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1、“中国制药企业中国制药企业FDAFDA验证体系达标培训验证体系达标培训” FDAFDA验证体系达标培训验证体系达标培训2005.07 1 目 录n第一章 21 CFR211 对验证的控制及要求n第二章 Q7A对验证的控制及要求n第三章 从FDA现场检查要求及警告信了解验证达标 要求n第四章 验证概论n第五章 公共设施和设备验证专题n第六章 设备清洁验证n第七章 工艺验证2n第一章第一章 21 CFR211对公共设施与设备的控制及要求3第一部分CFR 211对厂房设施的控制与要求211.42 厂房设施的设计与构造特征211.44 照明211.46 通风、空气过滤、空气加热与冷却211.48 管件
2、211.50 污水和废弃物211.52 清洁和盥洗设施 211.56 环境卫生4厂房设施的设计与构造特征1 厂房设施1.1 厂房设施的面积、构造与地理位置能够有效地防止污染和交叉污染。其易于清洁、保养、适合操作；1.2 生产车间有足够空间来安装设备和放置物料，避免不同类型的药品容器、标签、中间体或药品等相互混放，防止污染；1.3 物料流向设计合理，防止污染1.4 生产应在明确规定且大小适宜的操作间内进行。操作间按规定各自分隔开，以防污染。1.5 青霉素的生产操作设施应与其它人用药品的生产操作设施分开； 5生产车间的照明设施2 生产车间的照明设施2.1所有生产区均须有充足的照明设施2.2控制区照
3、明光源宜采用荧光灯2.3控制区的照度不抵于300Lx2.4控制区的照明灯具宜明装，但不宜悬吊6通风、空气过滤、空气加热与冷却3 3 通风、空气过滤、空气加热与冷却通风、空气过滤、空气加热与冷却3.1 提供足够的通风。3.2 提供足能控制空气正压、微生物、尘埃、湿度和温度的设备，适应药品生产、加工和贮存之需要。3.3 空气过滤系统，包括预过滤器和微粒物质空气过滤器。空气经过滤才送至生产区，如果空气是再循环到生产区，应测量尘埃含量，控制从生产区带来的尘埃。在生产中发生空气污染的区域，应采用适宜的排气系统或其他系统，控制污染。3.4 生产青霉素的空调系统应与生产其它人用药品区完全分开。 7管 件n4
4、 管件管件n4.1饮用水应在持续正压下，在对药品无污染的管道系统内供应。饮用水应符合环境保护机构制订的“基本饮用水条例”标准(40 CFR l4l部分)。不符合该标准的水,不许进入水系统。n4.2 排水设备应有足够的大小，在直接连接排水管之处应安装能防止虹吸倒流的气闸设备或其他机械装置。43 FR 45077，1978年9月29日，修正于48 FR 11426,1983年3月18日。8清洁和盥洗设施5 应提供充分的清洁设施，包括热、冷水, 肥皂或清洁剂 、烘手器、一次性毛巾。盥洗设施易于接近生产区域 。9环境卫生6 环境卫生环境卫生6.1生产区外环境。地理位置无严重的污染源，风向。6.2生产区
5、环境卫生。10维护n用于药品生产的任何厂房都应维护在良好的状态。11第二部分 CFR 211对制药设备控制与要求n211.63设备设计、制造及安装位置n211.68自动化设备、机械化设备和电子设备n211.72过滤设备n211.67设备清洁与保养12设备设计、制造及安装位置1 设备设计、制造及安装位置1.1 药品生产、加工、包装或贮存设备设计合理，大小适当。1.2布置合理，便于操作、清洁和保养1.3设备表面与各种成分、中间体或药品接触，不产生化学反应和吸附作用。保证药品的安全性、均一性、效价或含量、质量或纯度不变。 1.4润滑剂、冷却剂等不能进入设备里，与成分，药品容器、封口物品、中间体或药品
6、接触。13自动化设备、机械化设备和电子设备2 自动化设备、机械化设备和电子设备2.1用于药品生产、加工、包装和贮存的自动化、机械化或电子设备，包括计算机或其他类型的设备。必须按照书面规程周期地进行校验和检查，确保其性能。并保存其校验和检查记录。14自动化设备、机械化设备和电子设备n2.2应对计算机或相关的系统进行适当的控制，以确保主生产和控制记录或其他记录的变更只能由经授权的人员进行。向计算机或有关系统输入或从中输出的各种数据、其他记录或资料，应核查其准确性。校证的次数、周期应根据计算机或相关的系统的复杂性和可靠性确定。输入计算机或有关系统内的档案资料，除由计算机或其它自动化计算消除的实验室分
7、析计算过程外，应保留备份文件。此时应该保持该程序的书面记录和验证数据。15自动化设备、机械化设备和电子设备n2.3应该保存硬拷贝或其它方式如：副本、磁带、缩影胶片，以保证备份数据的准确性和完整性，保证其不受系统变更、误删除、丢失的影响。16过滤设备3 过滤设备n3.1人用注射剂生产中使用的液体过滤器不得脱落纤维。 除迫不得以，不在生产中使用释放纤维物的过滤设备；n3.2,如果必须使用脱落纤维的过滤器，那么必须另用0.22微米的不脱落纤维的滤膜终端过滤. （如实际生产条件限制，可用0.45微米），以降低注射剂内微粒数量；n3.3使用含石棉的过滤器，不论最后用或不用特殊非释放纤维过滤器，都要根据F
8、DA有关部门提供的，关于该非释放纤维过滤器会或可能损害注射剂的安全性和有效性的证据而定。17清洁与保养4 设备清洁与保养4.1 必须按照一定时间间隔，对设备与工具进行清洁、保养和消毒，防止出现故障与污染，影响药品的安全性、均一性、效价或含量、质量或纯度；4.2 制订药品生产、加工、包装或贮存设备(包括用具)的清洁和保养书面程序,并执行。这些程序应包括，但不一定限于以下内容；4.3 应保留保养、清洁、消毒的记录。按211180及211182的说明检查18设备清洗及使用记录n211.182设备清洗及使用记录n应建立主要设备的清洁、维修、使用记录（除正常运转时的润滑和调整），内容包括有日期、时间、产
9、品、批号。如果设备不必需提供单独的使用记录，设备的清洗、维修、使用记录可作为批记录的一部分。设备的清洁、维修、使用、检查人应当签字。19 自由提问与解答时间 时间20分钟20思 考 题1.在厂房设计与建筑的条款中，是否涉及由于不生产药品的邻近单位、邻近公司制造的区域性危害？2. 第4.1章节部分“足够保护”与第4.2章节的“足够过滤”是什么意思？如何理解？3.生产过程控制与检测的非关键仪器仪表需要校验吗？21第二章 Q7A对厂房设施与设备控制及要求nQ7A对厂房设施控制与要求nQ7A对制药设备控制与要求22第一部分 Q7A对公共设施控制及要求nQ7A对公共设施的控制与要求 设计与结构 公用设施
10、 水 生产区控制 照明设施 污水与废弃物 维护与保养23设计与结构1 设计与结构1.1用于中间体和原料药生产的厂房和设施的选址、设计和建造应当便于清洁，维护和适应一定类型和阶段的生产操作。 1.2 厂房和设施应有足够空间，以便有序地放置设备和物料，防止混淆和污染。 1.3 自身能对物料提供足够保护的设备(如关闭的或封闭的系统)，可以在户外放置。24设计与结构1.4 通过厂房设施的物流和人流的设计应当能防止混杂或污染。 1.5 人员活动应当有指定区域或其它控制系统1.6 应当为员工提供足够和清洁的盥洗设施。这些盥洗设施应当装有冷热水(视情况而定)、肥皂或洗涤剂，干手机或一次性毛巾。1.7 实验室
11、区域/操作通常应当与生产区隔离。有些实验室区域，特别是用于中间控制的，可以位于生产区内，只要不互相影响25公用设施2 公用设施2.1对产品质量会有影响的所有公用设施 (如蒸汽，气体，压缩空气和加热，通风及空调) 都应当确认合格，并进行适当监控，在超出限度时应当采取相应措施。应当有这些公用设施的系统图。 2.2 应当根据情况，提供足够的通风、空气过滤和排气系统。这些系统应当根据相应的生产阶段，设计和建造成将污染和交叉污染降至最低限度，并包括控制气压、微生物(如果适用)、灰尘、湿度和温度的设备。 26公用设施2.3 如果空气再循环到生产区域，应当采取适当的措施控制污染和交叉污染的风险。 2.4 永
12、久性安装的管道应当有适宜的标识。这可以通过标识每根管道、提供证明文件、计算机控制系统，或其它替代方法来达到。管道的安装处应当防止污染中间体或原料药。 2.5 排水沟应当有足够的尺寸，而且应当根据情况装有气闸或适当的装置，防止发生虹吸反流。27水3 水3.1原料药生产中使用的水应当证明适合于其预定的用途；3.2 除非有其它理由，工艺用水最低限度应当符合世界卫生组织(WHO)的饮用水质量指南；3.3 如果饮用水不足以确保原料药的质量，并要求更为严格的化学和/或微生物水质规格标准，应当制定合适的物理/化学特性、微生物总数、控制菌和/或内毒素的规格标准；28水3 水（续） 3.4 在工艺用水为达到规定
13、质量由制造商进行处理时，处理工艺应当经过验证，并用合适的动作限度来监测。 3.5 当非无菌原料药的制造商打算或者声称该原料药适用于进一步加工生产无菌药品(医疗用品)时，最终分离和精制阶段的用水应当进行微生物总数、致病菌和内毒素方面的监测和控制。29专属生产区控制4 专属生产区控制专属生产区控制4.1在高致敏性物质，如青霉素或头孢菌素类的生产中，应当使用专用的生产区，包括设施、空气处理设备和/或工艺设备。 4.2 当涉及具有感染性、高药理活性或毒性的物料时，也应当考虑专用的生产区，除非已建立并维持一套经过验证的灭活和/或清洗程序。 4.3 应当建立并实施相应的措施，防止由于在各专用区域间流动的人
14、员和物料而造成的交叉污染。 4.4 剧毒的非药用物质，如除草剂、杀虫剂的任何生产活动(包括称重、碾磨或包装)都不应当使用生产原料药所使用的厂房和/或设备。这类剧毒非药用物质的处理和储存都应当与原料药分开。 30照明设施5 照明设施5.1所有生产区均须有充足的照明设施5.2控制区照明光源宜采用荧光灯5.3控制区的照度不抵于300Lx5.4控制区的照明灯具宜明装，但不宜悬吊31污水与废弃物6 污水与废弃物污水与废弃物6.1进入和流出厂房及邻近区域的污水、垃圾和其他废物(如生产中的固态、液态或气态的副产物) 应当安全、及时、卫生地处理。6.3废物的容器和/或管道应当显著地标明。32厂房设施的维护与保
15、养7 厂房设施的维护与保养7.1生产中间体和原料药的厂房应当适当地保养、维修并保持清洁。 7.2 应当制订书面程序来分配卫生工作的职责，并描述用于清洁厂房和设施的清洁的计划、方法、设备和材料。 7.3 必要时，还应当对合适的灭鼠药、杀虫剂、杀真菌剂、烟熏剂和清洁消毒剂的使用制订书面程序，以避免对设备、原料、包装/标签、中间体和原料药的污染。33自由提问与解答时间 时间20分钟34第二部分 Q7A对设备控制与要求设备的设计、构造及安装设备管理与使用设备的清洁与维护保养 仪器仪表的校验计算机控制系统35设备的设计、构造及安装1 设备的设计、构造及安装1.1 中间体和原料药生产中使用的设备应当合理的
16、设计，满足生产需要1.2 设备的构造与原料、中间体或原料药接触表面不会改变中间体和原料药的质量，而使其不符合法定的或其它既定的规格标准。 1.3 安装适宜于其使用、清洁、消毒(根据情况而定)和保养的位置。 36Q7A对制药设备控制与要求2 设备管理与使用2.1 建立设备档案。应当保存一套现在的设备和关键装置的图纸(如测试设备和公用系统)；2.2 设备应当只在确认的操作范围内运行；2.3 中间体或原料药生产过程中使用的主要设备(如反应釜、贮存容器)和永久性安装的工艺管道，应当作适当的识别标志；37Q7A对制药设备控制与要求2.4 设备运转所需的润滑剂、加热液或冷却剂，等物质，不应当与中间体或原料
17、药接触，以免影响其质量，导致其不符合法定的或其它已规定的标准。任何违背该规定的情况都应当进行评估，以确保对该物质效果的适用性没有有害的影响。可能的话，应当使用食用级的润滑剂和油类；2.5 应当尽量使用带盖的或密闭的设备。若使用开放设备或设备被打开时，应当采取适当的预防措施，将污染的风险降至最小；38Q7A对制药设备控制与要求3 设备的清洁（灭菌）与维护保养3.1应当制订设备预防性清洁与维护保养计划与操作的SOP(包括职责的分配) ；3.2 应当制订设备清洗及随后放行准予用于中间体和原料药生产的书面程序。清洁程序应当尽量详细，使操作者能对各类设备进行可重复的、有效的清洗；3.3清洁SOP程序文件
18、；39Q7A对制药设备控制与要求3.4 设备和用具适当时候应当进行消毒或灭菌，以防止污染或遗留物质影响中间体或原料药的质量导致其不符合法定的或其它已规定的规格标准；3.5 若设备指定用于同一中间体或原料药的连续生产，或连续批号的集中生产，应当在适宜的时间间隔对设备进行清洗，以防污染物（如降解物或达到有害程度的微生物)的积累和夹带；3.6 非专用设备应当在生产不同物料之间作清洁，以防止交叉污染；40Q7A对制药设备控制与要求3.7 对残留物的可接受限量、清洗程序和清洁剂的选择应当规定并说明理由； 3.8 设备内容物及其清洁状况应当用合适的方法标明。41Q7A对制药设备控制与要求4 仪器仪表的校验
19、4.1 用于保证中间体或原料药质量的控制、称量、测量、监测和测试设备应当按照书面程序和规定的计划周期进行校验。 4.2 如果可能的话，应当用可追溯到已检定的标准的标准来进行设备校验。 4.3 校验记录应当加以保存。42Q7A对制药设备控制与要求4.4应当知道并可证实关键设备当前校验状态。 4.5 不应当使用不符合校验标准的仪器。 4.6 应当调查关键仪器相对于合格校验标准的偏差，以便确定这些偏差对自上次成功校验以来，用该设备生产的中间体或原料药的质量是否有影响。43Q7A对制药设备控制与要求5 计算机控制系统 5.1 应当有计算机系统操作和维护的书面SOP 5.2 对计算机化系统所做的变更应当
20、按照变更SOP进行，并应当经过正式批准并做验证 5.3 所有变更记录都应当保存，包括对系统的硬件、软件和任何其它关键组件的修改和升级。这些记录应当证明该系统维持在验证过的状态。44Q7A对制药设备控制与要求5 计算机控制系统 5.4 5.4 如果系统的故障或失效会导致记录的永久丢失，则应当提供备份系统。所有计算机化的系统都应当有数据保护措施。 5.5 手工输入关键性数据时，应当复核输入数据的准确性。这可由第二位操作人员或系统本身来进行。 5.6 计算机化系统应当有足够的控制，以防止未经许可存取或改动数据。应当有防止数据丢失(如系统关闭而数据未捕获)的控制。任何数据的更改、上一次输入、谁作的更改
21、和什么时候更改都应当有记录。45Q7A对制药设备控制与要求5 计算机控制系统5.7 5.7 与GMP相关的计算机化系统应当验证，适当的安装和操作确认应当能证明计算机硬件和软件适合于执行指定的任务。验证的深度和广度取决于计算机应用的差异性、复杂性和关键性。 5.8 经证明合格的商用软件不需要进行相同水平的测试。如果现行系统在安装时没有进行验证，有合适的文件证明时可进行回顾性验证。5.9 除计算机系统外，数据可以用第二种方式记录46自由提问与解答时间 时间20分钟47 第三章 从FDA现场审计及警告信了解公共设施与设备验证达标要求48FDA检查员手册与相关指南检查员手册检查员手册1. FDA检查员
22、指导手册检查员指导手册 7356.002：药品生产检查程序：药品生产检查程序( (六大系统检查法六大系统检查法, ,选选用于原料药与制剂用于原料药与制剂) )；2. 2. FDA检查员指导手册检查员指导手册 7356.OO2A：无菌药品工艺检查；无菌药品工艺检查； 3. 3. FDAFDA检查员指导手册检查员指导手册 7356.0027356.002F F：原料药生产检查；原料药生产检查； 相关指南相关指南1. 厂房设施检查验收指南厂房设施检查验收指南2.2.无菌工艺生产的无菌药品无菌工艺生产的无菌药品3. 3. 490.100制剂和制剂和API工艺验证要求工艺验证要求49 系统性检查计划n对
23、对原原料料药药及及制制剂剂生生产产的的系系统统性性检检查查由由以以下下方方面构成面构成 : :a)厂房设施及其维护b)设备确认（安装和运行）；设备校正和预防性维护；清洁和清洁方法的验证。性能确认是工艺验证检查的一部分，它评估工艺是在该系统范围内进行；c)空调系统，压缩空气，蒸气和水系统等公用设施。 见CGMP规定，21 CFR 211分录B, C,D和J。50 系统性检查范围n该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。n要尽可能通过随时随地的观察、评估该企业是否始终执行这些书面程序。n这些观察并不仅限于制剂，还可以包括原料和中间产品。51系统性检查范围n这些观察能够揭示出不仅在这一系统
24、存在的缺陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。n当该系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，依据检查发现该范围的深度可以不同。52 公共设施n公共公共设施设施a.清洁和维护b.b.公共设施布局图和防止交叉污染的空气处理系统（如，青霉素，内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等）c.c.生产中防止污染和混淆的特殊区域。d.d.通用的空气处理系统53公共设施e.e.对建筑物实施改变的控制系统f.f.照明，饮用水，洗浴和卫生设施，下水道和废物处理g.g.建筑物消毒，灭鼠剂，杀菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用。54 设 备n设备a.设备
25、的安装和运行确认b.b.设备设计，容量，位置的适宜性。c.c.设备表面不应有反应性，释放性，或吸附性。d.d.设备运行所需物质的适当使用（润滑油，冷冻剂，冷却剂等），接触产品/容器/等。e.e.清洁程序和清洁验证55 设 备nf.f.采取控制措施以防止污染，特别是防止任何杀虫剂或任何毒性物质，或其他药物/非药用化合物的污染。ng.g.诸如冰箱和冷库等储藏设备的确认，校正和维护，以保证标准品，原料，试剂等，储存在正确的温度。nh.h.设备确认，校正和维护，包括计算机确认/验证和安全。56 设 备i.i.设备变更控制系统。j.j.设备标识的实行k.k.任何非预期性偏差的文件性调查57法律性法律性/
26、 /行政性策略行政性策略n所检查的系统内表明有严重的缺陷和/或缺陷的趋势的证据足够表明该系统的失控，并也可以促使地区分局考虑发出警告信或其它执法行动。n当考虑采取何种行动时，初始决定应基于问题的严重程度和/或问题的发生频率。如： 58法律性法律性/ /行政性策略行政性策略1)受到污物，包括致病菌，毒性化合物或其它药用化合物污染；或有明显的污染可能，有明显的污染途径，诸如空气传播或通过不清洁的设备。2) 对非专用设备没有进行清洁程序验证。对专用设备缺少表明清洁效果的证据。59法律性法律性/ /行政性策略行政性策略3) 没有对偏差进行调查的文件记录。4) 没有建立和遵守设备变更控制系统5) 没有对
27、设备，包括计算机，进行确认60原料药检查中应检查的各种标题检查：1 建筑与设施：-污染和交叉污染控制- 水系统和工艺用水对其预期的用途是否适宜（即，是用于早期步骤，还是用于API工艺后期的纯化精制步骤）。-无菌/灭菌工艺，如果适用(见 CP 7356.002A)61设备-多用途设备 -清洁和使用日志 -位于室外的设备 -受保护的环境 -接触产品的表面清洁，包括设备清洁方法验证62检查检查n在检查中，以下这些发现是扩大检查范围的充分理由：a.a.由于API工艺或生产线的改变，产生了轻的交叉污染的可能。包括在同一设备和/或设施内加工数种治疗作用不同的API b.新技术，新设备，或新设施的运用 c.
28、 在DMF或申请中没有引用的，最近在起始原料，中间体，设备，设施，支持系统，加工步骤，包装材料，和计算机软件方面的变更63滤器验证滤器验证n滤器验证滤器验证 企业或供应商将每种滤器与生产中会遇到的产品组合进行物理和化学挑战性试验以验证滤器-产品的相容性（如果该试验是由外面单位进行的，报告其名称和地址）。概述试验结果或附上文件。该测试的条件尽可能复制实际使用条件64滤器验证滤器验证 跟踪对一种用于给定的工艺和产品的专用滤器的验证，该企业将该验证发现延伸至有着相似的性质和工艺条件的相关产品吗？如果是，是否将这种延伸的理由文件化微生物挑战试验a.使用了最差状况下才能有的微生物了吗？b.挑战试验是否包
29、括：流速，压力，体积；65滤器验证滤器验证n微生物挑战试验微生物挑战试验液体的性质，包括pH,离子的浓度，表面张力。对要过滤的溶液有一个表面张力（厘泊）的限值吗？如果适用的话，该企业决定在已延长时间的情况下确定了粘度提高的效果时间，进行了最差状况的验证.例如，该企业正在进行连续性的配制/灌装/封口操作并在使用已延长使用时间的滤器。66注射用水检查n 注射用水注射用水企业的原水简要描述在认为可以用于生产之前对原水所进行的处理。什么样的水可用于：a.原料的混合b. 非产品接触面c.容器及封口材料的清洗d.容器及封口材料的最终淋洗e.产品接触面的最终淋洗f.用于生产无菌药品的水67注射用水检查用什么
30、样的工艺制备注射用水/无菌注射用水如制备的是蒸馏水，简要描述生产，输送和储存系统和温度简要描述对注射用水系统的热原/微生物控制。该企业是否有书面程序详细规定所使用的各种水的指标和监测计划68注射用水检查 检查所抽取批次的药品生产前两个月和生产后一个月的工艺用水取样检测结果，是否合格？（如果不合格，描述差距及该企业的反应）自上次检查后工艺用水系统有任何变化；有无对这些变化进行评估以确定是否需要重新验证69自由提问与解答时间 时间20分钟70第四章：验证概论第四章：验证概论71第四章：验证概论第四章：验证概论n验证的概念n企业实施验证的原则和要求n验证组织机构的建立与职能n验证的分类n验证主计划n
31、安装确认n运行确认n性能确认72验证的概念 验证就是建立一套文件化的系统，高度确保某具体的生产过程能够始终如一的生产出符合预定标准和质量的产品。其主要包括如下内容： 73验证的概念验证的概念验证的概念设计确认(DQ)：是对提议的设施、设备或系统适用于预期的目的的一种成文的确认。安装确认(IQ)：对安装好的和调整过的设备或系统符合已批准的设计、制造商建的议和/或用户的要求的成文的确认。74验证的概念验证的概念验证的概念运行确认(OQ)：对安装好的和调整过的设备或系统能在整个预期的操作范围内 按要求运行的成文的确认。性能确认(PQ)：是对设备及其辅助系统在相互连接后，能根据已获准的工艺方法和质量规
32、格有效地、重现地进行运转的成文的确认 75企业实施验证的原则和要求n验证是GMP的重要组成部分，应该按照预定的方案进行验证n应有书面的验证方案，总结，概述和验证结果，并予以存档。n生产工艺和规程/方法的确立应以验证结果为基础，并需定期进行再验证，以确保达到预期结果。n验证的范围和细节主要取决于相关设备的复杂性和设备中影响最终产品质量的主要方面。 76验证的分类 验证的分类n前前验验证证（Prospective Validation)是指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。 如：葡萄糖类输液产品生产中采用的配制系统及灌装系统的在线灭菌程序n同同步步验验证证（Concurrent Concur
33、rent Validation)Validation)指在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某过程达到预计的要求的活动。 如：水系统和空调净化系统77验证的分类验证的分类n回顾性验证（回顾性验证（Retrospective Validation) 是指通过对大量的历史数据进行回顾分析来证明某一过程是否受控。 如：比较稳定的工艺验证n再验证（再验证（Revalidation)是指一项工艺、系统或设备或一种原材料经过验证并在使用一段时间后，旨在来证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的活动。n如：计量器具的校验、定期的再验证。78验证组织机构的建立
34、与职能n组织机构是管理的主体，企业应根据具体情况及验证的实际需要来确定适当的组织机构。n验证专职管理机构的职能一般包括： 有关验证管理及操作规程的制定和修订 变更计划的审核 日常验证计划、验证方案的制订和监督实施 日常验证活动的组织、协调 参加企业新建项目和改建项目的验证以及新产品生产工艺验证 验证的文档管理 79验证主计划 验验证证主主计计划划是指导一个项目或某个新建工厂进行验证的纲领性文件，主计划包括如下内容：n简要描述厂房及平面布局，空调净化系统，冷冻站，变 电房制药用水系统，工艺用气体系统生产系统描述及简要的流程图主要设备布局n验证的目标及合格标准n组织机构及其职责80验证主计划验证主
35、计划验证主计划验证主计划n验证的原则和要求，包括对IQ、OQ、PQ等一般验证活动的概述和验证文件的管理、偏差和缺陷的处理原则n验证的范围，结合图文对项目的各个需验证的系统及相关的验证项目作出原则性的说明n相关文件，列出项目验证活动中所涉及的相关文件n验证进度计划n附录，附一些相关的图表81验证内容安装确认（IQ）nIQ测试的执行和文件记录是为了确保生产过程所用的设备（如机器和测量仪器）是恰当选择、正确安装、根据设立的标准工作的。 我们是否得到了符合我们设计要求的安装？ 安装是否正确并且安全？安装是否符合公司的质量系统？82安装确认（IQ）n安装确认适用于：关键生产设备关键药用辅助设施（水、气、
36、汽等）接触产品或主要辅助设施的输送管道或容器高效过滤器和其他的环境调节系统生产房间和洁净房间产品和材料储存区nGMP不要求下列进行IQ：n生活使用设备（生活用汽，饮用水等）n非关键生产设备（升降机，叉式升降机等）83运行确认（OQ）n运行确认就是提供文件证明通过一系列的测试，工艺设备和辅助系统的每一部分功能都在设计规定的参数范围内稳定地运行 设备的实际功能是否达到要求？运行有什么限制/需要？n运行确认适用于：生产设备（接触产品的）检验设备（实验室仪器）关键药用辅助设施水、蒸气、压缩空气、净化空调系统等关键设施、洁净房间和层流罩关键计算机系统84性能确认（PQ）n性能确认就是提供文件证明通过一系
37、列的测试整个系统在任何情况下的运行都具有重现性且符合即定标准。n性能确认至少应确认以下内容：1）每个关键控制系统，如温度控制、压力控制、搅拌控制、联锁装置等85性能确认（PQ） 2）所有影响产品质量的关键工艺参数，如温度、压力、搅拌速度等，每个参数应包括参数介绍、测试条件及方法、测试频率、验证标准等。3）水试车或溶媒试车，以检查： 所有设备及仪表能否达到要求 各系统的完整配合协调性能否达到要求 是否存在跑、冒、滴、漏或其它问题 对设备进一步清洁、钝化、干燥86验证方案n 验证主计划模板 87自由提问与解答时间自由提问与解答时间 时间20分钟88验证概论思考题1、在设备验证过程中对设备有什么期望
38、的要求，如运行确认是否要达到设备的运行极限？2、对于已经存在多年的设备的IQ如何做？OQ呢？还需要做OQ吗？3、必须对分析仪器进行IQ/OQ确认吗？4、如何确认验证主计划的范围89 第五章第五章 公共公共设施与施与设备验证专题90第五章 公共设施与设备验证专题u水系统的验证u空气净化系统的验证u制药设备验证u过滤系统的验证91第一部分第一部分 水系统的验证水系统的验证 n概述概述n水系统的验证过程水系统的验证过程 92概 述1 概述1.1 目的：水系统验证考核该水系统在未来可能发生的种种情况下，有能力稳定的供应规定数量和质量的合格用水，验证就意味着要提供这方面文字性数据。93概 述1.2 工艺
39、用水处理的对象。原水中杂质及其种类、成分和含量就是工艺用水的处理对象，包括：电解质有机物颗粒物质微生物溶解气体（氮气、氧气、一氧化碳、氯气、甲烷等）1.3 纯化水制备：前处理、脱盐、后处理941.4 1.4 水处理设备的选择原则。根据原水含盐量、碱度、水处理设备的选择原则。根据原水含盐量、碱度、强酸性阴离子含量等来考虑选用合适的水处理设备；强酸性阴离子含量等来考虑选用合适的水处理设备；1.5 1.5 纯化水制取设备：去离子器纯化水制取设备：去离子器 反渗透装置反渗透装置 蒸馏水蒸馏水机其中的一种方法；机其中的一种方法；1.61.6注射用水（清洁蒸汽）制取设备：蒸馏法注射用水（清洁蒸汽）制取设备
40、：蒸馏法 反渗透反渗透法法 超过滤法其中的一种。超过滤法其中的一种。概 述951.7 水系统的日常维护与管理制定水系统的操作、维修制定水系统的操作、维修SOPSOP关键水质参数和运行参数的检测，包括关键仪关键水质参数和运行参数的检测，包括关键仪表的校验表的校验制定消毒制定消毒/ /灭菌计划灭菌计划水处理设备的预防性维修计划水处理设备的预防性维修计划设备变更的处理设备变更的处理SOPSOP概 述96水系统的验证水系统验证方案的内容 验证阶段的确立 合格标准 取样和检测计划 检测结果和数据表 偏差处理及对系统的评估97水系统验证阶段水系统验证阶段n-初始验证阶段 制定运行参数、清洁/消毒、规程及其
41、频率n -同步验证阶段 按SOP运行，系统能够始终地生产出符合质量标准的水n -长期稳定性考察阶段98纯化水系统的验证 n纯化水系统的安装确认n纯化水系统的运行确认n纯化水系统的性能确认n纯化水系统的验证周期99纯化水系统的安装确认n纯化水系统的安装确认所需文件：由质量部门审核的流程图、系统描述及设计参数水处理设备及管路安装调试记录仪器仪表检定记录设备操作手册及维护SOP文件 100纯化水系统的安装确认n纯化水系统的安装确认的主要内容：纯化水制备装置的安装确认 对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查安装是否符合设计及规范管道分配系统的安装确认，应该包括：a 管道及阀门的才质 b 管道的连接和
42、试压 c 管道的清洗、钝化、消毒 d 过滤器的完整性试验等仪器仪表的校准操作手册和SOP清单101纯化水系统的运行确认n纯化水系统的运行确认：纯化水系统的运行确认： 纯化水系统的运行确认为证明该系统是否能够达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验，所有处理设备均应该启动。应该进行如下确认：102纯化水系统的运行确认纯化水系统的运行确认n系统操作参数的检测： 检查纯水处理各个设备运行参数，如电流、压力等 测定设备的参数指标：如混合床的电阻率、PH等 检查管路情况如：是否密封、渗漏等 103纯化水系统的运行确认纯化水系统的运行确认n系统操作参数的检测： 检查水泵，保证其按规定方向运转 检查阀
43、门和控制装置工作是否正常 检查贮水罐的加热保温情况104纯化水系统的运行确认n纯化水水质测试分析： 设备开始运行以后，先对其水质进行测试（如：化学指标，微生物指标等） 测试的测试点：去离子器、反渗透装置等的出水口处105纯化水系统的性能确认 纯化水系统按设计要求安装、调试、运转正常后即可进行性能确认，需要监测一年的数据；如：一次/天，测二周；一次/周，测六周； 一次/2周，测三月；一次/月，测七个月 。106纯化水系统的性能确认n 取样频率： 纯化水贮罐：一次/周，测三月 总送水口：一次/天，测二周；一次/周，测六周； 一次/2周；测三月；一次/月，测七个月 。 总回水口：一次/天，测二周；一
44、次/周，测六周； 一次/2周；测三月,一次/月，测七个月 。 各个使用点：一次/天，测二周；一次/周，测六周； 一次/2周；测三月,一次/月，测七个月 。107纯化水系统的性能确认n纯化水合格标准 纯化水水质指标：物理化学指标、电阻率、总有机炭及微生物指标（或细菌内毒素）等见验证实例。108纯化水系统的性能确认重新取样：由于取样、化验等原因，会出现个别取样点水质不合格现象，此时应该重新取样化验，进行如下处理： 在不合格点再次取样一次 重新化验不合格的指标 重测指标必须合格109纯化水系统的性能确认n纯化水系统的验证周期：纯化水系统新建或改造；若较长时间停用纯化水管道每周用纯蒸汽消毒或巴氏消毒或
45、化学试剂消毒（在线测残留和验证合格）一次110注射水系统的验证注射水系统的验证n注射水系统的安装确认n注射水系统的运行确认n注射水系统的性能确认n注射水系统的验证周期111注射水系统的安装确认n注射水系统安装确认所需的文件：由质量部门审核的流程图、系统描述及设计参数水处理设备及管路安装调试记录仪器仪表检定记录设备操作手册及维护SOP文件112注射水系统的安装确认n注射水系统安装确认的主要内容：注射水制备装置的安装确认管道分配系统的安装确认 a 管道及阀门的材料 b 管道的连接和试压 c 管道的清洗、钝化和消毒 d 过滤器的完整性试验 113 注射水系统的安装确认仪器仪表的校验 电导率仪、时间控
46、制器、流量计、温度控制仪、液位计等操作手册和SOP的列表 设备操作手册 维护、保养SOP114运行确认n注射用水系统运行确认： 注射水系统的运行确认为证明该系统是否能够达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验，所有处理设备均应该启动。应该进行如下确认：115运行确认n系统操作参数的检测： 检查纯水处理各个设备运行参数，如电流、 压力等 测定设备的参数指标：如混合床的电阻率、 PH等 检查管路情况如：是否密封、渗漏等116运行确认n系统操作参数的检测： 检查水泵，保证其按规定方向运转 检查阀门和控制装置工作是否正常 检查贮水罐的加热保温情况（应在80度以上贮藏或4度以下贮藏）117运行确认
47、n注射水水质测试分析 设备开始运行以后，先对其水质进行测试（如：微生物、热原等） 测试的测试点：蒸馏水机、纯蒸汽发生器装置等的出水口处118性能确认n 注射水系统的性能确认： 注射水系统按设计要求安装、调试、运转正常后即可进行性能确认，需要一年，一次/天，测二周；一次/周，测六周；一次/2周，测三月；一次/月，测七个月 。119性能确认n取样频率和测试指标：贮罐 （一次/周，测三月 ）：每周测试微生物、热原、电导率、总有机碳指标；每个月测试一次化学指标。分配系统（一次/天，测二周；一次/周，测六周；一次/2周；测三月一次/月，测七个月。）：各个使用点和总回水管测试微生物、热原总有机炭、电导变率
48、等；120性能确认n注射水验证合格标准： 热原指标（小于等于0.25EU/ml)； 温度(80度以上或4度以下保存)； 电阻率(小于等于1.1us/cm)； 微生物(小于等于10CFU/ml) 总有机炭(小于等于0.5mg/ml)；121性能确认重新取样：由于取样、化验等原因，会出现个别取样点水质不合格现象，此时应该重新取样化验，进行如下处理： a 在不合格点再次取样一次 b 重新化验不合格的指标 c 重测指标必须合格122性能确认n 注射水系统日常监测：系统在日常运行后，需进行系统常规监测，制定监测计划。监测时间至少持续一年；如需重新取样化验，按“注射水系统性能确认”操作123验证周期n 注
49、射水系统验证周期：注射水系统新建或改造；若较长时间停用;注射水系统每周用纯蒸汽消毒一次124验证方案 水系统验证方案样本水系统验证方案样本 125自由提问与解答时间自由提问与解答时间 时间时间20分钟分钟126水系统验证思考题n水系统通常由哪几部分构成；纯化水与注射水的制取方法有哪些？n水系统验证方案的组成。127第二部分 空气净化系统验证空气净化系统概述空气净化系统的验证内容128概 述n空气净化系统概述 空气净化系统的空气处理措施 空气过滤 控制引入室内的全部空气的洁净度利用组织气流排污，气流形式：乱流、层流和矢流三种方式考虑提高空气静压综合净化措施 工艺、设备和建筑等考虑129空气净化系
50、统概述n空气过滤器的性能指标：风量 过滤器面风速X过滤器截面积过滤效率 在额定风量，过滤器前后空气含尘浓度差与过滤器前空气含尘浓度的比穿透率 过滤器后与过滤器前空气含尘浓度的百分比阻力和容尘量换气次数 送风量与房间体积的比值130空气净化系统概述n 空气过滤器的三级分类：初效过滤器中效或亚高效过滤器高效过滤器131空气净化系统概述n空气过滤器的气流组织形式：乱流 稀释作用原理层流 分为垂直层流和水平层流矢流 一种新型的气流组织形式，也叫辐流、斜流 ，采用弧形送风口送风132空气净化系统验证空气净化系统验证n空气净化系统验证组成：仪器仪表校验 包括制药设备、公用设备、验证用设备和仪器安装确认 运
51、行确认性能确认133空气净化系统验证空气净化系统验证n验证相关部门和人员职责：验证小组的职责生产部门（车间）职责质量部门的职责设备部门的职责QC控制室职责等134空气净化系统验证空气净化系统验证n空气净化系统验证所需要的文件（SOP)：验证管理SOP设备SOP验证的标准文件 尘埃粒子测试标准等验证的参考分析方法 培养皿准备等验证报告编写、管理保存SOP文件135空气净化系统安装确认空气净化系统安装确认空气净化系统安装确认 空气净化系统验证与施工验收有相同处，也有区别；施工验收主要是项目竣工后对设计和施工质量评价，验收项目多；验证是证明系统符合GMP和生产条件，在工程竣工、验收后进行，数据可以共
52、用。136空气净化系统安装确认空气净化系统安装确认安装确认所需文件n批准的控制区平面布置图和空气流向图，包括：洁净度气流流向压差温度和湿度人物流走向等137安装确认所需文件n控制区空气净化系统划分的描述及设计说明；n测试记录和操作规程，包括：空调设备和风管清洁规程和记录 高效过滤器检漏试验和报告 仪器仪表检定记录 空气净化系统SOP和控制标准138空气净化系统安装确认的主要内容空气处理设备的安装确认风管制作、安装确认风管及空调设备清洁确认所用仪表仪器一览表及检定报告系统操作手册和SOP及控制标准高效过滤器检漏试验（PAO法）等139运行确认n空气净化系统运行确认：空气净化系统运行确认是为了证明
53、系统达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验；所有设备开动（包括排风和除尘机）来调节房间压力140运行确认n系统运行试验所需文件（可以向安装公司索取）：空调设备运行调试报告温度，相对湿度记录房间压力记录高效过滤器风速、气流流向报告空调调试、空气平衡报告悬浮粒子和微生物预检等141运行确认n系统运行确认主要内容空调设备的测试空调器测试项目：风机的转速、电流、电压过滤器压差盘管的进出口压力、温度等142系统运行确认主要内容高效过滤器风速和气流流向测定空调调试和空气平衡，包括：调节房间压差风量测定和换气次数房间温度，相对湿度等悬浮粒子和微生物的测定143性能确认n空气净化系统性能确认（洁净度测
54、定）：房间压差房间温度、相对湿度照度悬浮粒子测定微生物测定144验证方案 空调净化系统验证方案空调净化系统验证方案样本样本 145自由提问与解答时间自由提问与解答时间 时间时间20分钟分钟146公共设施与设备验证专题第三部分第三部分 制药设备验证制药设备验证原料药生产设备验证147设备验证专题n验证目的设备验证是证实生产所使用设备能够达到设计要求和规定技术标准，符合生产工艺条件；从设备方面为产品符合预定质量标准提供保证设备验证是其他一切验证的前提生产设备验证包括：技术标准和设计确认安装确认运行确认性能确认148技术标准确认n技术标准确认(specification qualification)
55、设备技术规格要求和客户要求汇集，是设计和质量保证及依据技术标准确认包括：预购设备技术指标、型号和基本参数技术参数的具体范围和精度要求设备材质和结构要求物理要求，包括有效空间、位置及所处环境149设计确认n设计确认（Design qualification) 审核设备的设计文件（图纸等）符合预定标准和GMP条件确认内容至少包括：管道和仪表布置设备设计图纸提供的文件：使用说明书、技术图纸、手册、部件清单等 。至少提供以下资料：150确认资料设备供应商至少提供以下技术资料：材料清单及材料验收报告推荐润滑剂清单设备制造图和管线图设备部件和备品备件清单等购货定单和合同151确认内容n设计确认（Desig
56、n qualification)技术确认内容（接上页）设备包装要求开发过程需进行测试项目和记录 提供给客户的要求：验证要求等技术确认最好在制造商处完成152安装确认n安装确认（Installation qualification)安装确认是通过预先确定的一系列检查和记录，证明安装符合设计要求，能够正常运行设备安装前起草“安装确认方案”153确认内容n安装确认（Installation qualification)安装确认内容外包装检查设备确认：名称、编码、型号、数量、生产厂家、生产日期等设备部件确认：主机及辅助设备、零部件、备品备件、仪器仪表154确认内容n安装确认（Installation
57、qualification)安装确认内容设备材质的确认：对材质有特殊要求的润滑剂、机械密封液安装过程确认：安装位置、环境、管件连接方式管路清洁仪器仪表确认：精度、校验情况等155确认内容n安装确认（Installation qualification)安装确认内容公用系统确认：水、电、汽等控制系统文件：测试报告、合格证、使用手册、操作及维修手册、清单、图纸等156设备验证n运行确认（Operational qualification)运行确认是通过一系列测试，工艺设备和辅助系统的每一部分功能都在设计规定范围稳定运行 最差条件测试：苛刻条件下测试临界条件测试运行确认内容：157设备验证n运行确认
58、（Operational qualification)运行确认内容：操作顺序电源开/关测量仪器校验报警系统检测连锁制动和安全控制检测温度、压力、真空度、气密性158设备验证n运行确认（Operational qualification)运行确认内容：电机调试阀门灵敏度测试化学清洗和钝化处理环境条件制定设备操作SOP和清洁SOP文件出现偏差应该及时处理，报告，记录159设备验证n性能确认（Performance qualification)性能确认是设备及其辅助系统等联合在一起的仿真测试，证明系统在任何情况下运行具有重现性且符合既定标准确认内容：关键控制参数：温度、压力、搅拌等仪器仪表跑、冒、滴
59、、漏等设备进一步清洁和钝化操作及清洁SOP文件定稿160设备验证n再验证再验证系统发生变更，经过审核后方可实施设备更换、大修周期性验证161验证方案 制药设备验证方案样本制药设备验证方案样本 162自由提问与解答时间自由提问与解答时间 时间20分钟163公共设施与设备验证专题第四部分第四部分 过滤系统的验证过滤系统的验证n过滤器分类：深层纤维过滤器，如滤纸、砂棒滤器微孔过滤器，如微孔薄膜过滤器n过滤器材质：混合纤维素酯聚偏二氟乙烯（PVDF）聚丙烯（PP）聚砜聚四氟乙烯等164过滤系统的验证过滤系统的验证n疏水性和亲水性疏水性和亲水性疏水性过滤材料表面张力较大的液体（水）难以透过，做起泡点试验
60、用异丙醇等溶液浸润。如聚四氟乙烯亲水性过滤材料表面张力较大的液体易于通过，做起泡点试验时不必先湿润。如聚砜等n起泡点压力起泡点压力 在一块充分浸润的滤膜上，气体能够从其中最大的毛孔束穿透（置换液体）形成气流。此时的压力就是起泡点压力165过滤系统的验证过滤系统的验证n过滤器的形式过滤器的形式圆形平板式过滤器筒式过滤器166过滤器验证n过滤器验证过滤器验证过滤器的完整性试验目的 滤膜安装是否正确膜是否破损密封是否良好空洞率是否正确167过滤器验证n完整性试验方法起泡点试验压力保持试验扩散试验168过滤器验证n起泡点试验起泡点试验操作步骤：操作步骤：用纯化水或异丙醇浸润滤膜连接过滤器进口、出口，同
61、时将过滤器出口接管浸入水中在进口接管端接入压缩空气或氮气加压，观察压力表读数当出口端有稳定的气流产生，记录第一个气泡时压力表压力-起泡点压力169过滤器验证n起泡点试验起泡点试验结果分析结果分析 不同孔径、不同材质的滤膜其最小起泡点压力P不同最小起泡点压力P由制造商提供测试压力小于最小起泡点压力，证明滤膜由破损或安装不严170过滤器验证n压力保持试验压力保持试验在起泡点试验，压力达到最小起泡点压力的百分之八十的时候，将系统关闭，在规定时间内记录压力下降值测试标准：15min，下降值小于百分之一n可以采取在使用前做起泡点试验，过滤可以采取在使用前做起泡点试验，过滤结束后做压力保持试验结束后做压力
62、保持试验171过滤器验证n气体扩散试验气体扩散试验在起泡点试验，压力达到最小起泡点压力的百分之八十左右，连续向浸湿的滤膜供气，看流量计的读数，如无流量计，则可观察放气口的气泡，在1520MIN里，无连续气泡从出口处逸出则为合格。172自由提问与解答时间 时间20分钟173验证思考题n水系统验证的目的是什么？n原水中通常有哪些杂质？n纯化水的制取设备通常有哪些？n注射水的制取设备通常有哪些？n过滤器的分类？材质？174 第六章 设备的清洁验证175第六章 设备的清洁验证n第一部分： FDA指南n第二部分 设备清洁n第三部分第三部分 清洁验证清洁验证176 内 容 摘 要n第一部分 FDA指南FD
63、A的法规简介n第二部分 设备清洁设备清洁的目的污染物的来源清洁作用的机理清洁剂的选择设备的清洁方法177 内 容 摘 要n第三部分第三部分 清洁验证清洁验证清洁验证的目的清洁验证的时机清洁验证的检测对象清洁验证产品与设备分组残余物限度的确定分析方法的选择取样方法的选择178第一部分：第一部分： FDA指南指南清洗过程验证检查指南清洗过程验证检查指南GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES179 FDA指南介绍指南介绍nI介绍介绍 INTRODUCTIONnII背景背景 BACKGROUNDnIII.常规要求常规要求 GENERA
64、L REQUIREMENTSnIV.清洗验证的评估清洗验证的评估 EVALUATION OF CLEANING VALIDATIONn1.设备设计Equipment Designn2.清洗过程记录（程序和记录）nCleaning Process （Written Procedure and Documentation）n3.分析方法 Analytical Methodsn4.取样 Sampling180 FDA指南介绍指南介绍nV.确立限度确立限度 ESTABLISHMENT OF LIMITSnVI.其它问题其它问题 OTHER ISSUESna.无效对照药品 Placebo Product
65、nb.清洁剂 Detergentnc.清洗前的检测 Test Until CleannVII参考文献参考文献 REFERENCES181第二部分 设备清洁182设备清洁的目的设备清洁的目的是防止发生可能改变药品质量、使其安全性、均一性、浓度、纯度达不到规定的要求的事故或污染。183污染物的来源n原料（活性成分） 易造成后果严重应优先考虑n活性成分的降解产物 加工过程或与清洁剂接触过程产生有药理作用或毒副反应n辅料（色素与矫味剂）n清洁剂n微生物污染n热原污染184污染物的来源n微粒污染n消毒剂n润滑剂n环境中存在的尘埃n与设备有关的污染 n残留的冲洗水185清洁作用的机理n去除设备表面残余物的
66、方法有多种，其作用机理可概括为：机械作用溶解去污化学反应n清洁程序的每一步骤都有可能包括这四种机理中的一种或多种。186清洗介质的选择n常用的清洁介质有水和有机溶媒。n设备表面的残留物可溶于水时应选择水作冲洗介质，最终的冲洗应用纯化水或注射用水。n用水做介质的优点是无毒、无残留物，但对不锈钢表面可能有不良的影响（如生锈）。n当设备表面的残余物可溶于有机溶媒时可选丙酮、二氯甲烷、庚烷等有机溶媒进行清洗。n对于极性较在的残余物可选用能与水混溶的有机溶媒（如低级脂肪醇、乙醚）或与水的混合物。n环保、操作的安全性及费用是选用有机溶媒的限制。187清洁剂的选择n常用的清洁剂可分为：单组分清洁复方清洁剂1
67、88清洁剂的选择n单组分清洁剂：是指仅用一种溶媒或一种助洁剂 的水溶液；能使用单组分的尽量选用，这样可以简化程序；酸、碱：调节清洗液的PH值，如NaOH、KOH、磷酸、柠檬酸、乙醇酸；螯合剂：与金属离子形成络合物，增加金属离子的溶解度；助悬剂：如低分子聚丙烯酸酯；表面化活性剂应避免使用高泡表面活性剂；氧化剂 ：如次氯酸钠等；酶。189清洁剂的选择n多组分清洁剂：指用一种以上的助洁组成；绝在多数产品是由多种成分组成，它们具有不同的化性质，只有多种清洁机理的联合作用，才能彻底清除；多组分清洁剂有很大的灵活性，可对磊部分残余物有清洁作用；省时，缩短清洗时间；减少用水量，当使用循环清洗系统时更是如此。
68、190清洁剂的选择n碱性清洁剂最常用，对酸式盐、片剂赋形剂 、蛋白质及发酵产品清洁效果好，还可乳化脂肪n酸性清洁剂对碱式盐、微粒、生物碱及某些糖的清洁工效果较好。n中性清洁剂多用于人工清洁以保证工人的安全，或在其它清洁剂 对设备有腐蚀作用、对pH有限度时选用。n有机溶媒对碳氢化合物，如蜡、凡士林、油脂等的清洁较好。n含酶可根据底物不同选择不同的含酶清洁剂。n含次氯酸盐的清洁剂可用于清除蛋白质沉积物。191清洁剂的选择n以上内容仅供在选择清洁剂类型时参考，企业可在模拟实际生产条件下进行筛选，经生产试用才能确定。n清洁剂选定后，还应选择清洁剂的浓度、温度、作用时间、物理或机械及冲洗程序等，这些都会
69、影响清洗效果，不能孤立起来单独考虑。n清洁剂的选择应由各企业根据自己的清洁目标，限度，人物力等条件决定，选处方已确定的清洁剂，并建立质量标准及检验规程，还应提供安全性数据。以确定残余量时参考。192 设备的清洁方法n手工清洁n自动清洁193设备的清洁方法n手工清洁：手工清洁是指由操作工在生产结束后，按一定程序对生产设备进行清洗。目前国内部分生产设备都采用这种方法进行清洁。受多种因素（如操作者的差异，操作条件的差异等）的影响，不能保证所有设备的表面都能达到要求的清洁水平，验证有一定的难度。根据具体设备及表面残余物的要求建立科学的SOP并经严格的验证。由经严格培训的操作人员进行清洁。将设备清洁作为
70、生产工艺的一部分，而不仅仅作为生产结果后的现场清洁卫生的整理。194设备的清洁方法n自动清洁：也称为原地清洁（CIP Cleaning In Place）它是将生产设备与各种清洁液、冲洗介质的输送管道连接，生产结束后可在原地按固定程序自动进行清洗，主要用于清洗封闭的设备或生产系统。与手工清洁相比， CIP系统可达到均匀一致的清洁效果，并可再现。 CIP系统在食品加工及奶制品业已使用多年，许多制药企业也已开始使用，最初用于配液罐和输送管道的清洁。195第三部分第三部分 清洁验证清洁验证196清洁验证目的n清洁验证目的：清洁验证目的：测试设备清洁能够清除其部件上的活性成份残余物活性成份残余物的限量
71、达到可以接受的合格标准证明该清洁程序具有稳定性和重演性197清洁验证的四个阶段n选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段）n制定验证方案（参照物、取样点、合格标准、取样方法和检验方法）n实施验证，获取数据，评价并得出结论n监控及再验证198 清洁SOP制定培训开发阶段确定待检测物与合格标准 选定参照物 清洁剂的残留设备 取样点选择 表面积计算方案准备阶段验证方案 制定 培训化验方法 方法开发 验证方案执行 清洁 取样 化验合格？验证报告原因分析方案实施阶段日常监控再验证变更管理监控及再验证阶段否是199清洁验证的时机n最初验证：对于自动清洁系统（如CIP），应对新订的清洁程序、新产品或设备更换或添
72、置关键部件的前三次运行进行验证。n日常监测：每次手工清洁后，对设备表面取样，采用快速的分析方法，对清洁效果进行定量评价，作为防止因操作者个人差异，操作条件差异影响清洁效果、造成交叉污染的一种措施。n换品种生产：在同一操作间使用同一设备调换另一品种生产时应取样检测200清洁验证的时机n改变清洁程序：清洁剂、清洁设备、步骤。n操作者资格认证：对新到岗的操作者进行上岗资格认证，对在岗操作者定期进行考核以确认能否准确地执行清洁程序。n产品、工艺、生产设备改变：n设备维修保养后：n停产后重新开工前：n生产区被污染：n定期验证：201清洁验证检测的对象n在清洁验证中，应根据可能存在的污染物确定检测对象，通
73、常应包括：前批药物残余物清洁剂残余物微生物热原202清洁产品与设备分组概述n清洁验证最可靠的验证方案是对每一品种、每一设备的清洁程序分别进行验证n这对于产品与设备较多的企业来说，难度太大。n在这情况下，可以根据产品的性质、类别或设备类型进行分组验证。203产品分组n将配方相似的产品归为一组，在同组产品中，根据以下情况选择重点品种作为验证的集中目标：溶解度最低的产品；药效最强的产品；溶解度低、药效又强的产品；最难清洗的产品。n对清洁剂残余物，可根据以下情况选择验证检测目标最易检测的成分；含量最高的成分；毒性最强的成分。n产品分组后，不必对每种残余物进行检测，只需检查是属哪一组，再根据以上原则选择
74、目标进行验证。204 设备分组 按设备进行分组时，可以把功能及加工的剂型相近的设备归为一组。205残余物限度的确定 概述n在设备清洁中，要达到绝对洁净既无可能，也无必要，因为不存在绝对纯净的物质，对设备验证来说，重要的是确定一个可接受的残余物的限度。n残余物在下批产品中的分散有两种极端情况最好的：均匀分地分散于每单位剂量中；最坏的：所有残余物集中于一个单位剂量中；实际清洁验证中所面临的是介于二者之间的情况。206残余物限度的确定 概述n残余物限度的确定方法：根据分析方法客观能达到的能力.如浓度百万之十；根据生物活性的限度,如正常治疗剂量的1/1000；以目检作为残余物限量,如不得有可见的残余物
75、；207残余物限度的确定n根据最低治疗量的百分数确定：以调换品种每日最大剂量中所含的前品种活性残余物不得超过其每日最低治疗量（MTDD）的百分数作为限量；通常的范围是0.010.1%,同品种批间清洁时,该限度可放宽至10%;根据最低治疗量的百分数确定：计算公式:最小NOEL:无显著性影响水平值共用设备表面最小NOEL 最小批量取样面积取样回收率最大日服用剂量设备内表面积208残余物限度的确定n残余物浓度限度-1010-6；以调换品种中所含残余物的量不得超过其1010-6作为限量。对于仍处于研究开发阶段的活性成分，也可能仅知道其中毒剂量，亦可用此法确定其残余物限量。特殊表面限度的制定依据是以最低
76、日治疗剂量为基础的生物学活性的限度。计算公式： =下一产品最小批量上批生产品种残余物（10 10-4） 安全因子共用设备表面积209残余物限度的确定n以“肉眼不可见”作为残余物限量：肉眼检测的“检出限”为1.04.0 g/C这是调换品种生产时设备清洁的最低标准.210残余物限度的确定n在实际确定残余物限度时，通常在上述限度中选最低值作为最终残余物的限度。n一个科学、合理的残余物限度确定后，经过严格验证，对清洁程序进行评价修正，可以有效地防止清洁不足造成的污染及清洁过度造成的浪费。211分析方法的选择n用于清洁验证的分析方法有定性与定量、专属性与非专属性、操作简便与复杂、手工分析与自动分析之分。
77、n进行清洁验证时，企业可以根据残余物类型及企业自身的具体条件选择不同的分析方法。212分析方法的选择分析方法药物残余物赋形剂清洁剂残余物生物制剂HPLC法 TLC法 UV法 TOC法 联酶免疫吸附法 电泳 pH 电导率 重量分析 213分析方法的选择分析方法 优 点 缺 点HPLC法高度特异性中至高度灵敏，可定量分析时间长，成本高TLC法高度特异性中至高度灵敏，可定量肉眼终点，非定量化，样品准备时间长UV法中至高度特异性高度灵敏，可作筛选方法不能定量化TOC法范围广，低量检测；有联机能力，样品准备时间最短，快速非特异性，只适用水溶性样品联酶免疫吸附法对生物制品有特异性，非常灵敏度样品周期长；非
78、常昂贵，劳动强度大，有变性蛋白问题电泳对生物制品有特异性，中等灵敏度换样品所需时间长；非常昂贵，劳动强度大，有变性蛋白问题pH有联机能力，成本低，快速非特异性，限于水溶性样品，只对清洁剂有用，灵敏度有限电导率有联机能力，成本低，快速非特异性，有限灵敏度肉眼检测直接得出结果 ，通常用于一般筛选不能定量化，主观性214分析方法的选择n在这些分析方法中，最常用的是HPLC、TLC、UV等。n总有机碳分析（TOC）是一种比较新的分析方法，过去常用于水质监测，灵敏度高，但无选择性，理论上可对任何含有机碳的化合物进行定量。目前除用于活性药物残余物的测定外，还可用于生物制品及清洁剂残余物的测定，可与联酶免疫
79、吸附测定法（ELLSA）互补。本法回收率在5070%以上（残余物含量在0.5100PPM时），操作者间的误差可在5%以下。n肉眼检测，主要用于严重污染清洁后的检测。是对无毒、无活性的化合物的一种检测，是GMP最低标准。215取样方法的选择n残余物在设备表面的分布有两种极端的情况均匀地分布于设备表面，在任何部位取样都能对整个设备表面的污染情况做出准确评价；在设备表面分布不均匀，必需认真选择取样点，以对设备表面的污染情况做出准确评价；设备清洁验证中最常遇到的是后者，所以需要验证的设计者精心选择取样点和取样方法。n取样点的选择：选择取样点时，应注意难以清洗的部位的取样。选择取样方法时，不能给设备表面
80、带来新的残余物、异物、或微生物污染。216取样方法的选择n设备清洁验证中常用的取样方法有以下几种：擦拭法；对最终冲洗液取样；空白品生产；外观检查；有机溶媒提取；厂房设施表面及环境空气的取样。217取样方法的选择n擦拭法：将擦拭材料用溶媒浸润后擦拭设备的表面（可以是一定量的面积）。擦拭材料可以是天然棉或合成棉或布，可以做成棉球，也可以做成一定面积的布块（定量取样用）。最常用的溶媒是水，也可以用有机溶媒如甲醇、已烷等。擦拭法取样点的选择也很重要。选择易取样的开放区域，因这些部位最易清洁，所以不能代表设备的整体水平；选择较难取样的部位（角落、缝隙等），因这些部位也较难清洗，所以能够对设备的整体清洁水
81、平进行准确评价；但定量困难。218取样方法的选择n对最终冲洗液取样：这也是一种常用的取样方法，优点是能够覆盖大片表面积，并可达到擦拭法不易接近的地方，如果操作得当，可以得到整个设备表面的清洁结果。但若验证所针对的残余物不溶于水，则可能给出错误的结论。清洁验证真正关心的是仍留在设备表面的残余物，而不是已冲洗掉的残余物。这种取样方法的另一个缺点是大量冲洗液对残余物的稀释，可能会使残余物难以检测。219取样方法的选择n空白品生产设备清洁后，加工一批空白品，然后检测空白品中污染物的含量。这是检查设备清洁情况及残余物对下一品种污染情况的最直接明了的方法。但这种方法是假定污染物在设备表面分散均匀，并能均匀
82、地分散于空白品中，所以有一定的局限性。另外，这种取样法需要耗费大量的人力、物力和财力。残余物被稀释后可能难以检测是其缺点。220取样方法的选择n外观检查：可对设备清洁水平进行主观评价。然后再用其它方法对清洁不彻底的部位取样检测。n有机溶媒提取：这是测定难溶于水的残余物的最有效的方法。可在最终冲洗后进行。n厂房设施表面及环境空气的取样：表面取样可用如前所述的擦拭与冲洗法。空气取样可用尘埃取样法将样品收集后进行测定。221常用取样方法的优缺点取样方法 优 点 缺 点擦拭法可以根据需要选择取样点较难取样的部位不易定量对最终冲洗液取样能够覆盖大片面积，并可达到擦拭不易接近的部位1如残余物不溶于冼液，可
83、能得出错误的结论；2洗液对残余物的稀释可能使残余物难以检测。空白品生产 直接明了1如在空白品中分布不均匀可能得出错误结论。2人力物力财力的消耗。3残余物被稀释难以检测。外观检查 简单，易操作标准不易掌握。有机溶媒提取适用于难溶于水的残余物可能在设备表面残留。222 擦拭材料n理想的擦拭材料应：不干扰检测对象；使用方便，在被擦拭表面无残留。n目前使用的是：脱脂棉，据文献记载：合成棉更符合上述要求。n擦拭材料可做成棉球，也可做成一定面积（252）的块状供定量取样用。223确定残余物限量的常用方法依据确定方法根据最低治疗量的百分数确定：以调换品种每日最大剂量中所含的前品种活性残余物不得超过其每日最低
84、治疗量的百分数作为限量；通常的范围是0.010.1%,同品种批间清洁时,该限度可放宽至10%;应有最高绝对量的规定.残余物浓度限度-1010-6以调换品种中所含残余物的量不得超过其1010-6作为限量。对于仍处于研究开发阶段的活性成分，也可能仅知道其中毒剂量，亦可用此法确定其残余物限量。特殊表面限度的制定依据是以最低日治疗剂量为基础的生物学活性的限度。以“不得检出”作为残余物限量：即以分析方法检测限作为残余物限量。这种限量确定方法在很大程序上依赖于分析方法的灵敏度，当新的检测方法出现，能在更低水平上检测出残余物时，需指定一个限度值。以“肉眼不可见”作残余物限量肉眼检测的“检出限”为1.04.0
85、 g/C调换品种清洁的最低标准.224确定残余物限量的常用方法n在进行验证的初期，基本上是以现有的分析方法“不得检出”作为残余物限量，虽在一定程度上减少污染与交叉污染的发生，但这种限量在很大程度上依赖于分析方法的灵敏度，未与残余物的药理活性或毒性相结合，因此，具有一定的局限性。据文献对设备清洁的要求，结合残余物的药理活性等数据，提出以擦拭法为主要的取样方法，限量的单位都需换算成擦拭法表示的单位，即25g /2，因此，根据产品及生产过程的特点设计了残余物限量的计算与换算公式。225限量计算公式1n限量1：残余物在调换品种每日最大剂量中残留的量不超过其每日最低有效量的1/K（K为安全因子）（式1）
86、限量（ g /252 ）=结束品种每日剂量（mg)调换品种主药投料量（kg) 109调换品种每日最高剂量（mg)共用设备的表面积（cm2)25k226限量计算公式2n限量2：残留于调换品种中的前品种的浓度应不超过10ppm。（式2）限量2（ g /252 ）=调换品种批量（kg） 10925共用设备表面积（cm2)101000000227 限量计算公式3n限量3：设备表面无可见残余物（式3） 限量3（ g /252 ）=100228验证方案 清洁验证方安229 结束语n设备清洁及清洁验证可以有效地防止交叉污染，保证药品质量。n制药企业应根据本企业的品种、剂型及设备情况制订清洁程序及验证方案，开
87、展清洁验证。n先从一、二个重要的品种入手。n先从简单方法（现有检测方法）入手。n先由定性改进为定量（确定残余物限度）230自由提问与解答时间 时间20分钟231思 考 题1.设备清洁方法通常有哪些？2.清洁验证的目的是什么？3.清洁验证方案应该包括哪些内容？232第七章 工艺验证233第七章 工艺验证 综述 工艺验证与设备及系统的确认在实际上是一个不可分割的整体，尽管它更多地与生产设备相关。例如注射剂生产用的灭菌柜，在IQ/OQ/PQ确认之后，PQ已做过热分布或热穿透试验，包括了灭菌的工艺验证。许多工艺过程，如洗瓶、洗塞、配液、灌装、灭菌、贴签等一般都不单列，因为这类工艺过程的验证已在设备确认
88、的同时完成了。因此工艺验证主要是产品的验证了。234FDA工艺验证的定义n工艺验证(Process Validation)就是建立一套文件化的系统，确保某具体的工艺能够稳定地生产出符合预设标准和质量的产品 (FDA工艺验证指南总则 1987) 。nEstablishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its predetermined specifications
89、and quality attributes 235工艺验证的目的n生产工艺验证的目的:为系统控制提供文件化证据评价生产方法保证工艺/产品达到标准保证可靠性保证产品均一/均匀236工艺验证的前题条件n空气净化系统、水系统、公用工程系统已经过验证合格；n生产设备已完成仪器的校正、安装确认与运行确认；n检验方法已通过验证；n原辅料、内包装材料、外包装材料供应商已经过质量审计；n人员已经过相关的培训；n标准规程和操作过程（“工艺”）已建立。237工艺验证方案的内容n验证目的n验证工艺条件n工艺描述和关键工艺参数 n验证计划 n取样计划和可接受标准n验证前培训n验证结果n偏差n附件 n验证报告 n验证
90、报告批准书 238原料药验证的关键步骤n关键工艺步骤验证n关键工艺参数参数验证n离心工艺的验证n干燥过程的验证n混合过程的验证239关键工艺步骤验证的内容n所有相关的步骤（溶解、结晶、离心、 过滤等）n引起化学反应的步骤n改变温度或PH值的步骤n多批原料的混合及引起表面积、粒度、堆密度或均匀性变化的步骤n除去关键杂质的步骤n引入关键杂质的步骤240关键工艺参数关键工艺参数n 配料比；n物料浓度；n反应温度；nPH值；n压力；n反应时间等。 241离心工艺的验证n离心工艺的验证是用于验证离心、洗涤的效能。n通过增加取样，监测每台离心机的工艺参数，包括离心洗涤所用溶剂的浓度及用量，洗涤的顺序，离心
91、、洗涤、甩干的时间。n一般离心后每机湿料至少取一个样品，测定色谱纯度（HPLC/GC）、PH值、干燥失重等项目，以证明每机离心滤饼中残留溶剂、有机杂质、无机杂质等达到要求。242干燥过程的验证n通过相同位置的多次取样，测定干燥失重，用干燥失重数据来确定最佳干燥时间范围 。n通过不同位置的多次取样，测定干燥失重，用干燥失重数据的RSD来确定干燥器的性能 。243混合过程的验证n混合机的投料量可以是混合机实际容积的20%80%考虑，要考察含量、堆积密度等问题。n通过不同时间间隔的多次取样，用过筛法测定粒度分布，应符合正态分布；n不同时间不同取样点含量分布。244验证方案 工艺验证方案样本工艺验证方案样本 245自由提问与解答时间自由提问与解答时间 时间20分钟246谢谢大家247
