肿瘤内科治疗副反应及处理

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1、肿瘤内科治疗的肿瘤内科治疗的副反应及处理副反应及处理肿瘤内科治疗考虑的问题肿瘤内科治疗考虑的问题诊断、分期、状况诊断、分期、状况治疗方案治疗方案副反应的处理副反应的处理疗效评价疗效评价伴随症状的处理伴随症状的处理EASY肿瘤内科治疗副反应的处理肿瘤内科治疗副反应的处理分类分类化疗的不良反应化疗的不良反应放疗的不良反应放疗的不良反应靶向治疗的不良反应靶向治疗的不良反应免疫治疗的不良反应免疫治疗的不良反应不良反应的分类不良反应的分类恶心呕吐恶心呕吐骨髓抑制骨髓抑制肝功能损伤肝功能损伤肾功能损伤肾功能损伤心脏毒性心脏毒性神经毒性神经毒性粘膜炎粘膜炎过敏过敏脱发脱发膀胱炎膀胱炎肺功能损伤肺功能损伤性功

2、能损伤性功能损伤继发性肿瘤继发性肿瘤恶心恶心 呕吐呕吐预期性呕吐预期性呕吐Anticipatory急性呕吐急性呕吐Acute 迟发性呕吐迟发性呕吐 Delayed化疗化疗24 hoursl突发性呕吐突发性呕吐l难治性呕吐难治性呕吐具有中高度催吐反应的化疗引起具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续的恶心呕吐反应至少持续3天天CINV类型Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐化疗导致的恶心呕吐恶心呕吐的分级：恶心呕吐的分级： CTC-AE 3.0版版不良事件不良事件12345恶心心食欲食欲丧失，失，饮食食习惯没

3、没有改有改变口腔口腔摄入量减少，入量减少，没有明没有明显的体重下的体重下降、脱水或降、脱水或营养不养不良；需要静脉良；需要静脉输液液24小小时口腔口腔摄入的卡路里或液入的卡路里或液体不足；需要静脉体不足；需要静脉输液、液、管管饲饮食或食或TPN 24小小时危及生命危及生命的后果的后果死亡死亡呕吐呕吐24小小时内内发作作1次次24小小时内内发作作25次；次；需要静脉需要静脉输液液90%MODERATE(中度致吐风险中度致吐风险) 30-90%AC方案方案(蒽蒽环类+环磷磷酰胺胺)顺铂 50 mg/m2环磷磷酰胺胺 1500 mg/m2卡莫司汀卡莫司汀 250 mg/m2六甲蜜胺六甲蜜胺氮氮烯咪胺

4、咪胺氮芥氮芥丙卡巴丙卡巴肼(口服口服)链脲霉素霉素顺铂 75 mg/m2伊立替康伊立替康长春瑞春瑞滨 (口服口服)阿霉素阿霉素表阿霉素表阿霉素环磷磷酰胺胺1500 mg/m2环磷磷酰胺胺 (口服口服)异异环磷磷酰胺胺白消安白消安 4 mg/d阿糖胞苷阿糖胞苷 1 g/m2阿扎胞苷阿扎胞苷白介素白介素-2 12-15 万万U/m2三氧化二砷三氧化二砷苯达莫司汀苯达莫司汀柔柔红霉素霉素洛莫司汀洛莫司汀卡莫司汀卡莫司汀250 mg/m2Vp-16 (口服口服)伊达比星伊达比星伊伊马替尼替尼 (口服口服)放放线菌素菌素D美法美法仑 50 mg/m2甲氨蝶呤甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2替莫替莫

5、唑胺胺 (口服口服)氨磷汀氨磷汀 300 mg/m2可能导致恶心呕吐的化疗药物可能导致恶心呕吐的化疗药物LOW (轻度致吐风险轻度致吐风险) 10- 30%MINIMAL (轻微致吐风险轻微致吐风险) 10%紫杉醇紫杉醇多西他多西他赛 (iv & 口服口服)吉西他吉西他滨卡培他卡培他滨培美曲塞培美曲塞CPT-11VP-165-Fu阿糖胞苷阿糖胞苷 (低低剂量量) 100-200 mg/m2甲氨蝶呤甲氨蝶呤 50-250 mg/m2丝裂霉素裂霉素氨磷汀氨磷汀300 mg/m2多柔比星脂多柔比星脂质体体贝沙沙罗汀汀米托蒽米托蒽醌尼尼罗替尼替尼紫杉醇紫杉醇-白蛋白白蛋白纳米粒米粒Vorinostat

6、Ixabepilone西妥昔西妥昔单抗抗曲妥珠曲妥珠单抗抗利妥昔利妥昔单抗抗吉妥珠吉妥珠单抗抗阿阿仑珠珠单抗抗贝伐伐单抗抗吉非替尼吉非替尼索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼拉帕替尼拉帕替尼达沙替尼达沙替尼厄洛替尼厄洛替尼长春碱春碱长春新碱春新碱长春瑞春瑞滨美法美法仑 (口服低口服低剂量量)甲氨蝶呤甲氨蝶呤50 mg/m2羟基基脲 (口服口服)博来霉素博来霉素-干干扰素素奈拉奈拉滨氟达拉氟达拉滨克拉屈克拉屈滨地西他地西他滨来那度胺来那度胺喷司他丁司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺沙立度胺硫硫鸟嘌呤呤 (口服口服)戊柔比星戊柔比星白消安白消安苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 (口服口服

7、)地尼白介素地尼白介素2右丙右丙亚胺胺门冬冬酰胺胺酶硼替佐米硼替佐米恶心呕吐的相关因素恶心呕吐的相关因素药物的种类及剂量药物的种类及剂量用药的途径：用药的途径：全身局部全身局部动脉用药静脉用药肌注腹腔动脉用药静脉用药肌注腹腔 胸腔膀胱外用胸腔膀胱外用全身静脉用药局部动脉全身静脉用药局部动脉再次初次，无饮酒史有饮酒史再次初次，无饮酒史有饮酒史 年轻年老，女男年轻年老，女男联合应用单独使用联合应用单独使用焦虑焦虑/忧郁者多见忧郁者多见恶心呕吐的治疗机制及特点（恶心呕吐的治疗机制及特点（1）多巴胺受体多巴胺受体D2阻断剂：灭吐灵阻断剂：灭吐灵 阻断多巴胺阻断多巴胺D2受体，弱受体，弱5-HT3受体拮

8、抗剂，促进胃蠕动受体拮抗剂，促进胃蠕动13mg/Kg静脉注射，提前静脉注射，提前0.51小时使用小时使用副反应副反应30%：镇静：镇静7.6%、腹泻、腹泻6.8%、头痛、头痛5.8%、锥体外、锥体外系症状系症状5.9%锥体外系反应锥体外系反应(Extrapyramidal Reactions)表现为舌头在表现为舌头在口内摆动牙磨动、颌紧锁、坐立不安、肢体不自主摆动口内摆动牙磨动、颌紧锁、坐立不安、肢体不自主摆动(静坐不能静坐不能)、控制眼球活动肌肉痉挛、控制眼球活动肌肉痉挛(眼球转动性危像眼球转动性危像)、颈部肌肉痉挛颈部肌肉痉挛(斜颈、颈扭伤斜颈、颈扭伤)、肌张力障碍、肌张力障碍(运动严重紊

9、运动严重紊乱乱)与苯海拉明及地塞米松合用，增效，减轻锥体外系症状与苯海拉明及地塞米松合用，增效，减轻锥体外系症状主要对迟发性呕吐有效主要对迟发性呕吐有效恶心呕吐的治疗机制及特点（恶心呕吐的治疗机制及特点（2）皮质类固醇激素：地塞米松、甲基强的松龙皮质类固醇激素：地塞米松、甲基强的松龙抗吐机制不明，可能是稳定抗吐机制不明，可能是稳定CTZ膜受体膜受体地米地米520mg，甲强，甲强2080mg，提前半小，提前半小时使用时使用不单独作用，与其他止吐药合用，明显提不单独作用，与其他止吐药合用，明显提高疗效高疗效短时间应用毒性较低，不影响抗肿瘤作用短时间应用毒性较低，不影响抗肿瘤作用恶心呕吐的治疗机制及

10、特点（恶心呕吐的治疗机制及特点（3）抗组胺受体抗组胺受体H1类药物类药物非那根苯海拉明扑尔敏非那根苯海拉明扑尔敏主要作用：镇静、对抗锥体外系症状主要作用：镇静、对抗锥体外系症状恶心呕吐的治疗机制及特点（恶心呕吐的治疗机制及特点（4）5-羟色胺羟色胺3受体拮抗剂，高效低毒受体拮抗剂，高效低毒提前作用提前作用与激素合用明显提高疗效与激素合用明显提高疗效对急性呕吐及迟发性呕吐均有效对急性呕吐及迟发性呕吐均有效注意副反应的处理：便秘注意副反应的处理：便秘便秘的处理：提前预防使用，多吃香蕉、黄瓜等水果便秘的处理：提前预防使用，多吃香蕉、黄瓜等水果可用药物及方法：新清宁、麻仁润肠丸、果导片、乳果糖口服液、

11、福松可用药物及方法：新清宁、麻仁润肠丸、果导片、乳果糖口服液、福松粉、番泻叶、复方芦荟胶囊、香油等粉、番泻叶、复方芦荟胶囊、香油等两天：开塞露两天：开塞露三天：硫酸镁：甘油：盐水三天：硫酸镁：甘油：盐水=1：2：3灌肠灌肠5-HT3受体拮抗剂上市历史受体拮抗剂上市历史 分代分代英文名英文名通用中文名通用中文名（商品名）（商品名）研发与上市公司研发与上市公司首次上市首次上市时间时间上市国家上市国家国内国内上市时间上市时间第一代第一代短效短效5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂Ondansetron昂丹司琼昂丹司琼 ( 枢复宁枢复宁)葛兰素史克葛兰素史克1991英美英美1995Granisetron格拉

12、司琼格拉司琼 (凯特瑞凯特瑞)罗氏罗氏1994美国美国1996Tropisetron托烷司琼托烷司琼 (呕必停呕必停)诺华诺华1992瑞士瑞士1997Azasetron阿扎司琼阿扎司琼 (苏罗同苏罗同)日本吉富制药日本吉富制药1995日本日本1998Ramosetron雷莫司琼雷莫司琼 (奈西雅奈西雅)日本山之内日本山之内1996日本日本2003Dolasetron多拉司琼多拉司琼法国法国sanofi-aventis公司公司1997澳大利亚、澳大利亚、美国美国无无第二代第二代长效长效5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼帕洛诺司琼瑞士瑞士Helsinn Healthc

13、are2003美国美国2008l目前目前FDAFDA批准上市的产品有批准上市的产品有4 4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼第一代5-HT3受体拮抗剂的特点与与5-HT35-HT3受体的亲和力相似受体的亲和力相似, ,半衰期均半衰期均99小时小时肝肾功能异常不必调整剂量肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大个体差异大, ,建议用最小有效剂量建议用最小有效剂量 对急性恶心对急性恶心/ /呕吐疗效确切呕吐疗效确切, ,完全控制率完全控制率(CR):(CR): 高剂量顺铂高剂量顺铂:48%-73%:48%-73% 中致吐性抗癌药物中致吐性抗癌药物:6

14、0%-85%:60%-85%对迟发性呕吐控制不佳对迟发性呕吐控制不佳: CR: CR率率:28%:28%对预期性恶心对预期性恶心/ /呕吐控制不佳呕吐控制不佳常见的副作用常见的副作用: : 头晕头晕/ /头痛头痛, ,腹部不适腹部不适, ,便秘便秘, , 嗜睡嗜睡, ,腹泻腹泻, ,偶有转氨酶升高偶有转氨酶升高Ondansetron第一个作用于第一个作用于5-HT3受体的高选择性拮抗剂受体的高选择性拮抗剂对含对含DDP或不含或不含DDP化疗的止吐作用优于化疗的止吐作用优于大剂量胃复安大剂量胃复安(74%：54%)对放疗引起的呕吐有高效作用对放疗引起的呕吐有高效作用(100%)耐受性好，不引起锥

15、体外系反应耐受性好，不引起锥体外系反应不良反应：头痛不良反应：头痛(6%)、便秘、便秘(2%)Ondansetron疗效疗效急性呕吐有效率急性呕吐有效率(CR+Major) Ondan (%) 胃复安胃复安(%) P值值DDP 73 41 0.001非非DDP 74 54 0.001放疗放疗 100 70 0.001迟发性呕吐的有效率迟发性呕吐的有效率(CR+Major) Ondan (%) 胃复安胃复安(%) P值值DDP 53 59 0.485非非DDP 83 66 0.001放疗放疗 92 79 0.081Granisetron与与5-HT3受体亲和性特别高受体亲和性特别高起效快，可在呕

16、吐期间使用起效快，可在呕吐期间使用对强致吐性药物有很好的抗吐作用对强致吐性药物有很好的抗吐作用可连续使用多周期，耐受性高可连续使用多周期，耐受性高剂量单一，不需调整，使用方便剂量单一，不需调整，使用方便病人愿意选择病人愿意选择无锥体外系反应无锥体外系反应不良反应：头痛、便秘、皮疹、肝酶不良反应：头痛、便秘、皮疹、肝酶 第二代第二代5-HT3受体拮抗剂的特点受体拮抗剂的特点与与5-HT35-HT3受体的亲和力较已有的其它受体的亲和力较已有的其它5-HT35-HT3拮抗剂强拮抗剂强30-10030-100倍倍药物血浆半衰期长达药物血浆半衰期长达4040小时小时临床疗效临床疗效: : 对急性恶心对急

17、性恶心/ /呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂, , 对中度和重度致吐性化疗药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂对中度和重度致吐性化疗药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂副作用与第一代副作用与第一代5-HT35-HT3受体拮抗剂相似受体拮抗剂相似FDAFDA批准的适应症批准的适应症 2003.7.25 2003.7.25 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐 中重度致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐中重度致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐 2008.2.9 2008.2.9 术后恶心呕吐术后恶心呕吐 药理药代小结帕洛诺司琼帕

18、洛诺司琼l独有的三环骨架和刚性立体结构独有的三环骨架和刚性立体结构l纯手性药物纯手性药物l变构性拮抗剂变构性拮抗剂与与5-HT3受体的受体的高亲和力高亲和力高亲和力高亲和力与与5-HT3受体的受体的高选择性高选择性高选择性高选择性优越的药代动力学优越的药代动力学超长的半衰期超长的半衰期(40h)药物代谢稳定性高药物代谢稳定性高药物相互作用小药物相互作用小强效强效长效长效高安全性高安全性低剂量低剂量l老年老年l儿童儿童l心血管疾病患者心血管疾病患者帕洛诺司琼治疗中度恶心呕吐Study 1_帕洛诺司琼帕洛诺司琼 VS 昂丹司琼昂丹司琼(N=570)患者一般情况患者一般情况(两组分配平衡两组分配平衡

19、)MEC止吐药止吐药(化疗前化疗前30min IV)联合联合用药用药72%女性女性DDP50mg/m帕洛诺司琼帕洛诺司琼0.25mg iv d1（n=189）无无地塞地塞米松米松57%乳腺癌乳腺癌CTX25mg/m59%非首次化疗非首次化疗MTX250mg/m昂丹司琼昂丹司琼 32mg iv d1（n=185）CBP* * 帕洛诺司琼帕洛诺司琼0.25mg VS 昂丹司琼昂丹司琼 P= 0.0003* 帕洛诺司琼帕洛诺司琼0.75mg VS 昂丹司琼昂丹司琼 P 0.05治疗组治疗组N延迟期延迟期CRP值CR相相对提高提高第第2-5天天帕洛诺司琼帕洛诺司琼 18974%0.05延迟期延迟期(D

20、2-5)42%:41%:29%P0.05延迟期延迟期(D2-5)57%:45%P0.001帕洛诺司琼 0.75mg iv d1格拉司琼 40g/kg iv d1Study 3:帕洛诺司琼帕洛诺司琼 0.25mg d1+DEXVS 昂丹司琼昂丹司琼+DEXStudy 4:帕洛诺司琼帕洛诺司琼 0.75mg d1+DEXVS 格拉司琼格拉司琼+DEX45%27%治疗恶心呕吐的体会治疗恶心呕吐的体会止吐药物联合作用：止吐药物联合作用： 前期：第前期：第1或或2代代5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂+地塞米松地塞米松 后期：第后期：第2代代5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂+灭吐灵灭吐灵+地塞米松地塞米松口服

21、口服（Granisetron及及Tropisetron）和静脉联合使用和静脉联合使用注意药物使用细节：注意药物使用细节： 副作用处理副作用处理 抑酸药的使用抑酸药的使用急性呕吐和迟发性呕吐分别对待急性呕吐和迟发性呕吐分别对待注重首次治疗的影响注重首次治疗的影响严重的呕吐：多种方法合用（严重的呕吐：多种方法合用（2代代+灭吐灵灭吐灵+非那根非那根+地塞米松）、（丙泊酚地塞米松）、（丙泊酚咪达唑仑）等咪达唑仑）等骨骨 髓髓 抑抑 制制血液成分的半衰期：血液成分的半衰期： RBC（weeks）、）、PLT（days）、）、WBC（hours） 慢、少慢、少 快、多快、多分级：分级：CTC-AE 3.

22、0版版12345血血红蛋白蛋白 100 g/L100 80g/L80 65 g/L65 g/L死亡死亡白白细胞胞 3.0 x 109 /L3.0 2.0 x 109 /L2.0 1.0 x 109 /L1.0 x 109 /L死亡死亡中性粒中性粒细胞胞 1.5 x 109 /L1.5 1.0 x 109 /L1.0 0.5 x 109 /L0.5 x 109 /L死亡死亡血小板血小板 75.0 x 109 /L75.0 50.0 x 109 /L50.0 25.0 x 109 /L25.0 x 109 /L死亡死亡骨髓抑制骨髓抑制近期反应：近期反应：CTX中期反应：中期反应：VCR、NVB、V

23、P16、CBP延期反应：延期反应：MMC、TMA、CPT-11轻度毒性：轻度毒性：5-Fu、MTX、PTX中度毒性：中度毒性：DDP、CTX、IFO、PEM重度毒性：重度毒性：CBP、DTX、VP16、ADM、EPI、 NVB、CPT-11、TOPECOG 1594 血液学毒性血液学毒性Arm A顺铂顺铂/泰素泰素%Arm B顺铂顺铂/健择健择%Arm C顺铂顺铂/泰索帝泰索帝%Arm D卡铂卡铂/泰素泰素%NGr 3/4 白细胞减少Gr 3/4 血小板减少Gr 3/4 贫血29018/573/212/128023/3919/29*28/1*28920/492/114/228421/438/2

24、9/1*p0.05.Arm ANo. TrialsNo. Pts.Gr 4AGCGr 4PltGr 3Neuro泰素泰素 +卡铂卡铂5110315%0%15%双氟胞苷双氟胞苷 + 顺铂顺铂6114425%18%11%多西他赛多西他赛+ 顺铂顺铂384335%0%6%诺维本诺维本 + 顺铂顺铂5121530%0%9%晚期或转移性晚期或转移性NSCLCNSCLC一线治疗一线治疗重要协作组研究集合分析：不良反应重要协作组研究集合分析：不良反应结果安全性结果安全性% %Placebo + Cis-Gem Bev 7.5 + Cis-GemBev 15 + Cis-Gem任何任何 GrGr 3 35 5

25、 不良事件不良事件 757681严重不良事件严重不良事件353544不良事件导致的死亡不良事件导致的死亡445中性粒细胞减少中性粒细胞减少324036血小板减少血小板减少232723贫血贫血141010虚弱虚弱365呕吐呕吐479高血压高血压269鼻衄鼻衄 123ASCO 2007 Manegold C et al., Abstract #LBA7514NSCLC: First-line treatmentBev+Cis+Gem治疗化疗初治进展治疗化疗初治进展 /复发复发NSCLC晚期非小细胞肺癌在吉西他滨加卡铂诱导化疗晚期非小细胞肺癌在吉西他滨加卡铂诱导化疗后即刻与延迟给予多西他赛比较的后即

26、刻与延迟给予多西他赛比较的 III期研究期研究即刻对比延迟泰素帝即刻对比延迟泰素帝: 毒性毒性级毒性即刻泰素帝延迟泰素帝血小板减少 1.40中性粒细胞减少26.128.6发热性中性粒细胞减少 2.81.1贫血 0.70疲乏 9.23.3腹泻 0.74.4Fidias 等等. ASCO 2007. LBA7516.晚晚NSCLC 2-线线Pemetrexed vs DTX毒性毒性骨髓抑制的处理骨髓抑制的处理正确的使用化疗药：剂量、时间正确的使用化疗药：剂量、时间剂量的调整：各种方案不同剂量的调整：各种方案不同 度骨髓抑制一般不调整度骨髓抑制一般不调整 度度75%、度度50%骨髓抑制后治疗骨髓抑制

27、后治疗预防性治疗（一般不首次使用，当前次化疗后出预防性治疗（一般不首次使用，当前次化疗后出现现抑制后可考虑预防性使用）抑制后可考虑预防性使用）骨髓抑制的处理原则骨髓抑制的处理原则少量多次成分输血少量多次成分输血小剂量肾上腺皮质激素小剂量肾上腺皮质激素雄性激素雄性激素补肾补气养血中药：阿胶、党参、黄芪等补肾补气养血中药：阿胶、党参、黄芪等升血药物：升白安、利血生、复方皂矾丸升血药物：升白安、利血生、复方皂矾丸G-CSF的应用的应用IL-11及及TPO的应用的应用G-CSF的应用原理的应用原理促进造血干细胞向中性粒细胞分化增殖成熟促进造血干细胞向中性粒细胞分化增殖成熟动员中性粒细胞从边缘池进入外周

28、循环动员中性粒细胞从边缘池进入外周循环使成熟的中性粒细胞延长寿命，并增强其抗感使成熟的中性粒细胞延长寿命，并增强其抗感染作用染作用G-CSF的应用体会的应用体会皮下注射：较低剂量时维持有效血药浓度皮下注射：较低剂量时维持有效血药浓度避免在化疗前或与放化疗同时应用：提高避免在化疗前或与放化疗同时应用：提高WBC及及PLT对化对化疗药的敏感性，抑制更明显，出现明显的疗药的敏感性，抑制更明显，出现明显的PLT下降下降高剂量优于低剂量，早用优于晚用高剂量优于低剂量，早用优于晚用既往化疗后出现骨髓抑制或粒缺性发热时，可考虑预防性既往化疗后出现骨髓抑制或粒缺性发热时，可考虑预防性应用应用G-CSF，化疗结

29、束后，化疗结束后2472小时使用小时使用G-CSF与抗生素合用时增效与抗生素合用时增效一般而言用至一般而言用至WBC 10109/L注意注意G-CSF对白血病细胞及肿瘤细胞潜在的增殖作用对白血病细胞及肿瘤细胞潜在的增殖作用1.52.0109/L 75100ug，qd； 1.01.5109/L 100200ug，qd； 1.0109/L 300ug，qd使用后出现骨骼肌肉酸痛时可合用消炎痛栓使用后出现骨骼肌肉酸痛时可合用消炎痛栓粒细胞减少性感染粒细胞减少性感染WBC1.0109/L，N0.5109/L时感染发生率时感染发生率急剧上升急剧上升多为革兰氏阴性菌多为革兰氏阴性菌当化疗合并粘膜屏障损伤时

30、易出现当化疗合并粘膜屏障损伤时易出现感染部位：呼吸道、消化道、鼻腔、口腔粘膜、感染部位：呼吸道、消化道、鼻腔、口腔粘膜、肛门、体内插管肛门、体内插管抗生素及抗生素及G-CSF联合应用联合应用长时间应用抗生素时注意霉菌感染长时间应用抗生素时注意霉菌感染体内插管要注意革兰氏阳性球菌感染体内插管要注意革兰氏阳性球菌感染血小板减少血小板减少药物：药物：GEM、CBP、MMC、双环铂、奈达铂等、双环铂、奈达铂等血小板输注：血小板输注：50109/L，2050109/L伴出血倾伴出血倾向时，向时， 25109/L（日本标准）（日本标准）抗血小板抗体：抗血小板抗体：HLV匹配、去白细胞、放射性照射匹配、去白

31、细胞、放射性照射IL-11及及TPO的应用：起效慢，有延续作用，一般的应用：起效慢，有延续作用，一般在在 50109/L时应用，若时应用，若5075109/L时停用时停用注意注意IL-11及及TPO引起的高血压及血栓性疾病引起的高血压及血栓性疾病心脏毒性心脏毒性药物：蒽环类、药物：蒽环类、CTX、IFO、BLM、TXT、5-FU、Herceptin心脏毒性表现：心脏毒性表现：S-T段下移、段下移、QRS波下降，波下降，LVEF下降、各种心律失常、心肌病、心包下降、各种心律失常、心肌病、心包炎等炎等监测心电图及心脏超声：监测心电图及心脏超声：LVEF50%或较或较基线时基线时15%时停药时停药心

32、脏毒性药物使用剂量心脏毒性药物使用剂量ADM： 400mg/m23.5% 550mg/m211%700mg/m215%ADM累积剂量：累积剂量：450550mg/m2ADM与与CTX、BLM、VCR合用及纵隔放疗合用及纵隔放疗时，累积剂量时，累积剂量300450mg/m2EPI累积剂量：累积剂量：900mg/m2心脏毒性药物的防治心脏毒性药物的防治EPI代替代替ADM，脂质体，严格控制累积剂量，脂质体，严格控制累积剂量心肌保护药物：氨磷汀心肌保护药物：氨磷汀抗氧化剂：抗氧化剂：WitC、WitE、谷胱甘肽、谷胱甘肽、ATP、辅酶辅酶Q10、K-Mg离子等离子等心肌营养：磷酸肌酸钠等心肌营养：磷

33、酸肌酸钠等HERA试试验验: 心心脏不良事件脏不良事件 Trastuzumab Observationn=1678n=1708VariablesNo. (%)No. (%)Cardiac death 0 (0.00) 1 (0.06)Severe CHF 10 (0.60)0 (0.00)Symptomatic CHF 36 (2.15)2 (0.12)Confirmed significant LVEF drops 51 (3.04)9 (0.53)Any type of cardiacendpoint 61 (3.64)10 (0.59)At least one LVEF drop 118

34、 (7.03)35 (2.05)HERA试试验验: 心心脏不良事件恢复脏不良事件恢复 Median time to Range time to No. (%) recovery days recovery daysSevere CHF (n=10)Recovery to asymptomatic 8(80) Recovery of LVEF 55 6(60) 124 36 409Symptomatic CHF (n=36)Recovery of LVEF 55% 24(67) 151 26 831Confirmed significant LVEF drops (n=51)Recovery o

35、f LVEF 55% 35(69)191 13 831 Any type of cardiac endpoint (n=61)Recovery of LVEF 55% 41(67) 189 13 831肝脏毒性肝脏毒性损伤机制：损伤机制：肝细胞直接损伤坏死（大多数化疗药）肝细胞直接损伤坏死（大多数化疗药）肝纤维化（肝纤维化（MTX）肝静脉闭塞（肝静脉闭塞（5-Fu、大剂量化疗、移植）、大剂量化疗、移植）临床表现：临床表现：乏力恶心厌食乏力恶心厌食血清酶学的改变血清酶学的改变B超或超或CT：肝颗粒增粗、脂肪变、肝硬化：肝颗粒增粗、脂肪变、肝硬化严重者：肝大、腹痛、肝硬化、腹水、肝性脑病等严重者：

36、肝大、腹痛、肝硬化、腹水、肝性脑病等肝脏毒性肝脏毒性与其他原因引起的肝损伤相区别与其他原因引起的肝损伤相区别肿瘤直接的影响（肝转移、门脉癌栓）肿瘤直接的影响（肝转移、门脉癌栓）既往肝病（肝炎、肝硬化）既往肝病（肝炎、肝硬化）全身状况（营养不良、恶病质、贫血、发热、感全身状况（营养不良、恶病质、贫血、发热、感染等）染等）抗肿瘤药物的调整（一般认为）抗肿瘤药物的调整（一般认为） 2倍正常值：正常使用倍正常值：正常使用5倍正常值：停用倍正常值：停用之间：减量使用之间：减量使用肝脏毒性肝脏毒性保肝药物的使用保肝药物的使用传统药物：传统药物：WitC、肝泰乐、肝泰乐还原型谷胱甘肽（古拉定）还原型谷胱甘肽

37、（古拉定）异甘草酸镁（天晴甘美）异甘草酸镁（天晴甘美）复方甘草酸苷复方甘草酸苷多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱复合辅酶复合辅酶糖皮质激素糖皮质激素 等等等等肾脏毒性肾脏毒性损伤机制：损伤机制：直接损伤肾小球及肾小管细胞直接损伤肾小球及肾小管细胞肿瘤溶解综合征肿瘤溶解综合征尿酸性肾病综合征尿酸性肾病综合征临床表现：临床表现：乏力恶心厌食、少尿无尿、血尿蛋白尿乏力恶心厌食、少尿无尿、血尿蛋白尿尿素氮肌酐异常尿素氮肌酐异常高血钾、高尿酸、高磷酸、低钙血症高血钾、高尿酸、高磷酸、低钙血症B超或超或CT：肾积水、尿路闭塞：肾积水、尿路闭塞严重者：肾病综合征、尿毒症严重者：肾病综合征、尿毒症肾脏毒性肾脏毒性引

38、起肾毒性的药物：引起肾毒性的药物：DDP、MMC、CTX、IFO、MTX、VCR等等对策：当对策：当DDP 60mg/Day时时水化水化25003000ml/Day利尿：应用利尿：应用HD-DDP前后前后6小时小时 尿量尿量150200ml/h 以后以后23天天尿量尿量100ml/h细胞保护剂：氨磷汀、硫代硫酸钠等细胞保护剂：氨磷汀、硫代硫酸钠等糖皮质激素糖皮质激素IFO、CTX 美司钠美司钠神经毒性神经毒性引起神经毒性的药物：引起神经毒性的药物：MTX：鞘内注射：鞘内注射脑脊髓膜炎、脊髓病脑脊髓膜炎、脊髓病5-Fu：小脑损伤：小脑损伤VCR：末梢：末梢N损伤，损伤，VLB、VDS、NVBDD

39、P：听力障碍、腱反射低下：听力障碍、腱反射低下OXA：外周感觉减退或异常：外周感觉减退或异常PTX：175mg/m2开始出现、开始出现、250mg/m2 70%DTX：累积剂量：累积剂量 400mg/m2，严重神经毒性，严重神经毒性神经毒性神经毒性对策：对策：促进排泄：水化、利尿促进排泄：水化、利尿注意用药剂量，严格控制累积剂量注意用药剂量，严格控制累积剂量注意用药方法和细节注意用药方法和细节药物保护：药物保护：B族族Wit、还原性谷胱甘肽、还原性谷胱甘肽 氨磷汀氨磷汀 钙钙-镁离子镁离子粘膜炎粘膜炎抗代谢类药物：抗代谢类药物：MTX、5-Fu多见多见给药后给药后210天出现天出现化疗药直接损

40、伤、化疗药直接损伤、WBC感染引起感染引起WHO分级分级红斑；红斑；孤立溃疡；孤立溃疡； 融合溃疡；融合溃疡；出血性溃疡出血性溃疡粘膜炎防治粘膜炎防治减少至粘膜的化疗药量：减少至粘膜的化疗药量： 冷却冷却 50%；别嘌醇漱口；别嘌醇漱口2/3调整上皮细胞的增殖：调整上皮细胞的增殖： G-CSF、WinE 重组人表皮生长因子（金因肽）重组人表皮生长因子（金因肽）减轻症状：减轻症状： 冷却、利多卡因冷却、利多卡因/地卡因止痛地卡因止痛 呋喃西林液漱口抗感染呋喃西林液漱口抗感染其他毒性其他毒性肺毒性：肺毒性：CTX、IFO、BLM、CPT11、Irresa内分泌毒性：激素水平下降内分泌毒性：激素水平

41、下降生殖毒性：生殖毒性：过敏反应：紫杉类、靶向药物过敏反应：紫杉类、靶向药物皮肤毒性、脱发：皮肤毒性、脱发：乏力、食欲下降、便秘、静脉炎、感染乏力、食欲下降、便秘、静脉炎、感染培美曲塞的副作用培美曲塞的副作用、期，剂量为期，剂量为 500 和和 600 mg/m2， 880例患者例患者不补充叶酸和维生素不补充叶酸和维生素B12出现出现度中性粒细胞减少：度中性粒细胞减少：4050度血小板下降：度血小板下降：15CTC 度皮疹：度皮疹：5（地塞米松能改善或预防）（地塞米松能改善或预防）胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）：胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）：10% 当合并血液学毒性时增加死亡当合并血液学毒性时增加死

42、亡短暂的短暂的度转氨酶升高度转氨酶升高补充叶酸及维生素补充叶酸及维生素B12的由来的由来归功于基础研究及统计学家归功于基础研究及统计学家基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高 中性粒下降更严重中性粒下降更严重叶酸和维生素叶酸和维生素B12可降低胱硫醚或高半胱氨可降低胱硫醚或高半胱氨酸的浓度酸的浓度试用叶酸和维生素试用叶酸和维生素B12可减少血液学毒性可减少血液学毒性试用叶酸和维生素试用叶酸和维生素B12并不降低疗效并不降低疗效补充叶酸及维生素补充叶酸及维生素B12的作用的作用未接受补充未接受补充接受补充接受补充P 值值 (394例例) (196例例) 4度血液学和

43、度血液学和 度非血液学毒性度非血液学毒性33% 12% 0.0001 4度中性粒细胞减少度中性粒细胞减少28% 9% 0.0001 4度血小板减少度血小板减少6% 1% 0.001 3/4度粘膜炎度粘膜炎5% 0.5% 0.002 3/4度腹泻度腹泻5% 4% NS 3/4度感染度感染3% 1% NS 4度中性粒减少度中性粒减少+度粘膜炎度粘膜炎3% 0% 0.002 4度中性粒减少度中性粒减少+度腹泻度腹泻3% 1% NS 4度中性粒减少度中性粒减少+度感染度感染1% 1% NS 补充叶酸及维生素补充叶酸及维生素B12的方法的方法维生素维生素B12和叶酸的补充是必须的和叶酸的补充是必须的在首

44、剂培美曲塞给药前的在首剂培美曲塞给药前的7天内必须接受至少天内必须接受至少5次日剂量的次日剂量的叶酸，而且需持续口服到培美曲塞最后给药时间后的叶酸，而且需持续口服到培美曲塞最后给药时间后的21天天最常用的口服叶酸剂量为最常用的口服叶酸剂量为400ug，多维元素片，多维元素片1片片在首剂培美曲塞给药前一周必须肌肉注射维生素在首剂培美曲塞给药前一周必须肌肉注射维生素B12一次，一次，之后每之后每3个周期肌肉注射一次个周期肌肉注射一次(一个周期为一个周期为21天天) 之后的维生素之后的维生素B12注射可在培美曲塞给药的同一天进行注射可在培美曲塞给药的同一天进行维生素维生素B12的剂量为的剂量为100

45、0ug根据间皮瘤的根据间皮瘤的期临床试验，维生素的补充不影响疗效期临床试验，维生素的补充不影响疗效国中人的叶酸补充更为重要国中人的叶酸补充更为重要叶酸比维生素叶酸比维生素B12更为重要更为重要 药药 代代Pem/DDP药代无相互影响药代无相互影响叶酸和维生素叶酸和维生素B12对对Pem药代无影响药代无影响半衰期半衰期3.5小时，小时，24内内7090%以原形从尿排出以原形从尿排出多周期使用不影响药代多周期使用不影响药代多周期使用对中性粒无累积毒性多周期使用对中性粒无累积毒性中性粒下降至最低点时间中性粒下降至最低点时间89.6天，天，4.27.5天恢复天恢复剂量限制性毒性是骨髓抑制剂量限制性毒性是骨髓抑制过量使用过量使用过量使用经验较少过量使用经验较少过量的不良反应：血液学毒性、粘膜炎、腹泻、过量的不良反应：血液学毒性、粘膜炎、腹泻、皮疹（与补充叶酸和维生素皮疹（与补充叶酸和维生素B12不足相似？）不足相似？）过量使用后，或出现严重不良反应时，使用甲酰过量使用后，或出现严重不良反应时，使用甲酰四氢叶酸解救，用法：四氢叶酸解救，用法： 首剂首剂100mg/m2，以后，以后50mg/m2，静滴，每，静滴，每6小时小时1次，连续次，连续8天天Thanks For Attention