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1、质 量 风 险 管 理 Quality Risk ManagementTEL：13883106930EMAIL：天圣制天圣制药集集团股份有限公司股份有限公司1v长期在药厂从事技术和质量工作，回头看，长期在药厂从事技术和质量工作，回头看，经验不多，教训不少，经验不多，教训不少，30多年积累四个字：多年积累四个字： 基基 础础 管管 理理愿意谈些学习心得，与大家交流分享愿意谈些学习心得，与大家交流分享2v风险管理是核心，也是基础管理内容之一风险管理是核心，也是基础管理内容之一v不是某些人说的花瓶不是某些人说的花瓶v没有必要做表面文章没有必要做表面文章v没有必要应付任何检查没有必要应付任何检查v要做
2、到不出事故，需要开展风险评估要做到不出事故，需要开展风险评估v消除质量事故的根源，于患者有利，于企业的经济消除质量事故的根源，于患者有利，于企业的经济效益有利。效益有利。3v风险管理基于公司的内部管理：风险管理基于公司的内部管理：v把自己的工艺路线、产品特性、稳定性、设把自己的工艺路线、产品特性、稳定性、设备、质量控制方法真正用心去吃透，把自身备、质量控制方法真正用心去吃透，把自身的技术实力了解清楚，风险管理开展起来会的技术实力了解清楚，风险管理开展起来会比较顺利，这比风险评估本身更为重要。比较顺利，这比风险评估本身更为重要。4需要了解的还有需要了解的还有v产品的降解途径（化学结构稳定性分析，
3、中药成分产品的降解途径（化学结构稳定性分析，中药成分的组成和稳定性），防降解主要措施的组成和稳定性），防降解主要措施v化学结构不稳定、制备过程不恰当引起的有关物质化学结构不稳定、制备过程不恰当引起的有关物质升高，导致不良反应增多的情况升高，导致不良反应增多的情况v生产中最易出现染菌的部位，防染菌的具体措施，生产中最易出现染菌的部位，防染菌的具体措施，员工的操作细节员工的操作细节v技术团队的现状，维护团队和谐还需怎样努力？技术团队的现状，维护团队和谐还需怎样努力？5v风险管理不必搞花哨东西，一切实打实的做风险管理不必搞花哨东西，一切实打实的做v管理人员至少掌握一种风险评估工具，用心管理人员至少掌
4、握一种风险评估工具，用心去寻找风险点，提出消减措施，落到实处，去寻找风险点，提出消减措施，落到实处，并时常回顾并时常回顾.v长期坚持下去，企业必将获益长期坚持下去，企业必将获益6v经历过以前的经历过以前的QC阶段、阶段、TQC（全面质量（全面质量管理）阶段，经历过华罗庚先生推广优管理）阶段，经历过华罗庚先生推广优选法、统筹法的风暴洗礼，选法、统筹法的风暴洗礼， 3S-8S管管理热，对风险管理的来临并不感到突然，理热，对风险管理的来临并不感到突然，只是感觉多了一种工具。只是感觉多了一种工具。 7v风险与其它技术类别的最大不同就是提前预风险与其它技术类别的最大不同就是提前预测可能出现的问题，未雨绸
5、缪，预防为主。测可能出现的问题，未雨绸缪，预防为主。v在过去的工作中，我们多少都有些风险意识，在过去的工作中，我们多少都有些风险意识，如车间制定的质量事故防范措施、出了问题如车间制定的质量事故防范措施、出了问题“三不放过三不放过”等，但没有很好总结，没有形等，但没有很好总结，没有形成可系统应用的工具。成可系统应用的工具。8v质量管理各类工作中，真正的重担是验证，质量管理各类工作中，真正的重担是验证，验证，还是验证，始终是验证，一切拿数据验证，还是验证，始终是验证，一切拿数据来说话。来说话。v风险与其它技术类别的相互关系，认为风险风险与其它技术类别的相互关系，认为风险管理是其它工作的基础，如针对
6、风险点重点管理是其它工作的基础，如针对风险点重点验证，对风险点位制定内控标准，起草操作验证，对风险点位制定内控标准，起草操作规程、工艺规程和警戒线与纠偏限时，考虑规程、工艺规程和警戒线与纠偏限时，考虑适当收紧，以降低风险。适当收紧，以降低风险。9v质量管理体系有效运作，风险管理则是如虎质量管理体系有效运作，风险管理则是如虎添翼。添翼。v质量管理体系整体上缺失风险意识，还是事质量管理体系整体上缺失风险意识，还是事后检验，则风险管理就是沉重负担。后检验，则风险管理就是沉重负担。10v风险评估可采用的具体方式有多种，可以灵风险评估可采用的具体方式有多种，可以灵活掌握，可以不受国内外现有模式的限制，活
7、掌握，可以不受国内外现有模式的限制，鼓励创新，但必须有大量数据证实其正确性，鼓励创新，但必须有大量数据证实其正确性，确保最终能够达到风险评估的目的。确保最终能够达到风险评估的目的。11v对现有风险评估模式存在的定性多、定量少、对现有风险评估模式存在的定性多、定量少、对合格标准的确定具有一定随意性的问题，对合格标准的确定具有一定随意性的问题，鼓励大家在实践中探索改进。凡能够用数据鼓励大家在实践中探索改进。凡能够用数据说话的，尽可能定量说明，尽量采用定量方说话的，尽可能定量说明，尽量采用定量方式。式。12v风险和验证、偏差（含风险和验证、偏差（含OOS/OOT）、回顾、）、回顾、自检等其它类别是各
8、具特色、各有职能、分自检等其它类别是各具特色、各有职能、分工合作、相互弥补的关系。工合作、相互弥补的关系。v共同织成一张质量事故防范大网。共同织成一张质量事故防范大网。13风险管理是核心，总要求，大理念，偏重预防；风险管理是核心，总要求，大理念，偏重预防；验证管理重求证，用恰当方法证实你正确；验证管理重求证，用恰当方法证实你正确；偏差管理偏重于维护具体工作的正确性，与规章偏差管理偏重于维护具体工作的正确性，与规章制度的吻合性；制度的吻合性；自检是常用手段，偏重于督促与整改；自检是常用手段，偏重于督促与整改；回顾是综合性职能，偏重于总结提高，以利再战。回顾是综合性职能，偏重于总结提高，以利再战。
9、14v质量量风险管理管理应用范用范围很广，可以很广，可以贯穿于穿于质量和生量和生产的各个方面。的各个方面。v质量量风险管理方法的管理方法的应用，用，针对不同的不同的风险所用的所用的方法和文件可以有所不同。方法和文件可以有所不同。v对质量量风险的的评估估应该基于科学性和保基于科学性和保护患者的出患者的出发点，点，质量量风险管理流程和文件的复管理流程和文件的复杂程度程度应该与与所所对应的的风险程度相一致。程度相一致。 15风险管理可用于，但不仅限于以下方面：风险管理可用于，但不仅限于以下方面： v确定和评估偏差对质量的潜在影响确定和评估偏差对质量的潜在影响v评估和优化企业自检的范围，突出风险点检评
10、估和优化企业自检的范围，突出风险点检查查 v确定年度验证主计划的范围和深度，确定是确定年度验证主计划的范围和深度，确定是否增加验证内容，是否增加额外的验证项目。否增加验证内容，是否增加额外的验证项目。16v评估质量体系评估质量体系的的有效性有效性，如产品，如产品放行放行、批审核、现场监管的效果或变化批审核、现场监管的效果或变化 v为制定文件系统提供基础信息为制定文件系统提供基础信息v多参与风险评估，可加深对自身产品特多参与风险评估，可加深对自身产品特点、生产方式、设备性能的了解，可以点、生产方式、设备性能的了解，可以学到很多知识学到很多知识17明确上述关系后，在设计文件体系时，明确上述关系后，
11、在设计文件体系时，我有以下我有以下5点考虑点考虑 充分体现以风险管理为核心，围绕风险管理充分体现以风险管理为核心，围绕风险管理开展生产管理、验证管理、公用系统工程管开展生产管理、验证管理、公用系统工程管理、人员管理、物料管理等工作。理、人员管理、物料管理等工作。18 充分体现制药企业的最终目标充分体现制药企业的最终目标-确保药品确保药品质量可控，患者用药安全、有效。质量可控，患者用药安全、有效。 对我所在公司来说，生产小容量注射液，主对我所在公司来说，生产小容量注射液，主要工作应是维护和提高无菌保障水平。要工作应是维护和提高无菌保障水平。19 管理过程和操作过程尽可能全覆盖；管理过程和操作过程
12、尽可能全覆盖； 各个管理环节和操作细节尽可能无缝衔接。各个管理环节和操作细节尽可能无缝衔接。 20 凡能用数据界定的操作过程，尽可能定量说明，凡能用数据界定的操作过程，尽可能定量说明，逐步走向定量化管理，避免凭经验操作。逐步走向定量化管理，避免凭经验操作。21 文件中不允许出现文件中不允许出现“大概大概”、“也许也许”、“ 差不多差不多”、“可能可能”、“我估计我估计”等模棱两等模棱两可的词语及不负责任、不严谨的说法。可的词语及不负责任、不严谨的说法。在制度中加入风险管理，确保顺利开展在制度中加入风险管理，确保顺利开展22文件体系编制理念图风风 险险管管 理理质量保证质量保证质量责任制质量责任
13、制物料管理物料管理人员培训人员培训质量控制质量控制设备管理设备管理生产管理生产管理公用设施公用设施验证与确认验证与确认偏差与变更偏差与变更持续稳定性持续稳定性供应商审计供应商审计委托检验委托检验自检与回顾自检与回顾ADR投诉与召回投诉与召回现场监管现场监管职责分明职责分明OOS/OOT取样分样取样分样动物房动物房23文件体系设计的思路文件体系设计的思路v一环是核心；在文件体系对风险管理内容加一环是核心；在文件体系对风险管理内容加以规定，确保风险评估工作有章可循以规定，确保风险评估工作有章可循v二环是重点工作，确保质量管理和各项生产二环是重点工作，确保质量管理和各项生产经营正常开展经营正常开展v
14、三环是基础工作，需要细化到每个岗位三环是基础工作，需要细化到每个岗位v环环相扣，形成严密的质量管理体系。环环相扣，形成严密的质量管理体系。24v某些时候，采用风险评估方式难以解决问题，某些时候，采用风险评估方式难以解决问题，如工艺过程、检验问题、设备问题，或因专如工艺过程、检验问题、设备问题，或因专业知识限制，评估深度不足，或出现难以统业知识限制，评估深度不足，或出现难以统一的争议时，不宜盲目下结论，凡能够采用一的争议时，不宜盲目下结论，凡能够采用验证方式解决的，推荐采用验证的方式，用验证方式解决的，推荐采用验证的方式，用数据解决问题。数据解决问题。25v第七章第一百三十八条：企第七章第一百三
15、十八条：企业应当确定需要当确定需要进行的确行的确认或或验证工作，以工作，以证明有关操作的明有关操作的关关键要素能要素能够得到有效控制。确得到有效控制。确认或或验证的的范范围和程度和程度应当当经过风险评估估来确定。来确定。26不足之处不足之处由于由于经验不足，部分不足，部分验证项目缺乏事前的目缺乏事前的风险评估，如估，如设备验证缺乏缺乏DQ和和URS风险评估，估，或深度不或深度不够。验证方案明确方案明确规定定围绕风险点位点位进行行验证，但，但执行行验证时又走又走样偏离。偏离。这与新与新版版GMP的要求的要求还有距离。有距离。与同行交流与同行交流获知，国内多数企知，国内多数企业都存在都存在这一一问
16、题，这应该是我是我们共同的努力方向。共同的努力方向。27FMEA模式模式失效模式和效应分析失效模式和效应分析(Failure Mode and Effect Analysis)v优点：可用于潜在影响的评估；可对复杂过程进行优点：可用于潜在影响的评估；可对复杂过程进行分析，分解为可以操作的步骤分析，分解为可以操作的步骤依据：依据： 中国国家标准中国国家标准-风险管理风险管理/风险评估技术风险评估技术 ICH Q928FMEA法的四个优点法的四个优点1. 用于潜在影响的评估，消除潜在的风险；用于潜在影响的评估，消除潜在的风险；2. 可对复杂过程进行分析；可对复杂过程进行分析；3. 把复杂方法分解为
17、可以操作的步骤；把复杂方法分解为可以操作的步骤；4. 可做到半定量化。可做到半定量化。 部分企业已有几年的实践经验，大环境有部分企业已有几年的实践经验，大环境有利于开展本法。利于开展本法。29基本步骤（通用型）基本步骤（通用型）风险识别风险识别风险分析风险分析风险评估风险评估风险降低风险降低风险接受风险接受风险回顾风险回顾持续改进持续改进30FMEA的流程的流程v1. 风险识别风险识别 多采用头脑风暴法或德尔菲法（用背对背的通讯方多采用头脑风暴法或德尔菲法（用背对背的通讯方式征询小组成员的预测意见式征询小组成员的预测意见 ），国内企业多习惯于），国内企业多习惯于头脑风暴法。主要是收集潜在的风险
18、源，或称找出头脑风暴法。主要是收集潜在的风险源，或称找出潜在的问题。潜在的问题。 31v2. 风险分析风险分析 明确发生或多次发生的可能性，危害的严重明确发生或多次发生的可能性，危害的严重性，是对已确定的危害源进行预估。对危害性，是对已确定的危害源进行预估。对危害源进行必要的排列和过滤。源进行必要的排列和过滤。323. 风险评估风险评估 运用适当的工具进行风险评价，将经过识别运用适当的工具进行风险评价，将经过识别和分析的风险与可接受标准进行比较，通过和分析的风险与可接受标准进行比较，通过定性或半定量的方法确定风险的严重性、可定性或半定量的方法确定风险的严重性、可能性、可发现性并进行分级，如分为
19、高、中、能性、可发现性并进行分级，如分为高、中、低三个档次等。低三个档次等。 334. 风险控制风险控制 提出消减措施并实施，以降低风险；提出消减措施并实施，以降低风险； 制定可接受标准；制定可接受标准； 根据结果判断剩余风险是否可以接受；根据结果判断剩余风险是否可以接受； 是否引入新的风险（按下葫芦浮起瓢）。是否引入新的风险（按下葫芦浮起瓢）。345. 风险沟通风险沟通 相互交流，沟通信息，包括部门间的通报。相互交流，沟通信息，包括部门间的通报。356. 风险回顾风险回顾 风险管理是动态过程，不会一劳永逸，应进风险管理是动态过程，不会一劳永逸，应进行定期回顾。行定期回顾。 根据新知识、新环境
20、随时更新。根据新知识、新环境随时更新。 回顾间隔时间由风险水平决定。回顾间隔时间由风险水平决定。367. 持续改进计划持续改进计划 根据风险程度，制定深度相适应、符合自身根据风险程度，制定深度相适应、符合自身实际的改进计划，纳入自检程序，接受定期实际的改进计划，纳入自检程序，接受定期检查，使之处于受控状态。检查，使之处于受控状态。 推荐推荐-建立制度，保障风险管控的持续性。建立制度，保障风险管控的持续性。 371. 风险识别的方法：常用头脑风暴法风险识别的方法：常用头脑风暴法1.1 风险评估中头脑风暴法的人员选择风险评估中头脑风暴法的人员选择要有足够经验、知识、技能的专业人员要有足够经验、知识
21、、技能的专业人员应包含质量管理人员、研发、质量、生产、技术、应包含质量管理人员、研发、质量、生产、技术、物料、设备、操作人员等。物料、设备、操作人员等。建议兼顾多专业协同。建议兼顾多专业协同。38v仅技术人员和基层管理人员参与风险管理仅技术人员和基层管理人员参与风险管理注定苍白无力；注定苍白无力； 控股层、决策层和高管更应该参加，公司看控股层、决策层和高管更应该参加，公司看到风险管理的作用和产生的经济效益，才能到风险管理的作用和产生的经济效益，才能真正推动有效的风险管理。真正推动有效的风险管理。391.2 风险识别阶段主持人应宽容，多民主，少风险识别阶段主持人应宽容，多民主，少集中，不删除自己
22、主观认为离谱的意见，不集中，不删除自己主观认为离谱的意见，不干扰其他人的思维。干扰其他人的思维。1.3 收集信息完毕，以票数多少排列成风险识收集信息完毕，以票数多少排列成风险识别表。别表。402. 风险分析风险分析 对排列出的风险点，根据专业知识和工作经对排列出的风险点，根据专业知识和工作经验，从人、机、料、法、环验，从人、机、料、法、环5个方面分析其发个方面分析其发生的可能性、严重性、可识别性（可检测性）生的可能性、严重性、可识别性（可检测性），判断其风险程度，列出主要风险点。，判断其风险程度，列出主要风险点。3. 风险评估风险评估 对严重性、发生可能性、可识别性制定评分对严重性、发生可能性
23、、可识别性制定评分标准表，进行评分。标准表，进行评分。41发生可能性评估，举例，发生可能性评估，举例， 高高-每周每周 1次或几次，次或几次， 4分分 中中-每月每月 1次，次， 3分分 低低-每季每季 1次，次， 2分分 很低很低-每年每年 1次，次， 1分分42v严重性评分，举例，严重性评分，举例，特大特大-影响产品质量，对患者有致命伤害影响产品质量，对患者有致命伤害 4分分重大重大-需要纠偏，可能影响产品质量需要纠偏，可能影响产品质量 3分分一般一般-需要警戒，对质量影响不大需要警戒，对质量影响不大 2分分无无-无影响，可接受无影响，可接受 1分分43可识别性（可发现性，可检测性）评分举
24、例，可识别性（可发现性，可检测性）评分举例， 识别概率识别概率 0-10%-4 识别概率识别概率 10-30%-3 识别概率识别概率 30%-60%- -2 识别概率识别概率 70%-100%- -1 越是难以发现的风险，分值越高越是难以发现的风险，分值越高44风险指数的计算风险指数的计算RPN=严重性评分严重性评分发生可能性评分发生可能性评分可识别性评分可识别性评分45风险指数合格标准风险指数合格标准v根据根据ICH Q9，通常可接受标准为：，通常可接受标准为： RPN值值8 取决于发生可能性、严重性、可识别性三个取决于发生可能性、严重性、可识别性三个数据。可根据风险大小决定是否从严收紧。数
25、据。可根据风险大小决定是否从严收紧。46风险控制风险控制 1. 提出降低风险的措施；提出降低风险的措施； 2. 评估措施的有效性和可操作性；评估措施的有效性和可操作性； 3. 依赖团队的专业能力和经验；依赖团队的专业能力和经验； 4. 实施后的再评估；实施后的再评估； 5. 实施后合格标准：实施后合格标准：RPN必须小于必须小于847v风险分析及风险消减措施，不能不考虑成本。风险分析及风险消减措施，不能不考虑成本。v事实上，质量风险管理能够大幅度减少质量事实上，质量风险管理能够大幅度减少质量事故和医疗事故，能够稳定生产，稳定员工事故和医疗事故，能够稳定生产，稳定员工队伍，本身就是一种降低成本的
26、有力措施队伍，本身就是一种降低成本的有力措施 48对剩余风险的评估对剩余风险的评估 ：通过风险处理后仍存在的风险，包括未识别通过风险处理后仍存在的风险，包括未识别的风险，需要再评估。的风险，需要再评估。在控制已经识别的风险时是否会产生新的风在控制已经识别的风险时是否会产生新的风险，新的风险是否处于受控状态？险，新的风险是否处于受控状态？49v存在的问题存在的问题（1）风险评估作为半定量的方法，有未雨绸）风险评估作为半定量的方法，有未雨绸缪的价值，也有缪的价值，也有难以完全定量化操作难以完全定量化操作的问的问题，很难避免凭感觉办事；题，很难避免凭感觉办事；（2）对严重性）对严重性/可能性可能性/
27、可检测性的可检测性的评分有一评分有一定随意性定随意性（可考虑扩大评议人员范围）；（可考虑扩大评议人员范围）；50（3）合格标准的制定，）合格标准的制定，RPN等于等于8，不是万能，不是万能的的，不可一概而论，需根据风险程度从严把，不可一概而论，需根据风险程度从严把握；握；（4）对风险评估难以解决的问题，建议）对风险评估难以解决的问题，建议结合验结合验证证解决。对产品质量风险，建议解决。对产品质量风险，建议结合工艺验结合工艺验证和产品持续稳定性考察证和产品持续稳定性考察来解决。来解决。（5）对其它类别，建议结合自检工作进行。）对其它类别，建议结合自检工作进行。51下面举例讲讲我的做法，下面举例讲讲我的做法，请大家指正。请大家指正。52评估实例评估实例-中药材来源及质量控制风险评估报告中药材来源及质量控制风险评估报告 成品阴凉库温湿库风险评估成品阴凉库温湿库风险评估; 取样方法风险评估取样方法风险评估; 质管部微生物限度检查风险分析；质管部微生物限度检查风险分析；消毒剂除菌过滤风险分析；消毒剂除菌过滤风险分析；53补充实例补充实例1.多品种及多规格共用生产厂房风险评估多品种及多规格共用生产厂房风险评估 2. KSZ620/38型隧道式灭菌干燥机风险评估型隧道式灭菌干燥机风险评估 55
