吉非替尼的组织分布特点

《吉非替尼的组织分布特点》由会员分享，可在线阅读，更多相关《吉非替尼的组织分布特点（33页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、吉非替尼的组织分布特点吉非替尼的组织分布特点NNNOOClFNO吉非替尼的分子结构吉非替尼的分子结构通用名通用名:吉非替尼吉非替尼(片片)化学名化学名:N-(3-氯氯-4-氟苯基氟苯基)-7-甲氧甲氧基基-6-(3-吗啉丙氧基吗啉丙氧基)喹唑啉喹唑啉-4-胺胺分子式分子式:C22H24ClFN4O3分子量分子量: 446.90易瑞沙是小分子物质,可进入细胞内第一个得到SFDA批准的用于既往接受过化疗的局部晚期或 转移性的非小细胞肺癌患者的EGFR-TKI吉非替尼肿瘤组织的药物浓度远高于血药浓度吉非替尼肿瘤组织的药物浓度远高于血药浓度吉非替尼（易瑞沙）的肿瘤组织/血浆药物浓度比值：约为12厄洛替

2、尼（特罗凯）的肿瘤组织/血浆药物浓度比值：约为0.4McKillop et al. Mol Cancer Ther 2005血浆药物浓度肿瘤组织药物浓度厄洛替尼厄洛替尼易瑞沙易瑞沙肿瘤组织药物浓度血浆药物浓度吉非替尼肿瘤组织的药物浓度远高于血药浓度吉非替尼肿瘤组织的药物浓度远高于血药浓度LoVo 移植物A549 移植物对雌性裸鼠以对雌性裸鼠以50mg/kg的剂量每日投予吉非替尼一次，共的剂量每日投予吉非替尼一次，共4日日肿瘤浓度在末次给药后肿瘤浓度在末次给药后2,4,8,16和和24小时测得小时测得McKillop et al. Mol Cancer Ther 2005024816240.10

3、.01100101血浆血浆肿瘤肿瘤2481624血浆血浆肿瘤肿瘤0给药后时间 (h)浓度的对数 (g/g 或 mL)给药后时间(h)0.10.01100101浓度的对数 (g/g 或 mL)吉非替尼（易瑞沙）更加富集于肿瘤靶组织吉非替尼（易瑞沙）更加富集于肿瘤靶组织皮肤皮肤骨髓骨髓血液血液骨骼肌骨骼肌棕色脂肪棕色脂肪脊髓脊髓LoVo 移植物移植物LoVo 移植物移植物皮肤皮肤唾液腺唾液腺血液血液末次给药后末次给药后4 4小时小时末次给药后末次给药后12小时小时McKillop et al. Mol Cancer Ther 200514C 标记的吉非替尼，以标记的吉非替尼，以50mg/kg的剂量

4、投予雌性裸鼠，每日一次口服给药，共的剂量投予雌性裸鼠，每日一次口服给药，共4日日; 图示：白色：零放射性；深蓝：最低可探测的放射性；随着浅蓝、绿色和红色的顺序，放射性依次升高图示：白色：零放射性；深蓝：最低可探测的放射性；随着浅蓝、绿色和红色的顺序，放射性依次升高全身放射自显影全身放射自显影吉非替尼对肿瘤组织穿透性的临床研究吉非替尼对肿瘤组织穿透性的临床研究BCIRG103 研究研究1Haura et al. 20072肿瘤:乳腺癌 NSCLC患者数a:1912治疗:吉非替尼 250 mg/日吉非替尼 250 mg/日治疗时间:1445 日手术当天停药术前用药28日l在在2个手术前的个手术前的

5、II期研究中评价期研究中评价1McKillop et al. Mol Cancer Ther 2005; 2Haura et al. ASCO 2007 A: 提供了可检测的标本的人数提供了可检测的标本的人数吉非替尼肿瘤组织的药物浓度远高于血药浓度吉非替尼肿瘤组织的药物浓度远高于血药浓度吉非替尼（易瑞沙）浓度吉非替尼（易瑞沙）浓度, 均值均值 (范围范围)血浆血浆 (g/mL)肿瘤组织肿瘤组织 (g/g)0.18 (0.020.44)7.5 (0.225.8)肿瘤组织 : 血浆浓度比率 = 42 倍 (8110)McKillop et al. Mol Cancer Ther 2005; McK

6、illop et al. ASCO 2004BCIRG103研究（乳腺癌患者）研究（乳腺癌患者）吉非替尼肿瘤组织的药物浓度远高于血药浓度吉非替尼肿瘤组织的药物浓度远高于血药浓度吉非替尼（易瑞沙）浓度吉非替尼（易瑞沙）浓度, , 均值均值 标准差血浆血浆 (nM)肿瘤组织肿瘤组织 (nM)528 32335,818 43,698相关系数相关系数 = 0.11583Haura et al. ASCO 2007Haura et al. 20072 （非小细胞肺癌患者）（非小细胞肺癌患者）肿瘤组织 : 血浆浓度比率 = 68 倍维持治疗的药物选择维持治疗的药物选择维持治疗的维持治疗的概念概念定义：一线

7、治疗后对没有进展的患者改用其它定义：一线治疗后对没有进展的患者改用其它方案进行下一阶段治疗直至疾病进展的治疗模方案进行下一阶段治疗直至疾病进展的治疗模式式对象：一线化疗对象：一线化疗4-6个周期后达到疾病控制个周期后达到疾病控制(CR+PR+SD)的患者的患者目的：延长无进展时间目的：延长无进展时间/生存期，缓解症状，提生存期，缓解症状，提高生活质量高生活质量Oncology Times. 2008;32:9.理想的理想的维持治疗药物维持治疗药物证实有效证实有效安全性好安全性好无累积毒性无累积毒性使用方便使用方便保持患者接受下一线抗肿瘤治疗保持患者接受下一线抗肿瘤治疗的余地的余地Oncolog

8、y Times. 2008;32:9.一线化疗后可能的维持治疗模式继续一线两药化疗药物直到疾病进展一线两药化疗药物中某一化疗药物维持治疗（维持治疗）二线治疗的化疗药物提前应用（早期二线治疗）靶向治疗：EGFR TKIs晚期晚期NSCLC可能的治疗新模式可能的治疗新模式诊断诊断PD二线治疗二线治疗直到直到PD死亡死亡一线治疗一线治疗含铂两药化疗含铂两药化疗(46周期周期)CR/PR/SD有效的有效的治疗新模式治疗新模式一线化疗后可能的维持治疗模式继续一线两药化疗药物直到疾病进展一线两药化疗药物中某一化疗药物维持治疗（维持治疗）二线治疗的化疗药物提前应用（早期二线治疗）靶向治疗：EGFR TKIs

9、晚期晚期NSCLC可能的治疗新模式可能的治疗新模式诊断诊断PD二线治疗二线治疗直到直到PD死亡死亡一线治疗一线治疗含铂两药化疗含铂两药化疗(46周期周期)CR/PR/SD有效的有效的治疗新模式治疗新模式继续一线两药化疗药物直到继续一线两药化疗药物直到4-6个周期个周期Socinski MA, et al. J Clin Oncol 2002;20:13351343.Park JO, et al. J Clin Oncol 2007;25:52335239.von Plessen et al. Br J Cancer 2006;95:966973.Park JO, et al. J ClinOn

10、col 2007;25:52335239 Barata F, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl 4):S666. 第一作者第一作者年份年份化疗化疗治疗组治疗组 (n)TTPMST1YSSmith2001MVP3周期周期 (155)6周期周期 (153)5月月5月月6月月7月月22%25%Socinski2002CP4周期周期 (114)持续持续 (116)NRNR6.6月月8.5月月28%34%Von Plessen2006CV3 周期周期 (150)6周期周期 (147)16周周21周周28周周32周周25%25%Park2007铂类铂类4周期周期 (15

11、6)6周期周期 (158)4.6月月6.2月月15.9月月14.9月月59%62.4%Barata2007CG4周期周期 (110)6周期周期 (110)4月月5月月7月月12月月NRNR继续一线两药化疗药物直到继续一线两药化疗药物直到4-6个周期个周期3-4周期后延长化疗将导致毒性累积，周期后延长化疗将导致毒性累积，但没有确切的疗效但没有确切的疗效(生存生存)优势优势一线化疗后可能的维持治疗模式继续一线两药化疗药物直到疾病进展一线两药化疗药物中某一化疗药物维持治疗（维持治疗）二线治疗的化疗药物提前应用（早期二线治疗）靶向治疗：EGFR TKIs晚期晚期NSCLC可能的治疗新模式可能的治疗新模

12、式诊断诊断PD二线治疗二线治疗直到直到PD死亡死亡一线治疗一线治疗含铂两药化疗含铂两药化疗(46周期周期)CR/PR/SD有效的有效的治疗新模式治疗新模式一线两药化疗药物中一线两药化疗药物中某一化疗药物维持治疗某一化疗药物维持治疗Westeel V, et al J Natl Cancer Inst 2005;97:499 506 Brodowicz T, et al Lung Cancer 2006;52:155163Belani CP, et al J Clin Oncol 2003;21:29332939第一作者第一作者年份年份化疗化疗(n)PFSMSTWesteel2005长春瑞滨长春

13、瑞滨对照对照91905月月3月月12.3月月12.3月月Belani2003紫杉醇紫杉醇对照对照656538周周29周周75周周60周周Brodowicz2006吉西他滨吉西他滨对照对照138683.6月月2.0月月10.2月月8.1月月一线两药化疗药物中一线两药化疗药物中某一化疗药物维持治疗某一化疗药物维持治疗T. E. Stinchcombe, and Mark A. Socinski, JTO 2009显著延长显著延长PFS但但OS的延长没有统计学意义的延长没有统计学意义增加了不良反应并影响了生活质量增加了不良反应并影响了生活质量一线化疗后可能的维持治疗模式继续一线两药化疗药物直到疾病进

14、展一线两药化疗药物中某一化疗药物维持治疗（维持治疗）二线治疗的化疗药物提前应用（早期二线治疗）靶向治疗：EGFR TKIs晚期晚期NSCLC可能的治疗新模式可能的治疗新模式诊断诊断PD二线治疗二线治疗直到直到PD死亡死亡一线治疗一线治疗含铂两药化疗含铂两药化疗(46周期周期)CR/PR/SD有效的有效的治疗新模式治疗新模式二线治疗的化疗药物提前应用二线治疗的化疗药物提前应用（早期二线治疗）（早期二线治疗）Fidias P, et al ASCO 2007; LAB 7516Ciuleanu TE, et al ASCO 2008; Ab 8011.第一作者第一作者年份年份随机患者随机患者治疗患

15、者治疗患者方案方案PFS (95%CI)PMST (95%CI)PFidias200730714291立即立即延迟延迟6.5 (4.4-7.2)2.8 (2.6-3.4)0.000111.9 (10-13.7)9.1 (8.0-11.2)0.071Cinleanu2008663432221培美曲塞培美曲塞安慰剂安慰剂4.04 (3.06-4.44)1.97 (1.54-2.76)0.0000113.01 (11.40-14.42)10.18 (8.57-13.17)0.060非鳞癌亚组非鳞癌亚组482NRNR培美曲塞培美曲塞安慰剂安慰剂4.371.84 3周期周期 (最多最多 6 周期周期)B

16、组组: 3周期化疗后续贯用易瑞沙周期化疗后续贯用易瑞沙 直到肿瘤进展直到肿瘤进展ASCO 2008 摘要号摘要号 8012WJTOG0203研究设计研究设计研究终点研究终点主要研究终点总生存期（OS）次要研究终点无进展生存期（PFS）客观缓解率 (ORR=CR+PR)药物安全性生活质量（QOL）Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.患者基线特征患者基线特征化疗化疗(n=298)(n=298)A A组组化疗化疗 + + 易瑞沙易瑞沙( (n=300)n=300)B B组组年龄年龄63 (35-74)63 (35-74)62 (25

17、-74)62 (25-74)性别性别 （男（男/ /女）女） 191 / 107191 / 107192 / 108192 / 108PSPS评分（评分（0 / 10 / 1）103 / 195103 / 195107 / 193107 / 193腺癌腺癌232 (77.9%)232 (77.9%)237 (79.0%)237 (79.0%)非腺癌非腺癌66 (22.1%)66 (22.1%)63 (21.0%)63 (21.0%)IIIbIIIb期期54 (18.1%)54 (18.1%)55 (18.3%)55 (18.3%)IVIV 期期244 (81.9%)244 (81.9%)245

18、 (81.7%)245 (81.7%)吸烟吸烟 / / 不吸烟不吸烟202 / 96202 / 96210 / 90210 / 90两组患者基线特征平衡两组患者基线特征平衡两组入组人群以两组入组人群以男性、腺癌、吸烟男性、腺癌、吸烟患者为主患者为主Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26(15S):427s(LBA8012).后续治疗单纯化疗组A组化疗续贯易瑞沙组B 组多西他赛 35.5其他化疗 20.4易瑞沙 50.1%多西他赛 38其他化疗 25%易瑞沙 28.6 %包括任何时间用过该药的比例WJTOG0203研究证实易瑞沙显著延长研究证实易瑞沙显著延长全体

19、患者全体患者的的无进展生存期无进展生存期Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26(15S):427s(LBA8012).analysis WJTOG0203研究证实易瑞沙有延长研究证实易瑞沙有延长全体患者全体患者的的总生存期总生存期的的趋势趋势生存时间生存时间 ( (月月) )人群人群: : ITTITT人群人群生存时间：从随机分组开始计算生存时间：从随机分组开始计算化疗后使用易瑞沙组的患者生存获益有优于单纯化疗化疗后使用易瑞沙组的患者生存获益有优于单纯化疗组的趋势，但未达到显著性差异组的趋势，但未达到显著性差异Hida T, et al. J Clin Onc

20、ol. 2008;26(15S):427s(LBA8012).WJTOG0203研究证实易瑞沙显著延长研究证实易瑞沙显著延长腺癌患者腺癌患者的的总生存期总生存期Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26(15S):427s(LBA8012).3-43-4级不良反应级不良反应化疗化疗(n=298), % (n=298), % A A组组化疗化疗 + + 易瑞沙易瑞沙(n=300), %(n=300), %B B组组P值贫血贫血21.821.813.313.30.006白细胞减少白细胞减少39.939.937.037.00.461中性粒细胞减少中性粒细胞减少75.87

21、5.870.770.70.153血小板减少血小板减少10.710.76.36.30.054厌食厌食14.414.411.011.00.208恶心恶心12.812.89.39.30.182乏力乏力9.79.77.07.00.228药物不良反应药物不良反应 ( (CTCCTC分级分级3 34 4级级) )化疗后使用易瑞沙组的化疗后使用易瑞沙组的严重血液学毒性反应严重血液学毒性反应显著显著低于低于单纯化疗组单纯化疗组Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26(15S):427s(LBA8012).WJTOG研究给我们的启示研究给我们的启示作者结论作者结论: 对日本腺癌患者，一线含铂两联化疗对日本腺癌患者，一线含铂两联化疗后以易瑞沙续贯治疗可延长生存。后以易瑞沙续贯治疗可延长生存。