验效能不宜低于0.75，若低于，若低于0.75，有可能研究，有可能研究结果不能反映出总体的真实差异，结果不能反映出总体的真实差异，可能出现非真实的阴性结果。可能出现非真实的阴性结果。3、确定容许误差、确定容许误差（即处理组即处理组间的差别）间的差别） 比较两总体均数或率的差异时，比较两总体均数或率的差异时，应当了解总体参数间差值应当了解总体参数间差值的信息。的信息。如两总体均数间的差值如两总体
4、均数间的差值=1-2的信的信息，两总体率间的差值息，两总体率间的差值=1-2的信的信息。息。4、实验单位的标准差、实验单位的标准差 关于关于和和 的估计其他原则的估计其他原则 有时研究者很难得到总体参数的信息，可有时研究者很难得到总体参数的信息，可根据研究的目的人为给出，或用临床专业上认根据研究的目的人为给出，或用临床专业上认为有意义的差值来代替，也有人主张用为有意义的差值来代替，也有人主张用0.25倍倍或或0.50倍的标准差估计总体均数间的差值，或倍的标准差估计总体均数间的差值，或规定试验的新药有效率必须超过标准（或对照规定试验的新药有效率必须超过标准（或对照药）药物有效率的药）药物有效率的
5、30%才有推广意义。这些信才有推广意义。这些信息可以通过查阅文献资料，借鉴前人的经验或息可以通过查阅文献资料，借鉴前人的经验或预试验寻找参考值。预试验寻找参考值。5、样本含量估计的其他依据、样本含量估计的其他依据GCP的规定的规定 例例1、某医生采用中药治、某医生采用中药治疗慢性盆腔炎患者，观察复疗慢性盆腔炎患者，观察复发率为发率为15% ，根据文献检索，根据文献检索用西药治疗的复发率为用西药治疗的复发率为45% ，拟进行一项临床试验，问，拟进行一项临床试验，问需要多少病例数？需要多少病例数？ 两样本率比较样本含量的估计两样本率比较样本含量的估计公式（一）公式（一）取取=0.05,=0.1，双
6、侧检验双侧检验, P1 、P2分别分别为治疗组与对照组的样本率的估计值为治疗组与对照组的样本率的估计值 将数据代入公式：将数据代入公式：两样本率比较样本含量的估计两样本率比较样本含量的估计公式（二）公式（二） 同样，取同样，取=0.05,=0.1，双侧检验双侧检验, P1 、P2分别为治疗组与对照组的样本率的估计值分别为治疗组与对照组的样本率的估计值 取取=0.05,=0.1，采用双侧检验，将试验采用双侧检验，将试验组估计样本复发率组估计样本复发率P1=15%及西药对照组及西药对照组估计样本复发率为估计样本复发率为P2 =45% ,代入公式：代入公式：计算得每组观察病例数为计算得每组观察病例数
7、为46例，估计例，估计15的失访率，每的失访率，每组需观察病例数组需观察病例数53例，两组例，两组共需观察共需观察106例。例。两样本率比较所需的样本含量两样本率比较所需的样本含量 检检 验验 水水 = 0.05( = 0.05(双侧双侧) ) 检检 验验 效效 能能 1- 1- = 0.9000 = 0.9000 第一总体率第一总体率( (估计值估计值) )1 1 = 0.15 = 0.15 第二总体率第二总体率( (估计值估计值) )2 2 = 0.45 = 0.45 每组所需样本例数每组所需样本例数 n = 47 n = 47 两组所需总例数两组所需总例数 N = 94N = 94按按1
8、5%15%的失访率估计的失访率估计 N = 108 N = 108 完全随机设计完全随机设计多个率样本比较样本含量的估计多个率样本比较样本含量的估计（公式一）（公式一）例例2、某医院观察三种治疗方法、某医院观察三种治疗方法治疗某病的效果，初步观察结治疗某病的效果，初步观察结果果A法有效率法有效率54.8%，B法法28.46%，C法法14.9%，问正式，问正式试验需要观察多少例病人？试验需要观察多少例病人？本研究最大样本率本研究最大样本率Pmax=0.548,最小样本最小样本率率Pmin=0.149, =0.05, =0.1, =k-1=3-1,查表查表 =12.56注：本公式采用三角函数的弧度
9、计算注：本公式采用三角函数的弧度计算完全随机设计完全随机设计多个率样本比较样本含量的估计多个率样本比较样本含量的估计公式（二）公式（二）注意本公式采用三角函数的角度计算注意本公式采用三角函数的角度计算将数据代入公式（二）将数据代入公式（二）PEMS3.1PEMS3.1统计软件包演示统计软件包演示统计软件包演示统计软件包演示结果结果多个样本率比较所需的样本含量多个样本率比较所需的样本含量 样样 本本 个个 数数 = 3 = 3 检检 验验 水水 准准 = 0.05 = 0.05 检检 验验 效效 能能 1- 1- = 0.9000 = 0.9000 最小总体率最小总体率( (估计值估计值) )m
10、in = 0.149 min = 0.149 最大总体率最大总体率( (估计值估计值) )max = 0.548 max = 0.548 每组所需样本例数为每组所需样本例数为 n = 33 n = 33 成组设计成组设计两样本均数比较的样本含量估计：两样本均数比较的样本含量估计： u、u是根据所选择的是根据所选择的、值查表得到，值查表得到，u有单双侧之分，有单双侧之分，u只取单侧，例如常用只取单侧，例如常用0.05，0.1，此时对于双侧检验，查此时对于双侧检验，查表得表得u0.051.96，u0.11.282（只取单侧），只取单侧），为两总体标准差为两总体标准差的估计值，一般取两者中大的一的估
11、计值，一般取两者中大的一个。个。 例例3、某项研究，观察某中药、某项研究，观察某中药治疗某病患者，以血沉作为疗效治疗某病患者，以血沉作为疗效指标，临床前该中药可使病人血指标，临床前该中药可使病人血沉平均下降沉平均下降3.3mm/h ，标准差为标准差为1.94 mm/h，西药可使病人血沉西药可使病人血沉平均下降平均下降4.9 mm/h，标准差为标准差为2.97 mm/h，为了进一步观察该为了进一步观察该中药的疗效，拟申请一项课题，中药的疗效，拟申请一项课题，问估计需观察多少病例数？问估计需观察多少病例数？取取0.050.05，0.10.1检验效能检验效能power = 1 - 0.1 = 0.9
12、0power = 1 - 0.1 = 0.90，双侧检验，双侧检验，u u u u0.050.051.961.96，u u 1.282 1.282，= 4.9 - 3.3 = 1.6= 4.9 - 3.3 = 1.6，取取较大的标准差较大的标准差=2.97 =2.97 ，代入公式：代入公式： n n1 1 = n = n2 2 = 2 = 2（1.96 + 1.2821.96 + 1.282）2 2 2.972.972 2）/1.6 /1.6 2 2 = 72= 72每组所需观察病例数每组所需观察病例数7272，两组共，两组共144144，若，若估计失访率为估计失访率为15%15%，两组共需观
13、察，两组共需观察166166例。例。利用利用PEMS3.1统计软件包计算统计软件包计算结果结果两样本均数比较所需的样本含量两样本均数比较所需的样本含量 检检 验验 水水 准准 = 0.05( = 0.05(双侧双侧) ) 检检 验验 效效 能能 1- 1- = 0.9000 = 0.9000 总体标准差总体标准差( (或估计值或估计值) = 2.97 ) = 2.97 两总体均数之差两总体均数之差( (估计值估计值)= 1.6 )= 1.6 每组所需样本例数每组所需样本例数 n = 73 n = 73 两组所需总例数两组所需总例数 N = 146N = 146考虑考虑15%15%的失访率，估计
14、的失访率，估计N=168 N=168 完全随机设计多个样本均数比完全随机设计多个样本均数比较样本含量估计：较样本含量估计：式中式中n为各组样本所需的例数，为各组样本所需的例数，为各总为各总体的标准差，体的标准差，为各总体均数，为各总体均数，k为所比较的样本组数为所比较的样本组数，值是由值是由查表查表得出。得出。例例4、某某中中医医院院小小儿儿科科医医生生拟拟进进行行一一项项研研究究，采采用用中中医医辨辨证证加加抗抗菌菌素素的的中中西西医医结结合合治治疗疗方方案案、单单纯纯中中药药双双黄黄连连粉粉针针剂剂以以及及单单纯纯抗抗菌菌素素的的三三种种治治疗疗方方案案治治疗疗小小儿儿肺肺炎炎，观观察察三
15、三种种治治疗疗方方案案对对退退热热的的效效果果，根根据据该该医医生生以以往往的的临临床床治治疗疗观观察察中中医医辨辨证证加加抗抗菌菌素素治治疗疗小小儿儿肺肺炎炎的的平平均均退退热热天天数数为为，2.790.26，经经查查阅阅文文献献中中药药双双黄黄连连粉粉针针剂剂的的平平均均退退热热天天数数为为4.010.27、单单纯纯抗抗菌菌素素的的平平均均退退热热天天数数为为5.460.51，问问该该项项临临床床研研究究估估计计需需要要观观察察多多少病例数？少病例数？ 取取0.05，0.1，将各组的将各组的的估计值：的估计值：2.79、4.01、3.84，及，及：0.26、0.27、1.11代代入公式，计
16、算入公式，计算=（2.79+4.01+3.84）/3=3.55，查表，查表0.05，0.1,1=3-1=2，2=，查表得查表得2.52，代入，代入公式公式:将有关数据代入公式：将有关数据代入公式：每组样本含量至少为每组样本含量至少为7例，按例，按20%的失访率，三组共需的失访率，三组共需25例。例。三、多因素分析样本含量的估计三、多因素分析样本含量的估计n=指标数（或变量数）指标数（或变量数） （510）倍）倍多因素样本含量估计的原则多因素样本含量估计的原则l研究因素的确定研究因素的确定l采用何种分析方法？采用何种分析方法？l是否分层？是否分层？等效（或等价）性检验等效（或等价）性检验一、等效
17、（或等价）检验的应用一、等效（或等价）检验的应用l某药物剂量大、副作用大，能否用小剂量代替大某药物剂量大、副作用大，能否用小剂量代替大剂量剂量l能否用国产药代替同类进口药能否用国产药代替同类进口药l能否用易生产、价廉的药品代替同类标准药品能否用易生产、价廉的药品代替同类标准药品l能否用副作用小的代替同类副作用大的药品能否用副作用小的代替同类副作用大的药品l能否用口服药代替同类注射药能否用口服药代替同类注射药l能否用短期用药代替长期用药能否用短期用药代替长期用药l能否用简易的新方法代替标准方法测定某指标能否用简易的新方法代替标准方法测定某指标l能否用新仪器代替旧仪器测定某指标等能否用新仪器代替旧
18、仪器测定某指标等为什么要进行等效性检验？为什么要进行等效性检验？ 在临床试验中，当两组疗效差异在临床试验中，当两组疗效差异无显著性意义时，尚不能认为两组无显著性意义时，尚不能认为两组疗效等效，此时还需考虑该项显著疗效等效，此时还需考虑该项显著性检验的检验效能是否足够大？对性检验的检验效能是否足够大？对判断其组间疗效是否相等或相近，判断其组间疗效是否相等或相近，可进行等效性检验。可进行等效性检验。二、等效性检验的步骤：二、等效性检验的步骤：1、必须规定一个有临床意义且比较、必须规定一个有临床意义且比较合理的等价差值合理的等价差值 （注：选择的（注：选择的 不不同同,等价检验的结果也不同，一般等价
19、检验的结果也不同，一般 由本专业的专家结合成本效应来估由本专业的专家结合成本效应来估计，一般计，一般 值为对照组样本率的值为对照组样本率的20%，对，对计量资料计量资料，当，当 难确定时，难确定时， 可用标准差的可用标准差的1 /2-1/5, 也可用也可用标准均数的标准均数的1/10）。）。2.等效检验条件：等效检验条件：(1).必须必须（为两样本率为两样本率差值）；差值）；(2).应先作一般应先作一般u检验，当检验，当P时，再进行等效检验。时，再进行等效检验。三三、计数资料计数资料两样本率比较：两样本率比较： 两样本率比较的等效性检验两样本率比较的等效性检验可用可用u检验。检验。计数资料的等
20、效性检验（计数资料的等效性检验（公式）：公式）：lu=（-|P1-P2|）/SplSP=luc=（ -|P1-P2|-（ 1/n1-1/n2） /2） /Sp（此式为校正公式）（此式为校正公式） 式中式中为等效差值，为等效差值， P1、P2 为两样本率，为两样本率，Sp为两为两样本率合并标准误。样本率合并标准误。Sp= P为两样本合并的率。式中当为两样本合并的率。式中当P接近接近时应考虑校正。时应考虑校正。校正公式为：校正公式为：uc=（-|P1-P2|-（1/n1-1/n2）/2）/Sp 例、复方妇康例、复方妇康I号治疗滴虫性、霉菌性及非特异性阴道炎总疗效比较号治疗滴虫性、霉菌性及非特异性阴
21、道炎总疗效比较组组别别总有效数总有效数无效数无效数合计数合计数总有效率总有效率%治疗组治疗组8818对照组对照组4811合合计计13629 10683.025981.3616582.421、先作一般的、先作一般的u检验，本例检验，本例u0.29，P0.05,两组差异无统计学意两组差异无统计学意义。义。2、可进一步作等效性检验，、可进一步作等效性检验，本例取本例取=0.1（两样本率差值），两样本率差值），=0.05u=(0.1-|0.83-0.81|)/ =1.28 本例进行校正：本例进行校正：uc=0.1-|0.83-0.81|-（1/106+1/59）/2）/ =1.07l因因uc=1.07
22、0.05，差差异异无无统统计计学学意意义义，还还不不能能认认为为复复方方妇妇康康I号号治治疗疗滴滴虫虫性性、霉霉菌菌性性及及非非特特异异性性阴阴道道炎炎的的疗疗效效等等价价于于对对照照组组，建建议议必必要要时时增增加加样样本本含含量量，继继续续观观察察。四、计量资料的等效性检验四、计量资料的等效性检验l公式：公式：l：t=(-|x1-x2|)/Sx1-x2l在临床试验中，当两组疗效差异在临床试验中，当两组疗效差异无统计学意义时，尚不能认为两组疗无统计学意义时，尚不能认为两组疗效等效，此时还需考虑该项显著性检效等效，此时还需考虑该项显著性检验的检验效能是否足够大？对判断其验的检验效能是否足够大？
23、对判断其组间疗效是否相等或相近，可进行等组间疗效是否相等或相近，可进行等效性检验。效性检验。式中式中为等效差值，为等效差值， 1 2 分别为试分别为试验组与对照组的均数，验组与对照组的均数，Sx1-x2为两样为两样本的差异标准误。本的差异标准误。 例、不同计量复方硫酸亚铁治疗小儿缺铁性贫血情况例、不同计量复方硫酸亚铁治疗小儿缺铁性贫血情况计计量量例数例数治疗前后血红蛋白差值g/l S 每日每日10mg112每日每日20mg107 37.022.940.016.71、先作一般的、先作一般的t检验：检验：t=1.103，P0.05，差异无统计学意义，是否认差异无统计学意义，是否认为两种剂量效果相同？为两种剂量效果相同？2、等效性检验：、等效性检验： =20.1/2=10.05，Sx1-x2=2.719，t=（10.05-|37.00-40.0|）/2.719=2.593，t =2.593,P0.01,可以认为每日可以认为每日10mg计量可以代替每日计量可以代替每日20mg计量治疗小儿计量治疗小儿缺铁性贫血。缺铁性贫血。小结小结
