抗心律失常.9本硕

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1、 抗心律失常药的研究进展抗心律失常药的研究进展 药理教研室 2011.11概述概述心率：60-100次/分心律失常 包括心动节律和频率异常，是由于心脏冲动形成和传导异常所致，分为快速型、缓慢型心律失常 概述概述心律失常的分类心律失常的分类缓慢型(60(100(100次次/ /分）分） ：如心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性心动过速和过早搏动等，将用本章所讲的抗心律失常药物治疗。心律失常也可以采用非药物疗法，如采用起搏器、心脏复律、导管消融术和外科手术等。 第一节第一节 心律失常的电生理学基础心律失常的电生理学基础 一、正常心肌细胞电生理特性一、正常心肌细胞电生理特性按照电生理特性，

2、心肌细胞可分为两类：按照电生理特性，心肌细胞可分为两类： 工作细胞工作细胞 自律细胞自律细胞 工作细胞工作细胞: :心房肌、心室肌心房肌、心室肌 胞浆内含有大量肌原纤维胞浆内含有大量肌原纤维 特点：特点：具有收缩功能具有收缩功能 还有兴奋性、传导性还有兴奋性、传导性 特殊传导系统特殊传导系统( (自律细胞)，窦房结、房室结、房室束支（窦房结、房室结、房室束支（HisHis束）束） 特点：特点：具有自律性，具有自律性， 有自动产生节律的能力，有自动产生节律的能力， 有兴奋性、传导性。有兴奋性、传导性。胞浆中没有肌原纤维因而无收缩功能胞浆中没有肌原纤维因而无收缩功能 心肌心肌细胞细胞正常心肌电生理

3、正常心肌电生理心肌细胞可分为两类心肌细胞可分为两类无论工作细胞还是自律细胞，其电生理特性都与细胞上的离子通道活动有关，跨膜离子流决定静息膜电位和动作电位的形成。目前心律失常药物治疗作用有关的电流有钠电流（ INa）心脏上钙电流（）心脏上钙电流（ICa）,起搏电流起搏电流 (If ),超快速成分超快速成分(Ikur)，缓慢成分缓慢成分(IKS )，快速成分快速成分(Ikr）由于两类细胞动作电位时程中参与的电流不同，导致动作电位特征不同，心肌细胞又可分为快反应细胞和慢反应细胞。心肌细胞的类型快反应细胞快反应细胞（快反应电位）：（快反应电位）：心房肌，心室心房肌，心室肌，浦氏纤维肌，浦氏纤维，除极由

4、，除极由钠内流钠内流所致。所致。慢反应细胞慢反应细胞（慢反应电位慢反应电位）：窦房结，房室）：窦房结，房室结，结，除极由除极由钙内流钙内流所致。所致。自律细胞自律细胞（窦房结，房室结，浦氏纤维）（窦房结，房室结，浦氏纤维） 非自律细胞非自律细胞（心房肌，心室肌）（心房肌，心室肌）一 心脏的电生理学基础参数参数 快反应细胞快反应细胞 慢反应细胞慢反应细胞静息电位静息电位 -80-95mV -40-65mV0期去极化电流期去极化电流 INa ICa0期除极最大速率期除极最大速率 200700V/s 115V/s超射超射 +20+40mV -5+20mV阈电位阈电位 -60-75mV -40-60m

5、V传导速度传导速度 0.54.0m/s 0.020.05m/s 兴奋性恢复时间兴奋性恢复时间 3期复极后期复极后 3期复极后期复极后 1050ms 100ms以上以上4相自动除极电流相自动除极电流 If Ik, ICa, If表表1 快快反反应应细细胞胞和和慢慢反反应应细细胞胞电电生生理理特特性性的的比比较较1.1.静息电位静息电位 （resting membrane potential ，RP） 细胞在静息时，膜电位呈外正内负的极化状态，所细胞在静息时，膜电位呈外正内负的极化状态，所测得的电位差为静息膜电位。测得的电位差为静息膜电位。2.2.动作电位动作电位（action potential

6、，APAP）心肌细胞兴奋引起膜去心肌细胞兴奋引起膜去极和复极过程形成动作极和复极过程形成动作电位。电位。 心肌细胞膜电位心肌细胞膜电位K+,Cl-Channel currentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100msOutside0mVNa+insideMembrance-85mV012340相：快速相：快速Na+内流内流，Vmax1相：相：K+外流外流2相：相：Ca2+，Na+内流内流 ， K +外流外流3相相：K +外流外流4相相：静息期：静息期0相相1相相2相相3相相4相相非自律细胞的膜电位维持在静息水平，非自律细胞的膜电位维持在静息水平，自自律律性性细细胞

7、胞由由于于Ca2+，Na+缓缓慢慢内内流流，发发生生舒舒张张期期自自发发性性缓缓慢慢除除极极-称称为为自自发发性性舒张期除极舒张期除极.动作电位（分动作电位（分5个时相）个时相）. . 3.3.动作电位时程动作电位时程(action potential duration, (action potential duration, APD)APD) 指指0 0相相3 3相相末的时间，为膜电位恢复所末的时间，为膜电位恢复所需时间需时间, ,其长短与膜对其长短与膜对K K+ +的通透性有关的通透性有关mv30 0-70-900 0相相NaNa+ +内流内流1 1相相K K+ +外流外流2 2相相K K

8、+ +外流外流,Ca,Ca2+2+内流内流3 3相相K K+ +外流外流4 4相相APDSA 结细胞膜电位 (mV)0 -50200 msecIf or 起搏电流起搏电流Ca2+ 通道通道K+ 通道通道窦房结细胞窦房结细胞APAP的形成的形成跨膜离子流与膜静息电位和动作电位的关跨膜离子流与膜静息电位和动作电位的关系系. 钠电流（ INa）：）：存在于心房肌，心室肌存在于心房肌，心室肌，浦氏浦氏纤维，使心肌细胞产生快速除极纤维，使心肌细胞产生快速除极 ，通道开放产，通道开放产生内向生内向钠电流（ INa） .功能是维持细胞兴奋性及维持其传导性功能是维持细胞兴奋性及维持其传导性.心脏上钙电流（心脏

9、上钙电流（ICa）：）： T-型钙电流，型钙电流，在较低电压激活，在较低电压激活，失活快失活快 L-型钙电流型钙电流 T-型钙电流：叁与心脏自律性和血管张力的调型钙电流：叁与心脏自律性和血管张力的调节节.瞬时外向钾电流（瞬时外向钾电流（ Ito ）：）：叁与动作电位叁与动作电位1相期复极相期复极过程过程.此类钾通道在去极明显时才激活此类钾通道在去极明显时才激活.有两种成分有两种成分 非钙依赖性的非钙依赖性的Ito1. 钙依赖性的钙依赖性的Ito2 Ito1是电压门控是电压门控K电流，激活迅速电流，激活迅速. 对钾通道阻断剂四氨其吡啶（对钾通道阻断剂四氨其吡啶（4-AP）敏感）敏感 Ito2的激

10、活依赖细胞内钙，的激活依赖细胞内钙，延迟整流钾电流（延迟整流钾电流（IK）； IK包含三种电流成分包含三种电流成分缓慢成分缓慢成分IKS ，激活慢，激活慢快速成分快速成分Ikr，激活迅速，有失活过程，激活迅速，有失活过程，有内向整流特性有内向整流特性，. 类抗心律失常药，阻断类抗心律失常药，阻断类抗心律失常药，阻断类抗心律失常药，阻断Ikr通道使通道使APD延长延长.IKS， Ikr是动作电位是动作电位2，3相的主要复极电流相的主要复极电流.超快速成分超快速成分Ikur，存在心房，超快速激活，对心房肌复极有重要作用，房性存在心房，超快速激活，对心房肌复极有重要作用，房性心律失常的发性有关系心律

11、失常的发性有关系. 内向整流钾电流（内向整流钾电流（ IK1）叁与动作电位叁与动作电位3相复极晚期及相复极晚期及4相静息膜电位的相静息膜电位的维持维持. 起搏电流起搏电流 (If ) ：If 非特异性阳离子电流，非特异性阳离子电流，Na+， K+共同携带的离子电共同携带的离子电流。流。 If 在膜电位在膜电位-50MV时被激活时被激活. If 受神经递质的调节，肾上腺素促进受神经递质的调节，肾上腺素促进If的激活，使的激活，使If电流增加使心率加快。电流增加使心率加快。乙酰胆碱抑制，使心率减慢乙酰胆碱抑制，使心率减慢.1 1）自自律律性性：组组织织和和细细胞胞在在没没有有外外来来刺刺激激的的条

12、条件件下下，自动发生节律性兴奋。自动发生节律性兴奋。 4 4相自动除极速率（斜率）决定自律性相自动除极速率（斜率）决定自律性 快反应自律细胞快反应自律细胞：心房传导组织、房室束、浦氏心房传导组织、房室束、浦氏纤维纤维. . 除极是除极是快速快速NaNa+ +内流内流所致。所致。 4相自动除极速率相自动除极速率主要由起搏电流（主要由起搏电流（ If ）决定决定. 慢反应自律细胞慢反应自律细胞： 窦房结、房室结等窦房结、房室结等， 除极由除极由缓慢缓慢CaCa2+2+内流内流所致所致。4 4相自动去极是相自动去极是由延迟整流由延迟整流钾钾电流逐渐减小，电流逐渐减小，而而起起搏搏电电流流(If (I

13、f ) )、T-T-型型钙钙电电流流和和L-L-型型钙钙电电流流逐逐渐渐增增强所致。强所致。心肌细胞电生理特性心肌细胞电生理特性-30 0-90440123心室肌心室肌 快反应电位与慢反应动作电位时程中的叁于电流快反应电位与慢反应动作电位时程中的叁于电流 0-40-8002344窦房结窦房结阈电位阈电位If or 起搏电流起搏电流ICa（L）ICa（T）If膜反应性膜反应性; ;决定传导速度决定传导速度的重要因素。的重要因素。 动作电位动作电位0相除极化速率相除极化速率(Vmax)决定传导性；决定传导性；一般膜电位大，一般膜电位大，0相上升速度快、振幅大，相上升速度快、振幅大， 传导速度就传导

14、速度就快快；反之则传导减慢。；反之则传导减慢。2）膜反应性和传导速度膜反应性和传导速度膜反应性膜反应性是指不同的膜电位水平与其所激发是指不同的膜电位水平与其所激发的的0相最大上升速率相最大上升速率(Vmax)之间的关系之间的关系快反应细胞除极速率取决于快反应细胞除极速率取决于Na+内流，内流，慢反应细胞除极速率取决于慢反应细胞除极速率取决于Ca2+内流内流.V/s600300-100-75-50mV正正常常膜反应曲线膜反应曲线奎奎尼尼丁丁有效不应期有效不应期 复极过程中膜电位恢复到-60至-50mV时，细胞才对刺激发生可扩布的动作电位。从除极开始到这一段时间即为有效不应期（ERP）， 它反映它

15、反映钠通道恢复有效开放所需的最短时间。钠通道恢复有效开放所需的最短时间。 正常心肌的电生理正常心肌的电生理ERP与与APD的关系的关系（1） 二者同向关系，二者同向关系，ERP在在APD内，若内，若APD延长则延长则ERP延长。延长。（2）“ERP相对延长相对延长”指指APD和和ERP均缩短，但均缩短，但APD缩缩短更显著，即短更显著，即ERP/APD比值增加。比值增加。 第二节 心律失常发生机制（一）冲动形成障碍（一）冲动形成障碍1 1、冲动形成异常、冲动形成异常-自律性增高自律性增高： 决定决定自律性增高自律性增高因素：因素： 最大舒张电位与阈电位之间的距离最大舒张电位与阈电位之间的距离

16、4 4相舒张期自动除极速率相舒张期自动除极速率 病因：电解质紊乱（高血钙、低血钾）、药物中毒病因：电解质紊乱（高血钙、低血钾）、药物中毒交感神经活性增加，交感神经活性增加，窦房结功能降低窦房结功能降低等等. . 后果：异常自律性增高向周围组织扩布发生心律失常。后果：异常自律性增高向周围组织扩布发生心律失常。2.2.后除极和触发活动后除极和触发活动： 后后除除极极是是在在一一个个动动作作电电位位中中继继0 0相相除除极极后后提提前前发发生生的的除除极极，其其频频率率较较快快，振振幅幅较较小小，膜膜电电位位不不稳稳定定，当当达达到到阈阈电电位位，容容易易引引起起异异常常冲冲动发放，即触发电位。动发

17、放，即触发电位。后除极分为后除极分为早后除极早后除极：迟后除极迟后除极：早后除极早后除极（ early after-depolarization.EAD）发生在完全复极之前的发生在完全复极之前的发生在完全复极之前的发生在完全复极之前的2 2或或或或3 3时相中，主要是由于时相中，主要是由于时相中，主要是由于时相中，主要是由于Ca2+Ca2+内流增多内流增多内流增多内流增多所引起的。所引起的。所引起的。所引起的。由由由由APDAPD过度延长引起过度延长引起过度延长引起过度延长引起。诱发因素诱发因素诱发因素诱发因素：延长：延长：延长：延长APDAPD的因素如药物，胞外低钾的因素如药物，胞外低钾的因

18、素如药物，胞外低钾的因素如药物，胞外低钾. .早后除极所触发早后除极所触发早后除极所触发早后除极所触发心律失常是心律失常是心律失常是心律失常是Q-TQ-T间期延长并发生恶性心律失常间期延长并发生恶性心律失常间期延长并发生恶性心律失常间期延长并发生恶性心律失常（尖端扭转型心动过速）常见尖端扭转型心动过速）常见尖端扭转型心动过速）常见尖端扭转型心动过速）常见。钙拮抗钙拮抗钙拮抗钙拮抗- -抑制钙内流，消除抑制钙内流，消除抑制钙内流，消除抑制钙内流，消除心律失常心律失常心律失常心律失常利多卡因利多卡因利多卡因利多卡因- -促进促进促进促进K K + +外向外向外向外向电流防止发生早后除极电流防止发生

19、早后除极电流防止发生早后除极电流防止发生早后除极mVt(s)23早后除极早后除极迟后除极迟后除极：（delayed after-depolarization.DAD）发生在完全复极之后的发生在完全复极之后的4相中，是细胞内相中，是细胞内Ca2+过多，诱发短暂过多，诱发短暂Na+内流所致。内流所致。诱发因素：强心苷中毒，心肌缺氧，诱发因素：强心苷中毒，心肌缺氧， 细胞外高钙细胞外高钙.钙拮抗剂疗效较好。 mVt(s)44迟后除极迟后除极（二）冲动传导障碍（二）冲动传导障碍折返激动折返激动 (reentry)(reentry)是是引发快速型心律失常的引发快速型心律失常的重要机制重要机制. .折返是

20、折返是指一个冲动下传后，又顺着另一环型通路折指一个冲动下传后，又顺着另一环型通路折回，并可再次兴奋原已兴奋过的心肌回，并可再次兴奋原已兴奋过的心肌。病理条件下心肌细胞传导障碍是诱发折返原因病理条件下心肌细胞传导障碍是诱发折返原因. . 在心房，心室存在多个折返环路时可诱发心房颤动，心室颤动在心房，心室存在多个折返环路时可诱发心房颤动，心室颤动.单次可表现早搏；多次可表现心动过速（阵发性室上性、室性单次可表现早搏；多次可表现心动过速（阵发性室上性、室性等）等）蒲氏纤维末梢正常冲动传导、单向阻滞及折返蒲氏纤维末梢正常冲动传导、单向阻滞及折返ABCABC折返激动折返激动形成条件形成条件: : A.A

21、.解剖学及生理学上具有环行通路解剖学及生理学上具有环行通路 B.B.单向传导阻滞单向传导阻滞 ：（包括传导减慢、传导阻滞及：（包括传导减慢、传导阻滞及单向传导阻滞）。单向传导阻滞）。 C. C. 相邻细胞相邻细胞ERPERP长短不一致也可引起折返。长短不一致也可引起折返。 正常冲动传导正常冲动传导ABC 折返激动的形成机制折返激动的形成机制ABC单向阻滞单向阻滞（三）基因缺陷（三）基因缺陷 心律失常的发生离子通道功能亢进或低下，心律失常的发生离子通道功能亢进或低下，其原因是其原因是由于通道基因突变使蛋白质结构发生改由于通道基因突变使蛋白质结构发生改变，造成细胞膜通道蛋白表达减少变，造成细胞膜通

22、道蛋白表达减少有关.目前第一个被肯定由基因缺陷引起的心肌复极异目前第一个被肯定由基因缺陷引起的心肌复极异常的疾病，常的疾病，Q-T间期延长综合征间期延长综合征（long QT syndrome, LQTS）是由基因缺陷引起复极化异常的心肌细胞离子通道疾病，是由基因缺陷引起复极化异常的心肌细胞离子通道疾病，表现为心电图表现为心电图Q-T间期延长出现间期延长出现尖端扭转型室性心尖端扭转型室性心动过速并发生晕厥及猝死动过速并发生晕厥及猝死.心律失常发生机制心律失常发生机制现已鉴定出，现已鉴定出，LQTS是是3个突变基因个突变基因； 第第11号染色体上的号染色体上的KVLQT1基因基因.编码编码I I

23、ksks通道通道. . KvLQT1基因突变引起Iks缺陷（Iks电流减小） 第第7号染色体上的号染色体上的HERG基因，基因，编码编码I Ikrkr通道通道. . HERG基因突变导致基因突变导致Ikr缺陷（Ikr电流减小） Q-T间期延长. 第第3号染色体上的号染色体上的SCN5A基因，基因，编码心肌钠通道编码心肌钠通道. . SCN5A基因突变，钠通道失活障碍基因突变，钠通道失活障碍 缓慢钠内流，引起缓慢钠内流，引起APD延长，膜电位不稳定，产生延长，膜电位不稳定，产生EAD.由于以上基因突变造成通道功能异常，心肌复极化减慢由于以上基因突变造成通道功能异常，心肌复极化减慢导致导致Q-T间

24、期延长.第二节第二节 抗心律失常药的基本作用机制及分类抗心律失常药的基本作用机制及分类 （一）降低自律性一）降低自律性1 1，减慢，减慢4 4相自动除极速率相自动除极速率 3 3，促进钾外流，促进钾外流而增加最大舒张电位，使膜电而增加最大舒张电位，使膜电位和阈电位之间的距离加大。位和阈电位之间的距离加大。 一、作用机制一、作用机制 2 2，降低，降低4 4相斜率相斜率（-R阻断，降低阻断，降低CAMP而减小而减小If），），4.4.提高动作电位的阈值提高动作电位的阈值( (钠或钙通道阻滞药钠或钙通道阻滞药) )5.5.增加静息膜电位绝对值增加静息膜电位绝对值( (腺苷或乙酰胆碱腺苷或乙酰胆碱)

25、 )6.6.延长延长APDAPD( (钾通道阻滞药钾通道阻滞药) )（二）减少后除极和触发活动（二）减少后除极和触发活动1 1、减少早后除极、减少早后除极 缩短缩短APDAPD的药物的药物2 2、减少迟后除极、减少迟后除极 减少钙内流或钠减少钙内流或钠内流的药物能减少迟后除极。内流的药物能减少迟后除极。（三）改变膜反应性而改变传导性，（三）改变膜反应性而改变传导性，终止或消除折返激动终止或消除折返激动1 1、膜反应性膜反应性， 传导，取消单向传导阻传导，取消单向传导阻滞，终止折返滞，终止折返. .2 2、膜反应性膜反应性，减慢传导（，减慢传导（-R-R拮抗剂、拮抗剂、钙通道阻滞药），变单向阻滞

26、为双向阻滞钙通道阻滞药），变单向阻滞为双向阻滞而终止折返。而终止折返。3 3、延长、延长ERPERP：钠、钾和钙通道阻滞药钠、钾和钙通道阻滞药（四）延长（四）延长ERP:ERP:绝对延长绝对延长ERP：延长延长APD、ERP，但，但ERP延长更显著。延长更显著。 相对延长相对延长ERP：缩短缩短APD、ERP，但，但APD缩短更显著。缩短更显著。 相邻细胞不均一的相邻细胞不均一的ERP趋向均一性。趋向均一性。心律失常的治疗心律失常的治疗（一）药物治疗（一）药物治疗应用常用的应用常用的-类抗心律失常药物及其它的具有抗心律失类抗心律失常药物及其它的具有抗心律失常作用的药物，如地高辛、腺苷、硫酸镁等

27、。常作用的药物，如地高辛、腺苷、硫酸镁等。（二）电学治疗二）电学治疗（三）基因治疗（三）基因治疗近年来的一个研究趋向是心律失常的基因治疗，即通过转送近年来的一个研究趋向是心律失常的基因治疗，即通过转送目的基因到靶细胞获得表达来目的基因到靶细胞获得表达来治疗基因缺陷疾病。治疗基因缺陷疾病。在心血管疾病应用较早的有转入在心血管疾病应用较早的有转入-肾上腺素受体和肾上腺素受体和肌浆网钙泵肌浆网钙泵改善心衰；改善心衰；（一）抗心律失常药分类（一）抗心律失常药分类根据药物作用的电生理特点将药物分为四类。根据药物作用的电生理特点将药物分为四类。1类抗心律失常药物类抗心律失常药物 阻断心肌和心脏传导系统的阻

28、断心肌和心脏传导系统的钠通道钠通道，降，降低动作电位低动作电位0相除极上升速率和幅度，减慢相除极上升速率和幅度，减慢传导速度，延长传导速度，延长APD和和ERP。对静息膜电。对静息膜电位无影响。位无影响。根据药物对钠通道阻滞作用的不同，又分为根据药物对钠通道阻滞作用的不同，又分为三个亚类，即三个亚类，即a、b、c。a类类 适度阻滞钠通道适度阻滞钠通道，延长，延长ERP最为显著最为显著，药物包括奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺等。药物包括奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺等。b类类 轻度阻滞钠通道轻度阻滞钠通道，降低自律性，降低自律性，药物包括利多卡因、苯妥英钠、美西律等。药物包括利多卡因、苯妥英钠、美西律等

29、。c类类 明显阻滞钠通道明显阻滞钠通道，减慢传导性的作用最强减慢传导性的作用最强。药物包括普罗帕酮、恩卡尼、氟卡尼等。药物包括普罗帕酮、恩卡尼、氟卡尼等。2类抗心律失常药物类抗心律失常药物 受体阻滞药受体阻滞药，抑制交感神经兴奋所致的，抑制交感神经兴奋所致的起搏电流起搏电流、表现为减慢表现为减慢4相舒张期除极速率而相舒张期除极速率而降低自律降低自律性，降低动作电位性，降低动作电位0相上升速率而相上升速率而减慢传导性减慢传导性。 药物包括：普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等。药物包括：普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等。3类抗心律失常药物类抗心律失常药物 延长动作电位时程药延长动作电位时程药，抑制多种钾

30、电流，抑制多种钾电流，药物包括：胺碘酮、索他洛尔、溴苄铵等。药物包括：胺碘酮、索他洛尔、溴苄铵等。4类抗心律失常药物类抗心律失常药物 钙通道阻滞药，钙通道阻滞药，包括维拉帕米和地尔硫包括维拉帕米和地尔硫zhuo等。等。二、抗心律失常药物的分类（一）阻滞钠通道（一）阻滞钠通道（二）阻断心脏（二）阻断心脏受体受体（三）延长复极过程（三）延长复极过程 APD及及ERP（四）阻滞钙通道（四）阻滞钙通道二、二、类受体阻断受体阻断药 代表药代表药：普萘洛尔：普萘洛尔 三三、类钾钾通道通道阻滞阻滞药代表药代表药：胺碘酮胺碘酮 一、一、类钠通道阻滞通道阻滞药1.A1.A类 适度阻滞适度阻滞：奎尼丁等奎尼丁等2

31、.B2.B类 轻度阻滞度阻滞：利多卡因利多卡因3.C3.C类 明明显阻滞阻滞：氟卡尼氟卡尼、 普罗帕酮普罗帕酮 四、四、类类钙拮钙拮抗药抗药代表药：维拉帕米代表药：维拉帕米 第三节 临床常用抗心律失临床常用抗心律失常药常药一一 、类类 钠通道阻滞药钠通道阻滞药（一）（一）a类药类药 适适度度阻阻滞滞Na+通通道道，抑抑制制心心肌肌细细胞胞膜膜K+、Ca2+通通透性。透性。奎尼丁（奎尼丁（quinidine）【体内过程体内过程】 生物利用度为生物利用度为70%80% 血浆蛋白结合率约血浆蛋白结合率约80% 消除消除t1/2为为57h 主主要要经经过过肝肝脏脏P450氧氧化化代代谢谢，其其羟羟化化

32、代代谢谢物物三三羟羟奎尼丁仍有药理活性。其代谢物及原形经肾排泄。奎尼丁仍有药理活性。其代谢物及原形经肾排泄。奎尼丁与心肌细胞膜钠通道蛋白结合并奎尼丁与心肌细胞膜钠通道蛋白结合并阻滞阻滞Na+内流。抑制心肌细胞膜内流。抑制心肌细胞膜K+、Ca2+通透性。通透性。 该药还具有阻断该药还具有阻断M受体和阻断外周受体和阻断外周血管血管受体作用。受体作用。 Quinidine 对心室肌细胞对心室肌细胞APD和和ERP的影响的影响 1. 降低自律性降低自律性 2. 减慢传导减慢传导 3. 延长不应期延长不应期【临床应用临床应用】 广谱抗心律失常药广谱抗心律失常药 房颤房颤 房扑房扑 室上性和室性心动过速室

33、上性和室性心动过速 频发室上性和室性期前收缩频发室上性和室性期前收缩【不良反应不良反应】 胃肠道反应胃肠道反应 “金鸡纳反应金鸡纳反应” 房室及室内传导阻滞房室及室内传导阻滞 室性心动过速或室颤室性心动过速或室颤 奎尼丁晕厥奎尼丁晕厥 低血压低血压1 1心率减慢（心率减慢（60次次/分）分）2 2收缩压下降（收缩压下降（30%）停药指征停药指征【药物相互作用药物相互作用】 使双香豆素、华法林抗凝血作用增强使双香豆素、华法林抗凝血作用增强 肝肝药药酶酶诱诱导导剂剂苯苯巴巴比比妥妥能能加加速速奎奎尼尼丁丁在在肝肝中的代谢中的代谢 西西咪咪替替丁丁、钙钙通通道道阻阻滞滞药药减减慢慢奎奎尼尼丁丁在在肝

34、肝脏的代谢脏的代谢 奎尼丁降低地高辛肾清除率奎尼丁降低地高辛肾清除率普鲁卡因胺（普鲁卡因胺（procainamide）用用于于室室性性心心动动过过速速，作作用用快快，静静脉脉注注射射或或滴注用于抢救危急病例。滴注用于抢救危急病例。可引起低血压。可引起低血压。长期应用，少数患者出现红斑狼疮综合征。长期应用，少数患者出现红斑狼疮综合征。( (二二)b)b类药类药 轻轻度度阻阻NaNa+ +内内流流，减减慢慢传传导导，降降低低自自律律性性, ,缩短缩短APDAPD，相对延长，相对延长ERPERP利多卡因（利多卡因（lidocaine）【药理作用与机制药理作用与机制】对对激激活活和和失失活活状状态态的

35、的钠钠通通道道都都有有阻阻滞滞作作用用，当当通通道道恢恢复复至静息状态时，阻滞作用迅速解除至静息状态时，阻滞作用迅速解除。心心房房肌肌细细胞胞动动作作电电位位时时程程短短，钠钠通通道道处处于于失失活活状状态态的的时时间短，因此利多卡因对房性心律失常的疗效差。间短，因此利多卡因对房性心律失常的疗效差。对对除除极极化化组组织织的的钠钠通通道道（处处于于失失活活状状态态）阻阻滞滞作作用用强强，因因此此对对于于缺缺血血或或强强心心苷苷中中毒毒所所致致的的除除极极化化型型心心律律失失常常有有较较强抑制作用。强抑制作用。能减小动作电位能减小动作电位4 4相去极化斜率，相去极化斜率，降低自律性。降低自律性。

36、 【体内过程体内过程】 肝脏首过消除肝脏首过消除70% 宜静脉滴注给药宜静脉滴注给药 血浆蛋白结合率为血浆蛋白结合率为70% 消除消除t1/2为为2h【临床应用临床应用】 利利多多卡卡因因首首选选用用于于室室性性心心律律失失常常，如如急急性性心心肌肌梗梗死死或或强强心心苷苷中中毒毒所所致致室室性性心心动动过过速速或或室室颤颤。亦亦可可用用于于心心肌肌梗梗死死急急性性期期，以以预防心室纤颤的发生。预防心室纤颤的发生。【不良反应与注意事项不良反应与注意事项】中枢神经系统中枢神经系统 头昏、嗜睡或激动不安、感觉异常。头昏、嗜睡或激动不安、感觉异常。心血管系统心血管系统 心率减慢、房室传导阻滞和低血压

37、。心率减慢、房室传导阻滞和低血压。禁忌：禁忌：、度房室传导阻滞度房室传导阻滞 西西咪咪替替丁丁和和普普萘萘洛洛尔尔可可增增加加利利多多卡卡因因的的血血药药浓浓度。度。 主主要要用用于于治治疗疗室室性性心心律律失失常常，特特别别对对强强心心苷苷中中毒毒引引起起的的室室性性心心律失常有效。律失常有效。苯苯妥妥英英钠钠（ phenytoin sodium）( (三三)c)c类药类药明显阻滞明显阻滞NaNa+ +通道，减慢传导通道，减慢传导普罗帕酮（普罗帕酮（propafenone ）【体内过程体内过程】 肝脏首过消除肝脏首过消除血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率95%97%【药理作用与机制药理作用与机制】

38、 普罗帕酮通过明显抑制普罗帕酮通过明显抑制Na+内流而发挥作用。内流而发挥作用。 1.抑抑制制0期期及及舒舒张张期期Na+内内流流作作用用强强于于奎奎尼尼丁丁，减慢传导减慢传导(心房、心室和浦肯野纤维心房、心室和浦肯野纤维)。 2.降低普肯耶纤维降低普肯耶纤维自律性。自律性。 3.延延长长APD和和ERP，但但对对复复极极过过程程影影响响弱弱于于奎尼丁。奎尼丁。 4.大大剂剂量量还还有有轻轻度度的的受受体体阻阻断断作作用用和和钙钙通通道道阻滞作用。阻滞作用。【临床应用临床应用】 室上性和室性期前收缩室上性和室性期前收缩室上性和室性心动过速室上性和室性心动过速伴发心动过速和心房颤动的预激综合征伴

39、发心动过速和心房颤动的预激综合征限于治疗危及生命的心律失常限于治疗危及生命的心律失常【不良反应不良反应】 房房室室传传导导阻阻滞滞，充充血血性性心心衰衰，直直立立性性低血压，心律失常。低血压，心律失常。 肝肝肾肾功功能能不不全全时时应应减减量量。心心电电图图QRS延延长长超超过过20%以以上上或或Q-T间间期期明明显显延延长长者者，宜宜减减量或停药。量或停药。二、二、类类 肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药 肾肾上上腺腺素素受受体体阻阻断断药药（-Adrenegic Receptor Antagonists）能能阻阻断断肾肾上上腺腺素素能能神神经经对对心心肌肌的的 受受体体效效应应，同同时时

40、具具有有阻阻滞滞钠钠通通道道和和缩短复极过程的作用。缩短复极过程的作用。表表现现为为减减慢慢4相相舒舒张张期期除除极极速速率率而而降降低低自自律律性性，降低动作电位降低动作电位0相上升速率而相上升速率而减慢传导减慢传导。普萘洛尔（普萘洛尔（propranolol）醋丁洛尔（醋丁洛尔（acebutolol）阿替洛尔（阿替洛尔（atenolo）美托洛尔（美托洛尔（metoprolo）常用药物常用药物常用药物常用药物艾司洛尔（艾司洛尔（esmolol）普萘洛尔（普萘洛尔（propranolol）【药理作用与机制药理作用与机制】 抗心律失常作用机制：抗心律失常作用机制： 竞竞争争性性阻阻断断 受受体体

41、，能能有有效效抑抑制制肾肾上上腺腺素素能能 受受体体激激活活所所介介导导的的心心脏脏生生理理反反应应（如如心心率率加加快快、心心肌肌收缩力增强，房室传导速度加快等）。收缩力增强，房室传导速度加快等）。 抑制抑制Na+内流，具有膜稳定作用。内流，具有膜稳定作用。普萘洛尔主要用于室上性心律失常。普萘洛尔主要用于室上性心律失常。 1受体阻断药受体阻断药:美托洛尔美托洛尔（metoprolol）作用特点：作用特点： 选择性阻断选择性阻断 1 受体，抑制窦房结、房受体，抑制窦房结、房室室结结的的自自律律性性和和传传导导性性。对对儿儿茶茶酚酚胺胺升升高高引引起起的的室室上上性性心心律律失失常常效效果果最最

42、好好，对对急急性性心心肌肌梗梗死死患患者者，可可明明显显减减少少室室性性心心动动过过速速及及室室颤颤的发生，从而减低病死率。的发生，从而减低病死率。胺碘酮（胺碘酮（amiodaroneamiodarone ）【体内过程体内过程】 消除消除t1/2长达数周长达数周 血浆蛋白结合率达血浆蛋白结合率达95%【药理作用与机制药理作用与机制】 1.1.胺胺碘碘酮酮对对多多种种心心肌肌细细胞胞膜膜K+通通道道有有抑抑制制作作用用，明显延长明显延长APD和和ERP。 2.2.对对Na+通通道道及及Ca2+通通道道亦亦有有抑抑制制作作用用，降降低低窦窦房房结和结和普肯耶普肯耶纤维的纤维的自律性、传导性。自律性

43、、传导性。 3.3.胺胺碘碘酮酮尚尚有有非非竞竞争争性性拮拮抗抗 、 肾肾上上腺腺素素能能受受体体作作用用和和扩扩张张血血管管平平滑滑肌肌作作用用，扩扩张张冠冠状状动动脉脉，增增加加冠冠脉流量，减少心肌耗氧量。脉流量，减少心肌耗氧量。 【临床应用临床应用】 治治疗疗心心房房扑扑动动、心心房房纤纤颤颤和和室室上上性性心心动动过过速速效效果果好好，合合并并有有预预激激综综合合征征者者效效果果更更佳佳。适适用用于于对对传传统统药药物物治治疗疗无无效效的的室室上上性性心心律律失失常常。对室性心动过速、室性期前收缩亦有效。对室性心动过速、室性期前收缩亦有效。【不良反应不良反应】 常常见见心心血血管管反反

44、应应如如窦窦性性心心动动过过缓缓、房房室室传传导导阻阻滞滞及及Q-T间间期期延延长长，偶偶见见尖尖端端扭扭转转型型室室性性心心动动过过速速。有有房室传导阻滞及房室传导阻滞及Q-T间期延长者禁用。间期延长者禁用。 本本药药长长期期应应用用可可见见角角膜膜褐褐色色微微粒粒沉沉着着，不不影影响响视视力力，停停药药后后微微粒粒可可逐逐渐渐消消失失。少少数数患患者者发发生生甲甲状状腺腺功功能能亢亢进进或或减减退退。个个别别患患者者出出现现间间质质性性肺肺炎炎或或肺肺纤纤维维化化。长长期期应应用用必必需需监监测测肺肺功功能能、进进行行肺肺部部X光光检检查查和和定定期期监测血清监测血清T3、T4。四、四、类

45、类 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 钙通道阻滞药钙通道阻滞药(Calcium Channel Blockers)通过阻滞通过阻滞L-型钙通道，使钙电流减小。型钙通道，使钙电流减小。该该类类药药物物降降低低窦窦房房结结、房房室室结结细细胞胞的的自自律律性性，减减慢慢房房室室结结传传导导速速度度，延延长长房房室室结结细细胞胞膜膜钙钙通通道道复复活时间，延长其不应期。活时间，延长其不应期。维拉帕米维拉帕米（verapamilverapamil）【体内过程体内过程】 由由于于首首过过消消除除强强，生生物物利利用用度度仅仅10%10%30%30%，血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率为为90%90%。静静脉脉注注射射

46、后后5 510min10min起起效效，可可持持续续6h6h。在在肝肝脏脏代代谢谢，其其代代谢谢物物去去甲甲维维拉拉帕帕米米仍仍有有活活性性。消消除除t t1/21/2为为4 410h10h，肝肝功功不不良良，t t1/21/2可可延长至延长至16h16h。 【药理作用与机制药理作用与机制】 维拉帕米阻滞慢维拉帕米阻滞慢Ca2+通道，抑制通道，抑制Ca2+内流内流 1.降低自律性降低自律性 窦房结的自律性窦房结的自律性 心肌组织异常自律性心肌组织异常自律性 减少或取消后除极所引发的触发活动减少或取消后除极所引发的触发活动 2.减慢传导性减慢传导性 减减慢慢0期期上上升升最最大大速速度度而而减减

47、慢慢窦窦房房结结、房房室室结结传传导导性性。此此作作用用除除可可终终止止房房室室结结的的折折返返激激动动外外，尚尚能防止心房扑动、心房纤颤引起的心室率加快。能防止心房扑动、心房纤颤引起的心室率加快。 3.不应期不应期 抑制窦房结、房室结钙通道开放，而使有效不抑制窦房结、房室结钙通道开放，而使有效不应期延长。应期延长。 治治疗疗室室上上性性和和房房室室结结折折返返激激动动引引起起的的心心律律失失常常效效果果好好，阵阵发发性性室室上上性性心心动动过过速速的的首首选药。选药。【临床应用临床应用】 【不良反应不良反应】 静静脉脉给给药药可可引引起起血血压压降降低低、暂暂时时窦窦性性停停搏搏。或或度度房

48、房室室传传导导阻阻滞滞、心心功功能能不不全全、心心源源性性休休克克病病人人禁禁用用。该该药药可可提提高高地地高高辛辛的的血血药药浓浓度度。与与 受受体体阻阻断断剂剂或或奎奎尼尼丁丁合用，可增加心脏毒性。合用，可增加心脏毒性。大纲要求掌握抗心律失常药的分类及代表药掌握抗心律失常药的分类及代表药掌握抗心律失常药的基本作用机制掌握抗心律失常药的基本作用机制掌掌握握常常用用抗抗心心律律失失常常药药（钠钠通通道道阻阻断断药药、-肾肾上上腺腺素素受受体体拮拮抗抗药药、延延长长动动作作电电位位时时程程药药、钙钙通通道阻断药等）的药理作用及临床应用道阻断药等）的药理作用及临床应用掌掌握握常常用用抗抗心心律律失失常常药药的的主主要要不不良良反反应应及及药药物物相互作用相互作用