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1、第四章第四章 染色质重塑染色质重塑染色质重塑（chromatin remodeling）是一个重要的表观遗传学机制。染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上核小体变化为基本特征的生物学过程。组蛋白尾巴的化学修饰（乙酰化、甲基化及磷酸化等）可以改变染色质结构，从而影响邻近基因的活性。基因表达1. 病毒：时间依赖性调节和利用宿主细胞的机制；2. 细菌：组成性表达+负反馈调控；3. 真核生物：以核小体为基本单位的染色质，以激活和沉默为基本方式调控基因的表达。4. 染色质重塑：基因表达的复制和重组等过程中，染色质的包装状态，核小体中的组蛋白以及对应的DNA分子会发生改变的分子机理。染色质：
2、阴阳理论异染色质与常染色质异染色质在果蝇和人中的散布K9 of H3(H3K9me)表达沉默的染色体上的同源异型基因常染色质vs异染色质常染色质vs异染色质常染色质vs异染色质同源异型基因的调控内容纲要一、核小体的定位二、染色质重塑的假设步骤三、染色质重塑复合物的种类与功能四、染色质重塑的几种模式五、细胞周期中的染色质重塑一、核小体的定位1. 由核心组蛋白和146bp的核心DNA组成；2. 由8-114bp的连接DNA以及H1组成连接结构；3. 核小体的定位影响染色质的功能核小体的分布A：有丝分裂间期的染色体纤维：30nmB：DNA链拉伸后核小体的分布核小体1. 链上的珠子+连接DNA:200
3、bp2. 核心组蛋白；3. 通过核酶切割DNA：直径11nm的核小体核小体（2）1. 核心组蛋白：8个组蛋白的复合物；2. 146bp的核心DNA；3. 平均缠绕1.65圈。核心组蛋白A. 核心组蛋白：H2A, H2B, H3 & H4B. 组蛋白的结构；C. 组蛋白二聚体的结构核心组蛋白（2）二聚体：H3 & H4,H2A & H2B核心组蛋白（3）四聚体vs. 八聚体核小体DNA序列缠绕在核心组蛋白的八聚体上 核小体核小体呈致密或疏松状态，形成30nm的染色体纤维 组蛋白H1确定核小体的边界核小体分布的无规则性1. 8114bp的连接序列；2. 序列特异性的DNA结合蛋白质结合裸露的DNA
4、序列。Naked & nucleosomal DNADNA组装到核小体上能够抑制识别特异性序列的转录因子的结合DNase I切割：平均间隔10bpTranscriptionfactorfootprintDNase IDNase I与DNA双螺旋的小沟结合，并切断磷脂键；固定于平整表面的DNA:10.5bp/圈核小体上的DNA: 10bp/圈DNase Footprinting1. 当有转录因子与DNA结合之后，可观察到不能被切割的部分2. 核小体：影响转录因子的结合（A A）结合）结合（B B）松链）松链（C C）重塑）重塑八聚体转移八聚体转移八聚体滑动八聚体滑动+ ATP+ ATP重塑重塑复
5、合物复合物A AT TP P依依赖赖的的染染色色质质重重构构机机制制二、染色质重塑的假设1. 两类酶调控染色质重塑的过程：组蛋白修饰因子(histone modifiers) 以及ATP依赖的染色质重塑因子(chromatin remodelers)2.组蛋白修饰因子并不改变核小体的位置，而是在DNA上作标记，以招募其他的活性成分(组蛋白密码)3.染色质重塑因子：水解ATP释放能量，从而改变染色质的结构4.染色质重塑因子复合物染色质修饰与重塑（共价修饰型与染色质修饰与重塑（共价修饰型与ATPATP依赖型）依赖型）重塑因子调节基因表达机制的假设有两种重塑因子调节基因表达机制的假设有两种: : l
6、机机制制1 1：一一个个转转录录因因子子独独立立地地与与核核小小体体D DN NA A 结结合合( ( D DN NA A 可可以以是是核核小小体体或或核核小小体体之之间间的的) ), , 然然后后, , 这这个个转转录录因因子子再再结结合合一一个个重重塑塑因因子子, , 导导致致附附近近核核小小体体结结构构发发生生稳稳定定性性的的变变化化, , 又又导导致致其其他他转转录录因因子子的的结结 合合, , 这这是是一一个个串串联联反反应应的的过过程程; ; （重重建建）l机制机制2 2：由重塑因子首先独立地与核小体结合：由重塑因子首先独立地与核小体结合, , 不不改变其结构改变其结构, , 但使
7、其松动并发生滑动但使其松动并发生滑动, , 这将导这将导 致致转录因子的结合转录因子的结合, , 从而使新形成的无核小体的区从而使新形成的无核小体的区域稳定。域稳定。 （滑动）（滑动）染色质重塑因子与核小体的相互作用染色质重塑因子核小体活性染色质的产生其他模型交配型转换交配型转换/ 蔗糖不发酵复合物蔗糖不发酵复合物染色质重染色质重塑塑异染色质形成异染色质形成AC转录转录Pol IIHMTACACACACACACMMMMMBDMBDMBDMBD甲基化酶甲基化酶HDACHDACHDACHDACHMHMTHMT疏松开放疏松开放致密封闭致密封闭MBD: methyl-C binding protein，甲基，甲基C结合蛋白结合蛋白HDAC: histone deactyltransferase, 组蛋白去乙酰化酶组蛋白去乙酰化酶HMT: histone methyltransferase 组蛋白甲基化酶组蛋白甲基化酶AC: actyl group, 乙酰基乙酰基
