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1、Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略关于有机合成路线设计的具体知识已在前几章关于有机合成路线设计的具体知识已在前几章中都介绍完了。大致可分成两类：中都介绍完了。大致可分成两类：一类是有机合成的具体技术，有氧化反应，还原反应，一类是有机合成的具体技术，有氧化反应，还原反应，环化反应，杂原子和杂环化合物的合成，磷、硫、硅化合环化反应，杂原子和杂环化合物的合成，磷、硫、硅化合物在有机合成中的应用等章；物在有机合成中的应用等章； 另一类是有机合成路线设计的策略，即思维方法，有另一类是有机合成路线设计的策略，即思维方法，有绪论，有机合成与路线设计的基础知识，分子的
2、拆开，导绪论，有机合成与路线设计的基础知识，分子的拆开，导向基，基团的保护等章。向基，基团的保护等章。化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略现现代代有有机机合合成成路路线线设设计计的的著著名名专专家家 E. E. J. J. Corey Corey 的的一一本本专专著著化化学学合合成成的的逻逻辑辑 学学 （ The The Logic Logic of of Chemical Chemical SynthesisSynthesis），其其中中重重点点介介绍绍了了有有机机合合成成路路线线设设计计的的五五大大策策略略，使使我我们们对对有有
3、关关路路线线设设计的策略思想有更高的提高。计的策略思想有更高的提高。1990 Nobel Prize1990 Nobel Prize化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略 Corey 根根据据他他的的极极为为丰丰富富的的有有机机合合成成路路线线设设计计经经验验，将将有有关关有有机机合合成成路路线线设设计计的的总总的的策策略略分分为为五五个个方方面面，被被称为称为“五大策略五大策略”。这就是：。这就是：1. 基于转化方式的策略（基于转化方式的策略（Transform-based strategies） 2. 基于结构目标的策略（基于结构
4、目标的策略（Structural-goal strategies）3. 拓扑学的策略（拓扑学的策略（Topological strategies）4. 立体化学的策略（立体化学的策略（Stereochemical strategies）5. 基于官能团的策略（基于官能团的策略（Functional group-based strategies） 化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略无无论论是是何何种种策策略略，Corey在在反反合合成成思思考考中中是是很很重重视视对对目目标标物物“分分子子复复杂杂度度（molecular compl
5、exity）”的的逐逐步步减减小。小。所所谓谓分分子子复复杂杂度度是是由由分分子子的的大大小小（molecular size）、所所有有的的元元素素和和官官能能团团、环环的的结结构构和和数数量量（Corey 把把这这种种cyclic connection 就就称称为为 topology）、立立体体中中心心的的数数目目或或密密度度、化化学学活活泼泼性性与与结结构构稳稳定定性性（即即动动力力学学和和热热力力学学稳稳定定性性）等等各各种种因因素素综综合合组组成成的的。一一个个复复杂杂分分子子的的成成功功的的合合成成就就在在于于对对其其进进行行反反合合成成分分析析时时，正正确确的的逻逻辑辑推推导导以以
6、逐逐步步减减少少分分子复杂度子复杂度。 化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略1. 1. 基基 于于 转转 化化 方方 式式 的的 策策 略略 （ Transform-based Transform-based strategiesstrategies） 选选择择有有高高效效的的，简简化化的的转转化化方方式式，以以列列出出一一条条起起自自目目标标物物（TGTTGT或或goalgoal）的的反反合合成成路路线线，也也可可以以分分成成多多个个反反合合成成步步骤骤（antisynthetic antisynthetic stepssteps
7、），而而有有多多个个亚亚目目标标物物（sub-goalssub-goals）。）。 基基于于转转化化方方式式的的策策略略就就是是在在合合成成的的几几个个关关键键反反应应上上选选择最佳的单元合成反应。择最佳的单元合成反应。化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略目标物结构目标物结构 反合成子反合成子 转转 化化 方方 式式 E E式式 - -Enolate Aldol Enolate Aldol 反应反应化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略目标物结构目标物结构 反合成反合成转转
8、化化方方式式 烯烯丙丙基基的的氧氧化化（由由 CH2 到到 C=O） 前体前体:化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略接下去带另一个环氧丙烷的二烯化合物的反合成。接下去带另一个环氧丙烷的二烯化合物的反合成。化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略2. 2. 基基于于结结构构目目标标的的策策略略（Structural-goal Structural-goal strategiesst
9、rategies）从从目目标标物物的的分分子子结结构构出出发发考考虑虑引引向向一一个个有有效效的的前前体体，可可以以是是中中间间体体，逐逐步步反反推推到到合合成成的的起起始始物物。也也可可以以有有多多条条反反合合成成路路线线而而再再加加以以比比较较。也也可可以以双双向向探探索索（bidirectional bidirectional searchsearch），即即从从目目标标物物反反推推到到某某中中间间体体，再再由由已已有有的的原原料料出出发发列列出合成此中间体的路线。出合成此中间体的路线。化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略在在
10、目目标标物物分分子子结结构构已已知知的的前前提提下下，可可以以探探索索是是由由哪哪些些部部分分联联结结起起来来组组成成目目标标物物的的，也也就就是是在在反反合合成成中中目目标标物分子可拆成哪些部分使合成能有效地，简化地进行。物分子可拆成哪些部分使合成能有效地，简化地进行。此此时时，应应考考虑虑：根根据据目目标标分分子子的的结结构构，可可分分成成不不变变的的主主体体结结构构（也也可可以以将将主主体体结结构构分分成成几几个个部部分分，Corey Corey 都都称称它它们们为为 building building blocksblocks）和和含含有有反反合合成成子子的的亚亚结结构构（retron
11、-containing retron-containing subunitssubunits，反反合合成成中中要要变变化化的的）。这这步步探探索索就就是是为为了了找找到到目目标标结结构构（S-goalS-goal），并并由由此此找到目标起始物，即原料（找到目标起始物，即原料（SM-goalSM-goal）。）。 化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略3. 3. 拓扑学的策略（拓扑学的策略（Topological strategiesTop
12、ological strategies） 这这里里应应用用了了数数学学上上的的名名词词“拓拓扑扑学学”，其其化化学学含含义义就就是是从从目目标标分分子子的的键键的的联联结结（connectionconnection）方方式式出出发发，考考虑虑一一个个或或几几个个断断键键（disconnectionsdisconnections）的的地地方方，着着手手反合成的思路。反合成的思路。 它它有有一一整整套套断断开开位位置置规规律律的的总总结结，可可分分成成无无环环键键和和环环键键，环环键键又又可可分分成成孤孤立立环环、螺螺环环、稠稠环环、桥桥环环等等体体系系。当当然然，反反合合成成分分析析时时，有有一
13、一些些环环可可以以保保持持的的，即即作作为为不不变变的的主主体体结结构构（building building blocksblocks）对对待待。反反合合成成中中，这这些环保持不变。合成时，他们直接来自原料。些环保持不变。合成时，他们直接来自原料。 化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略非环键的断开可有如下规律：非环键的断开可有如下规律：（1）确定可保持的主体结构。芳环、芳烷、烷基可属于此类结构。要考虑到它们应达到最大利用效率。如能保持一个芳烷基要比保持一个芳基为好。这样才能是合成达到较高的简化。（2）如环直接嵌入骨架中，不要在环旁切
14、断，而应在离环1-3个碳原子处。有立体中心时，也在离该中心1-3个原子处切断。在两个官能团之间，也在其中1-3个碳原子处断开。（3）碳原子和杂原子的连接处是切开的地方。（4）如一个分子切开后，能出现两个相同的部分，这是切开的好地方，会引来合成的简化。化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略孤立环的断开孤立环的断开（1）不属于要保持的，又处于分子骨架中间的单个的环可以考虑断一个或两个键。此是可考虑在杂原子旁断开，能导致产生对称结构处更应断开。（2）环中应断开那些容易合成的键，如内酯、半缩醛、半缩酮等。 化学合成路线设计的策略Corey C
15、orey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略（1）为了使稠环简化，当然应该断开稠合处）为了使稠环简化，当然应该断开稠合处 OOOOOOMeHHMeaaOOOOOOMeMeOOOHMe2化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略（2）三三员员环环断断开开时时，当当然然是是 2+1 拆拆开开；四四员员环环断断开开时时应应是是 2+2。（3）有有些些环环是是优优先先考考虑虑拆拆开开的的，如如内内酯酯、缩缩酮酮、内内酰酰胺胺、半缩酮等。半缩酮等。（4）有些多核稠环，如甾体化合物有特殊的断开方法。）有些多核稠环，如甾体化合物有特殊
16、的断开方法。 化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略4. 立体化学的策略（立体化学的策略（Stereochemical strategies） 针针对对有有立立体体结结构构的的目目标标物物，用用立立体体化化学学的的方方法法，即即考考虑虑到到立立体体的的关关联联性性，逐逐个个地地去去除除（remove）立立体体中中心心。在在多多个个立立体体中中心心中中要要选择暂时保留，还是首先去除。选择暂时保留，还是首先去除。化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略在在这这一一策策略略中中，反反
17、合合成成时时要要考考虑虑的的是是：立立体体复复杂杂性性的的减减小小，即即通通过过反反合合成成逐逐步步减减小小立立体体中中心心（注注意意：这这里里是是立立体体中中心心，stereocenter，其其含含义义的的包包括括手手性性中中心心、有有E 与与 Z 二二式式的的双双键键、还还有有像像环环己己烷烷一一样样的的立立体体构构象象等等各各种种立立体体关关系系）的的数数目目和和密密度度，将将它它们们进进行行选选择择性性的的移移去去。为为此此目目的的，就就 必必 须须 考考 虑虑 立立 体体 简简 化化 转转 化化 方方 式式 （ stereosimplifying transform）的的选选择择，所
18、所需需反反合合成成子子的的建建立立，前前体体所所有有的的空空间间环环境境等等。这这种种前前体体也也就就是是合合成成反反应应时时试试剂剂所所作作用用的的底底物（物（substracts）。）。 化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略这这种种简简化化-转转化化方方式式是是多多种种多多样样的的，因因而而有有各各种种不不同同的的控控制制方方法法。有有所所谓谓 “底底物物控控制制” 的的方方法法。见见下下一一反反合合成：成： 化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略5. 基基于于官官能能
19、团团的的策策略略（Functional group-based strategies）根根据据目目标标物物分分子子所所有有的的各各官官能能团团选选择择适适当当的的官官能能团变化方式。团变化方式。官能团按它们在有机合成中的作用可分成三类：化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略 在在合合成成起起最最重重要要作作用用的的官官能能团团。常常见见的的有有C=C，C=O，C=C，COH，(CO)O，NH2，NO2，CN等；等； 有有一一些些官官能能团团在在合合成成中中，其其作作用用要要差差一一些些，如如N=N，SS，R3P 等，但在某些场合下仍然
20、起较好作用；等，但在某些场合下仍然起较好作用； 有有些些官官能能团团不不在在分分子子的的重重要要部部位位，而而在在周周围围（peripheral），但但在在合合成成中中起起活活化化或或控控制制作作用用，因因而而在在目目标标分分子子中中可可能能没没有有，而而是是在在合合成成过过程程中中再再出出现现的的。如如 Hal， P，SO2，Me3Si 以以及及各各种种硼硼烷烷等等。这这些些周周围围的的官官能能团团还还包包括括连连接接在在基基本本基基团团上上的的另另一一些些基基团团，如如烯烯胺胺，邻邻二二羟羟基基，亚硝基脲，亚硝基脲，-羟基羟基-,-烯酮，胍等。烯酮，胍等。 化学合成路线设计的策略Corey
21、 Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略官能团决定骨架的断开官能团决定骨架的断开化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略在反合成分析中，有几个重要的方法要注意：在反合成分析中，有几个重要的方法要注意： 很很重重要要的的一一条条是是关关于于联联结结转转化化（connective transforms）方式，也即断裂方式的选择。）方式，也即断裂方式的选择。例例如如环环中中双双键键的的断断裂裂就就是是常常遇遇到到的的问问
22、题题。一一般般可可以以采采取取两两种种方方法法：一一是是用用臭臭氧氧化化，一一步步就就可可完完成成；另另一一要要两两步步才才能能完完成成，如如OsO4-Pb(OAc)4法等。见下面两个反应。法等。见下面两个反应。化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略 有有时时，为为了了合合成成一一个个较较大大的的环环，往往往往先先有有一一个个较较小小的的环环，通通过过开开环环与与闭闭环环，再再形形成成较较大大的的环环。这这里里仍仍会会涉及附加物的参加。涉及附加物的参加。见下面几个例子：见下面几个例子： 化学合成路线设计的策略Corey Corey 有机合成路线设计的五大策略有机合成路线设计的五大策略化学合成路线设计的策略
