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1、药物警戒与药品风险管理药物警戒与药品风险管理青岛市市立医院青岛市市立医院闫美兴闫美兴2010.12.262010.12.26主要内容主要内容药物警戒药物警戒药品风险管理药品风险管理药物警戒与药品风险管理药物警戒与药品风险管理药物警戒的基本概念药物警戒的基本概念药物警戒的基本概念药物警戒的基本概念药物警戒的历史发展药物警戒的历史发展药物警戒的历史发展药物警戒的历史发展 药物警戒与药物警戒与药物警戒与药物警戒与ADRADR监测监测监测监测药物药物警戒警戒药物警戒的基本概念药物警戒的基本概念 20022002年，世界卫生组织（年，世界卫生组织（WHOWHO）将药物警戒将药物警戒（pharmacovi
2、gilancepharmacovigilance，PVPV；“PharmacovigilancePharmacovigilance” ” 构词成分构词成分pharmacopharmaco- -和名词和名词vigilancevigilance组合构成。组合构成。pharmakonpharmakon 希腊意为希腊意为“药、药学药、药学”, , vigilarevigilare 拉丁语意为拉丁语意为“警戒、警惕警戒、警惕”。）定义为：）定义为：“发现、评估、了解和预防不良作用或发现、评估、了解和预防不良作用或任何任何其他其他药物相关问题的药物相关问题的科学研究与活动科学研究与活动”。药物警戒的目标是
3、针对药物警戒的目标是针对广义的药品安全。广义的药品安全。药物警戒的概念药物警戒的概念合理、安全用药合理、安全用药更更重重视视对对上上市市药药品品的的风风险险/ /效效益益进进行行评评价价与与信信息息交流交流对对患患者者开开展展宣宣传传教教育育使使他他们们了了解解所所用用药药品品的的情情况况（换换言言之之，用用药药者者有有受受到到药药疗疗教教育育的的权权利利和和知知情情权）权）, ,保障药品与信息一体化供应。保障药品与信息一体化供应。药物警戒的最终目标：药物警戒的最终目标：药物警戒的历史发展药物警戒的历史发展1937196119621964中国中国1848二乙基乙二乙基乙二醇事件二醇事件我国药物
4、警我国药物警戒的建立戒的建立 1974法国提出药法国提出药物警戒概念物警戒概念沙利度胺事沙利度胺事件件美、英及欧美、英及欧洲立法洲立法汉纳氯仿汉纳氯仿事件事件药物警戒的历史发展药物警戒的历史发展19741974后后多种药品因多种药品因安全性撤市安全性撤市18481848年年1 1月月2929日，日， 在英格兰东北部一个叫在英格兰东北部一个叫WinlatonWinlaton的村庄的村庄里，为进行内生指甲手术，里，为进行内生指甲手术，1515岁的汉纳接受了常规的麻醉岁的汉纳接受了常规的麻醉剂氯仿。氯仿的恶心、呕吐反应少于以前使用的其它麻醉剂氯仿。氯仿的恶心、呕吐反应少于以前使用的其它麻醉剂。不幸的
5、是，汉纳在麻醉时死亡，可能的死因是发生了剂。不幸的是，汉纳在麻醉时死亡，可能的死因是发生了室颤。由于公众和专业人士对麻醉剂安全的长期关注，室颤。由于公众和专业人士对麻醉剂安全的长期关注，柳柳叶刀叶刀请求英国及其殖民国的请求英国及其殖民国的医生报告医生报告麻醉剂相关的死亡事麻醉剂相关的死亡事件。在件。在18931893年年1 1月的期刊中，柳叶刀陆续报道了这些发现。月的期刊中，柳叶刀陆续报道了这些发现。由此确立了由此确立了不良反应自发性报告系统雏形。不良反应自发性报告系统雏形。柳叶刀：托马斯柳叶刀：托马斯. . 威克利（威克利（Thomas Thomas WakleyWakley）在）在1823
6、1823年创立年创立柳叶柳叶刀刀时，讲道时，讲道“柳叶刀犹如拱形窗口，让光亮透入，或亦是锋利的柳叶刀犹如拱形窗口，让光亮透入，或亦是锋利的手术刀，以切除陈杂，我意谓手术刀，以切除陈杂，我意谓柳叶刀柳叶刀赋有上述双重含义。赋有上述双重含义。” ” 至今，此价值理念仍存于该杂志之精髓中。至今，此价值理念仍存于该杂志之精髓中。19371937年年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯，美国一家公司的主任药师瓦特金斯（HaroldWotkinsHaroldWotkins）为使小儿服用方便，用二甘醇）为使小儿服用方便，用二甘醇（二乙（二乙基乙二醇）基乙二醇）代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口代替酒精做溶媒
7、，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为磺胺酏剂，未做动物实验，全部投入服液体制剂，称为磺胺酏剂，未做动物实验，全部投入市场，用于治疗感染性疾病。当时的美国法律是完全许市场，用于治疗感染性疾病。当时的美国法律是完全许可的。到这一年的可的。到这一年的9 91010月间，美国南方一些地方开始发月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358358名病人，名病人，死死亡亡107107人人，成为上世纪影响最大的药害事件之一。，成为上世纪影响最大的药害事件之一。19611961年年发生了药物警戒历史上非常关键的一件事。发生了药物警戒历史上非常关键
8、的一件事。澳大利亚澳大利亚的产科医生，的产科医生，威廉威廉. .迈克布来德迈克布来德报告称，报告称，胎儿畸形发生率增加了胎儿畸形发生率增加了20%20%， 并且出现了之前从并且出现了之前从未见过的罕见畸形，短肢畸形（海豹肢）。这一未见过的罕见畸形，短肢畸形（海豹肢）。这一切都与妊娠期使用的药物切都与妊娠期使用的药物沙利度胺沙利度胺有关。有关。柳叶刀柳叶刀全球全球4646个国家约有个国家约有1200012000 名名“海豹肢畸形海豹肢畸形”患儿患儿出生，其中，只有出生，其中，只有80008000名活过了第名活过了第1 1年。年。 19621962年年，美国美国通过了基福弗通过了基福弗. .里斯修
9、正案。该法里斯修正案。该法案要求在上市前向食品药品监督管理局提交药物案要求在上市前向食品药品监督管理局提交药物的疗效及安全性的资料。的疗效及安全性的资料。沙利度胺事件也刺激了沙利度胺事件也刺激了药物警戒系统自发性呈报的发展，以及欧洲的立药物警戒系统自发性呈报的发展，以及欧洲的立法。法。这包括了，这包括了，英国英国19641964年年的黄卡系统和的黄卡系统和19681968年年的药品管理法案，以及的药品管理法案，以及欧共体指令欧共体指令。19741974年年，法国人法国人首先创造了首先创造了“药物警戒药物警戒”(PV(PV）的概念。尽管法国开展药物安全监测比最早建立的概念。尽管法国开展药物安全监
10、测比最早建立药物监测体系的欧美国家晚了药物监测体系的欧美国家晚了1010余年，但法国人余年，但法国人却通过这个概念赋予药物安全以新的内涵。却通过这个概念赋予药物安全以新的内涵。“监视、守卫、时刻准备应付可能来自药物的危监视、守卫、时刻准备应付可能来自药物的危害害” 19741974年后年后，多起药品因安全性撤市多起药品因安全性撤市19741974年，在心脏选择性年，在心脏选择性B B肾上腺受体阻滞剂肾上腺受体阻滞剂心得宁心得宁英联邦首次上英联邦首次上市市4 4年后，报道了与其有关的异常粘膜皮肤综合症和硬化性腹膜年后，报道了与其有关的异常粘膜皮肤综合症和硬化性腹膜炎。炎。1 1年后，相关警告发出
11、。年后，相关警告发出。19761976年，厂商撤销了它长期口服的年，厂商撤销了它长期口服的用途。用途。非甾体抗炎药物非甾体抗炎药物苯恶洛芬苯恶洛芬19801980年上市。年上市。1 1年后，报道了与其相关年后，报道了与其相关的光敏感及严重的肝毒性。的光敏感及严重的肝毒性。19821982年，该药撤市。年，该药撤市。19821982年，双胍类口服降糖药，降糖灵，在年，双胍类口服降糖药，降糖灵，在5050例与其相关的乳酸例与其相关的乳酸中毒死亡事件被报道后，从英联邦的市场上撤市。中毒死亡事件被报道后，从英联邦的市场上撤市。2010.9.252010.9.25，欧洲药品局，欧洲药品局(EMA)(EM
12、A)和美国食品药品监督管理局和美国食品药品监督管理局(FDA)(FDA)今晨发布声明，葛兰素史克公司旗下治疗糖尿病的药物文迪雅今晨发布声明，葛兰素史克公司旗下治疗糖尿病的药物文迪雅( (罗格列酮罗格列酮) )将在欧洲遭禁止，并在美国市场限制使用。将在欧洲遭禁止，并在美国市场限制使用。1999200220042007各省、市、自治各省、市、自治区建立药品不良区建立药品不良反应监测中心反应监测中心 药品不良反应监测管理药品不良反应监测管理办法办法法规文件正式颁布法规文件正式颁布7 7月月中国药物警戒中国药物警戒创刊创刊全国药品不良反应与临床全国药品不良反应与临床安全用药学术会议在上海召安全用药学术
13、会议在上海召开，大会主题为开，大会主题为“加强药物加强药物警戒，促进合理用药警戒，促进合理用药”。1111月月2929日举行日举行第一第一届中国药物警戒研届中国药物警戒研讨会讨会，我国将在现，我国将在现有药品不良反应监有药品不良反应监测体系基础上建立测体系基础上建立药物警戒制度药物警戒制度。11月颁布月颁布药品药品不良反应监测管不良反应监测管理办法（试行）理办法（试行）我国药物警戒的建立药物警戒与药物警戒与ADR监测监测 合格药品合格药品正常用法正常用法用量下用量下有害反应有害反应与用药目的与用药目的无关的或意外的无关的或意外的药品不良反应药品不良反应共同点：共同点：药物警戒与药品不良反应监测
14、具有很多的相似药物警戒与药品不良反应监测具有很多的相似之处。最主要的在于，它们的最终目的都是之处。最主要的在于，它们的最终目的都是为了提高临为了提高临床合理用药的水平，保障公众用药安全，改善公众身体床合理用药的水平，保障公众用药安全，改善公众身体健康状况，提高公众的生活质量。健康状况，提高公众的生活质量。区别：区别：但事实上，药物警戒与药品不良反应监测工作是但事实上，药物警戒与药品不良反应监测工作是有着相当大的区别的。有着相当大的区别的。药物警戒涵括了药物从研发直到药物警戒涵括了药物从研发直到上市使用的整个过程，上市使用的整个过程，而药品不良反应监测仅仅是指而药品不良反应监测仅仅是指药药品上市
15、前提下的监测。品上市前提下的监测。药物警戒药物警戒扩展扩展了药品不良反应监了药品不良反应监测工作的内涵。测工作的内涵。 药物警戒与药物警戒与ADRADR监测监测监测对象不尽相同：监测对象不尽相同：u药品不良反应监测的对象是药品不良反应监测的对象是质量合格的药品质量合格的药品u药物警戒涉及除药物警戒涉及除质量合格药品之外的其他药品质量合格药品之外的其他药品，如低，如低于法定标准的药品，药物与化合物、药物及食物的相于法定标准的药品，药物与化合物、药物及食物的相互作用等等。互作用等等。工作内容不尽相同：工作内容不尽相同：u药物警戒工作药物警戒工作包括包括药品不良反应监测工作以及其他工药品不良反应监测
16、工作以及其他工作，例如用药失误；缺乏疗效的报告；药品用于无充作，例如用药失误；缺乏疗效的报告；药品用于无充分科学依据并未经核准的适应证；急性与慢性中毒病分科学依据并未经核准的适应证；急性与慢性中毒病例报告；药物相关死亡率的评价；药物滥用与误用。例报告；药物相关死亡率的评价；药物滥用与误用。工作本质不同：工作本质不同：u药品不良反应监测工作集中在药物不良信息的收集、分析与监测等药品不良反应监测工作集中在药物不良信息的收集、分析与监测等方面，是一种方面，是一种相对被动相对被动的手段。的手段。u药物警戒则是药物警戒则是积极主动积极主动的开展药物安全性相关的各项评价工作。的开展药物安全性相关的各项评价
17、工作。u药物警戒是对药品不良反应监测的药物警戒是对药品不良反应监测的进一步完善进一步完善，也是药学，也是药学监测监测更前沿更前沿的工作。警戒就是要使医务工作者对严重不良的工作。警戒就是要使医务工作者对严重不良反应更反应更敏感敏感，从而更迅速地采取有力的措施。，从而更迅速地采取有力的措施。药物警戒提药物警戒提出之前，药品不良反应监测起着药物警戒作用。出之前，药品不良反应监测起着药物警戒作用。药物警戒药物警戒是人们开展不良反应监测之后，对药物安全性日益认识和是人们开展不良反应监测之后，对药物安全性日益认识和重视，进而提出的比药品不良反应监测重视，进而提出的比药品不良反应监测更系统、更全面、更系统、
18、更全面、更科学更科学的定义。的定义。 可疑即报，方法灵活多样专业性较强 报告要求报告要求 上市后药品，医疗单位用药者的ADR 关注对象关注对象 减少一切可能的药害弥补临床前研究的不足，进一步提高安全性目的目的 人群疗效不人群疗效不足足未作明确规定 新药监测期一切反应老药（5年）严重反应上市期限上市期限/ /严严重性重性 正常或异常正常用法用法/ /用量用量 合格或不合格 PV PV ADRM ADRM 药品上市前后全过程，医疗单位用药者及自我医疗者ADR/ADE 及疗效可疑速报，供风险效益分析和指导用药不包括合格 药品药品 PVPV和和ADRMADRM在药品安全性监测方面的不同：在药品安全性监
19、测方面的不同：药品风险管理的基本概念药品风险管理的基本概念药品风险管理的基本概念药品风险管理的基本概念药品风险管理的主要过程药品风险管理的主要过程药品风险管理的主要过程药品风险管理的主要过程药物警戒与药物警戒与药物警戒与药物警戒与ADRADR监测监测监测监测药品药品风险风险管理管理药品风险管理的基本概念药品风险管理的基本概念药品风险管理的发展历史药品风险管理的发展历史1964 1964 年年, ,威廉姆斯、汉斯在威廉姆斯、汉斯在风险管理与保险风险管理与保险一书中提一书中提出出:“:“风险管理是通过对风险的识别、衡量和控制风险管理是通过对风险的识别、衡量和控制, , 以最低以最低的成本使风险所致
20、的各种损失降到最低限度的管理方法。的成本使风险所致的各种损失降到最低限度的管理方法。20 20 世纪世纪90 90 年代年代, , 美国首先在美国首先在药品领域药品领域引入了引入了风险管理风险管理的的思想。思想。2002 2002 年年, ,美国食品与药品管理局美国食品与药品管理局( FDA) ( FDA) 要求重返市要求重返市场的阿洛司琼必须接受更多的使用限制并且要求其制药场的阿洛司琼必须接受更多的使用限制并且要求其制药企企业建立该药的风险管理系统业建立该药的风险管理系统。2004 2004 年年,FDA ,FDA 对可能造成畸对可能造成畸胎的异维甲酸启动了胎的异维甲酸启动了风险最小化监测计
21、划风险最小化监测计划, , 有力地保障了有力地保障了人们的用药安全。人们的用药安全。药品风险管理的基本概念药品风险管理的基本概念欧盟欧盟的药品风险管理是一系列的预警活动和干预被设计用的药品风险管理是一系列的预警活动和干预被设计用于确认、描述和阻止或最小化药品的相关风险于确认、描述和阻止或最小化药品的相关风险, , 包括风险包括风险交流和风险最小化干预活动的有效性评估。交流和风险最小化干预活动的有效性评估。FDA FDA 将药品风险管理解释为在药品生命周期内将药品风险管理解释为在药品生命周期内, , 一个反复一个反复持续的管理过程被设计用于优化药品的风险持续的管理过程被设计用于优化药品的风险/
22、/收益比。收益比。药品风险管理是药品风险管理是对药品的风险对药品的风险/ /效益进行综合评价，并采取效益进行综合评价，并采取适宜的策略与方法，将药品安全性风险降至最低的一个管适宜的策略与方法，将药品安全性风险降至最低的一个管理过程。理过程。是药物流行病学理念在药品监督管理层面上的最是药物流行病学理念在药品监督管理层面上的最直接体现，是贯穿药品整个生命周期的一个持续过程。直接体现，是贯穿药品整个生命周期的一个持续过程。药品风险的组成药品风险的组成药品风险的组成药品风险的组成天然风险天然风险天然风险天然风险人为风险人为风险人为风险人为风险药品的不药品的不药品的不药品的不良反应良反应良反应良反应已知
23、的已知的已知的已知的药品质量问题药品质量问题药品质量问题药品质量问题不合理用药不合理用药不合理用药不合理用药未知的未知的未知的未知的社会管理因素社会管理因素社会管理因素社会管理因素认知局限认知局限认知局限认知局限用药差错用药差错用药差错用药差错药品风险的组成药品风险的组成药品风险管理的主要过程药品风险管理的主要过程风险管理的过程（风险管理的过程（5步）：步）：Z风险识别风险识别：是对已知的风险与潜在风险加以：是对已知的风险与潜在风险加以判断、归判断、归类和鉴定类和鉴定的过程。的过程。Z风险评估风险评估：是：是分析分析风险的性质、特点、频度和严重程风险的性质、特点、频度和严重程度度,确认在一定的
24、社会经济背景下人们可接受的风险水确认在一定的社会经济背景下人们可接受的风险水平的过程。平的过程。Z风险干预风险干预：是对产生的风险因素进行：是对产生的风险因素进行有效控制有效控制的过程。的过程。如采取一些如采取一些减轻减轻风险风险(最小化药品风险最小化药品风险)、预防预防风险风险(药品预警活动药品预警活动)、回避回避风险风险(撤销药品上市权撤销药品上市权)、转转移移风险风险(药事经济组织购买商业保险药事经济组织购买商业保险)和和接受接受风险风险(有有意识地选择承担风险后果意识地选择承担风险后果)的措施或方法。的措施或方法。药品风险管理的主要过程药品风险管理的主要过程风险管理的过程：风险管理的过
25、程：Z风险交流风险交流：是对风险信息进行交换的交互过程。：是对风险信息进行交换的交互过程。药品的药品的风险交流信息一定要转化为患者可理解风险交流信息一定要转化为患者可理解的信息。的信息。Z风险管理活动风险管理活动：价是对风险管理活动有效性的：价是对风险管理活动有效性的评价过程评价过程,拟从实施效果来检查和评判风险管拟从实施效果来检查和评判风险管理中前理中前4个环节是否符合风险管理目标个环节是否符合风险管理目标,是风是风险管理顺利开展并趋向预定目标的重要保证。险管理顺利开展并趋向预定目标的重要保证。美国的药品风险管理程序有美国的药品风险管理程序有4 4步步: : 评估药品的风险评估药品的风险/
26、/收益比收益比; ;在保证药品疗效的前提下，开发和实施使药品风险在保证药品疗效的前提下，开发和实施使药品风险最小化的工具与方案最小化的工具与方案; ;评估执行手段的有效性，并重新评价药品的风险评估执行手段的有效性，并重新评价药品的风险/ /收收益比益比; ;对风险管理的手段进行调整，以进一步改善药品风对风险管理的手段进行调整，以进一步改善药品风险险/ /收益比收益比药品风险管理与药品风险管理与ADR监测监测药品风险管理贯穿药品整个生命周期，而药品风险管理贯穿药品整个生命周期，而ADRADR监测监测上市后的药品。上市后的药品。ADR ADR 监测包括发现信号、报告、评价等环节，而药监测包括发现信
27、号、报告、评价等环节，而药品风险管理同样也由发现信号、报告、评价组成，品风险管理同样也由发现信号、报告、评价组成，只是多了一个只是多了一个控制控制环节，这四个环节逐一递进，缺环节，这四个环节逐一递进，缺一不可。一不可。ADR ADR 监测是药品风险管理中一个监测是药品风险管理中一个重要步骤和组成部重要步骤和组成部分分。药物警戒与药品风险管理药物警戒与药品风险管理上市后安全性监测与评价上市后安全性监测与评价开发研开发研究究研发前研发前研发产研发产品线品线(0期期)早期临床试验早期临床试验(I/II期期)产品注册产品注册关键临床关键临床试验试验(II/III期期)批准上市批准上市两者都贯穿于药品整
28、个生命周期两者都贯穿于药品整个生命周期药物警戒与药品风险管理药物警戒与药品风险管理药物警戒与药品风险管理药物警戒与药品风险管理技术层面上的关注点不同技术层面上的关注点不同Z药品风险管理药品风险管理：沟通、对外信息发布、实施重点监测、：沟通、对外信息发布、实施重点监测、修改药品说明书、暂停、召回、撤市、救治、补偿机制修改药品说明书、暂停、召回、撤市、救治、补偿机制等方面。等方面。Z药物警戒药物警戒：在确保药品安全性、有效性、经济性的同：在确保药品安全性、有效性、经济性的同时，更有意识的向大众广泛普及与渗透药物信息，如在时，更有意识的向大众广泛普及与渗透药物信息，如在警戒信息的普及教育、警戒知识与
29、实践的培训、公众信警戒信息的普及教育、警戒知识与实践的培训、公众信息交流等。息交流等。药物警戒与药品风险管理药物警戒与药品风险管理功能性的不同功能性的不同Z药品风险管理药品风险管理：强调安全性，评估药品有关风险本质、：强调安全性，评估药品有关风险本质、发生频率和严重程度。安全性是药品风险天然、唯一的发生频率和严重程度。安全性是药品风险天然、唯一的内在属性。内在属性。Z药物警戒药物警戒：不仅强调安全性，也强调预警能力的提高：不仅强调安全性，也强调预警能力的提高：药物警戒是建立在药品不良反应监测技术体系框架基础药物警戒是建立在药品不良反应监测技术体系框架基础上，从已发现的不良事件中吸取教训并通过明
30、确界定不上，从已发现的不良事件中吸取教训并通过明确界定不良事件的性质，提升对不良事件的预警能力。良事件的性质，提升对不良事件的预警能力。药物警戒与药品风险管理药物警戒与药品风险管理决策层面的不同决策层面的不同Z药品风险管理药品风险管理：是药物流行病学理念在药品监督管理：是药物流行病学理念在药品监督管理层面上的最直接体现。是政府部门的一个管理过程。层面上的最直接体现。是政府部门的一个管理过程。Z药物警戒药物警戒：虽然药物警戒已不只是传统的：虽然药物警戒已不只是传统的ADR监测，监测，而包括了所有其他提供安全用药保障工作，但目前在决而包括了所有其他提供安全用药保障工作，但目前在决策层面其仍然主要倾
31、向于技术层面的研究与运用。策层面其仍然主要倾向于技术层面的研究与运用。Z药物警戒的理论和实践，是构建国家药品风险管理体药物警戒的理论和实践，是构建国家药品风险管理体系的理论基础和技术支撑。系的理论基础和技术支撑。小小 结结药物警戒和药品风险管理的最终目的都为保障公众药物警戒和药品风险管理的最终目的都为保障公众安全、合理使用药物。安全、合理使用药物。我国每年矿难致死者约我国每年矿难致死者约1 1万人，交通事故致死者约万人，交通事故致死者约1010万人，足足有近万人，足足有近2424万人因为药品不良反应死亡！万人因为药品不良反应死亡！其中，仅因滥用抗生素导致的耳聋患儿便每年多达其中，仅因滥用抗生素导致的耳聋患儿便每年多达4 4万余人！万余人！安全、合理用药，已不仅仅是一个口号，而是日益安全、合理用药，已不仅仅是一个口号，而是日益引起全社会关注的民生问题。引起全社会关注的民生问题。
