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1、第四十三章第四十三章 人工合成抗菌药人工合成抗菌药长沙医学院药理教研室 人工合成抗菌药包括喹诺酮类药物、磺胺类药物、其他合成抗菌药物等 喹诺酮类是含有喹诺酮类是含有喹诺酮类是含有喹诺酮类是含有“4-4-4-4-喹诺酮母核喹诺酮母核喹诺酮母核喹诺酮母核”基本结构的基本结构的基本结构的基本结构的化学合成抗菌药物化学合成抗菌药物化学合成抗菌药物化学合成抗菌药物14n n第一代第一代 萘啶酸（萘啶酸（19621962，已弃用），已弃用）第二代第二代 吡哌酸（吡哌酸（19741974）第三代第三代 均含均含“F”F”，抗菌活性增强，抗菌谱广，抗菌活性增强，抗菌谱广，生物利用度高。生物利用度高。 诺氟沙星
2、诺氟沙星诺氟沙星诺氟沙星 培氟沙星培氟沙星培氟沙星培氟沙星 环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星 依诺沙星依诺沙星依诺沙星依诺沙星 氧氧氧氧氟沙星氟沙星氟沙星氟沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星 氟罗沙星氟罗沙星氟罗沙星氟罗沙星 洛美沙星洛美沙星洛美沙星洛美沙星 托氟沙托氟沙托氟沙托氟沙星星星星 司氟沙星司氟沙星司氟沙星司氟沙星 那氟沙星那氟沙星那氟沙星那氟沙星 阿拉沙星阿拉沙星阿拉沙星阿拉沙星 巴洛沙星巴洛沙星巴洛沙星巴洛沙星 帕珠帕珠帕珠帕珠沙星沙星沙星沙星 西他沙星西他沙星西他沙星西他沙星 吉米沙星吉米沙星吉米沙星吉米沙星一、喹诺酮类药物(一)喹诺酮类药物共同特点1 1、抗菌谱广
3、：、抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙司帕等）2、细菌对本类药与其他抗菌药间无交叉耐无交叉耐药性药性3 3、口服吸收好、口服吸收好4 4、不良反应较小、不良反应较小【抗菌作用】G-G-菌：菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球强；绿脓(环丙、氧氟)G+G+菌：菌：金葡、链球敏感分枝：分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体敏感【抗菌机制】抑制细菌DNA回旋酶回旋酶，阻碍DNA合成而导致细菌死亡【耐药性】：同类药物之间存在交叉耐药，有增长趋势 耐药机理：(1)回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力(2)细胞膜通透性降低（通道蛋白的改变或缺失）
4、 菌体内药浓度降低 (3)主动排出机制【药动学】1、吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率80%2、分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（如氧氟、环丙、培氟）能达治疗浓度3、代谢与排泄：差异较大【临床应用】 适用于敏感菌感染1 1、泌尿生殖道感染、泌尿生殖道感染 环丙沙星、氧氟沙星、加替沙星与内酰胺类同为首选；环丙沙星为铜绿色假单胞菌尿道炎首选。2 2、肠道感染、肠道感染 首选用于治疗志贺菌引起的痢疾；替代氯霉素首选用于伤寒沙门菌引起的的伤寒；3 3、呼吸道感染、呼吸道感染 左氧氟沙星、莫西沙星、或加替沙星与万古霉素合用，首选用于治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。还
5、可替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病。4 4、其他：、其他： 急、慢性骨髓炎和化脓性关节炎首选； 【不良反应不良反应】1 1、胃肠道反应、胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率35%）。2 2、中枢神经系统毒性、中枢神经系统毒性 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作，可逆。可能是药物阻断了GABA的A受体所致。3 3、皮肤反应及光敏反应、皮肤反应及光敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）。4 4、软骨伤害、软骨伤害 可能引起骨关节病（动物实验），儿童用药后可出现关节痛和关节水肿。孕妇、乳母避免用。 该类药物
6、是最早合成的人工合成抗菌药，首该类药物是最早合成的人工合成抗菌药，首次用于临床的是百浪多息次用于临床的是百浪多息( (prontodilprontodil，1935)1935)。随。随着低毒高效的新的抗菌药的出现，磺胺类药物应着低毒高效的新的抗菌药的出现，磺胺类药物应用逐渐减少，但对某些感染仍列为首选（如流脑）。用逐渐减少，但对某些感染仍列为首选（如流脑）。二、磺胺类药物（Sulfonamides）【抗菌作用机制】 抑制二氢叶酸合成酶抑制二氢叶酸合成酶磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑+ + + +甲氧苄啶复方新诺明甲氧苄啶复方新诺明甲氧苄啶复方新诺明甲氧苄啶复方新诺明【抗菌作用】优点：
7、1、抗菌谱较广2、某些感染有显效：流脑（磺胺嘧啶,SD）、伤寒（SMZ+TMP）3、使用方便（口服制剂），稳定性强缺点：1、不良反应较多：肾损害，过敏，CNS不良反应2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性( (一一) )磺胺药的分类磺胺药的分类 1 1、用于全身感染的磺胺（易吸收）、用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（短效（t1/2 10 ht1/224 h t1/224 h ）：）：磺胺多辛（磺胺多辛（SDMSDM） 1 1次次/3-7d/3-7d【临床应用临床应用】1 1、防治流行性脑脊髓膜炎、防治流行性脑脊髓膜炎 首选首选SDSD（易通过血脑屏障）（易通过血脑屏障） 2 2、治疗尿路感染
8、、治疗尿路感染 SIZ，SMZ+TMP（经肾排出，尿药浓度高）（经肾排出，尿药浓度高） 3 3、伤寒、伤寒：SMZ+TMP（复方新诺明）（复方新诺明） 2、用于肠道感染的磺胺（难吸收） 柳氮磺吡啶（SASP） （在肠道分解为磺胺吡啶和（在肠道分解为磺胺吡啶和5-5-氨基水杨酸炎）氨基水杨酸炎）应用：口服或灌肠治疗急慢性溃疡性结应用：口服或灌肠治疗急慢性溃疡性结肠炎、节段性回肠炎，且可防治复发肠炎、节段性回肠炎，且可防治复发3、外用磺胺 磺胺米隆（SML）、磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）应用： (1) 创面感染（化脓、铜绿）、烧伤等选用SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作
9、用）。 (2) 眼部感染 SA （无刺激性，穿透力强）【不良反应】 较多见1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD多见(1)多饮水：大于1.5l/d，增加尿量、降低药浓(2)碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿(3)老年、肾功能不全慎用2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史3、造血系统：粒细胞减少，血小板减少，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻5、神经系统：头晕、乏力，新生儿胆红素脑病；驾驶员、高空作业及新生儿不宜用 三、甲氧苄啶三、甲氧苄啶三、甲氧苄啶三、甲氧苄啶(trimethoprin,TMP,1968)(t
10、rimethoprin,TMP,1968)(trimethoprin,TMP,1968)(trimethoprin,TMP,1968)特点特点: :1 1、抗菌谱：与磺胺相似，较广、抗菌谱：与磺胺相似，较广 2 2、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协同增效，因其半衰期与同增效，因其半衰期与SDSD和和SMZSMZ相近，故常与相近，故常与SDSD和和SMZSMZ合用，或组成复方制剂合用，或组成复方制剂【临床应用临床应用】：本品不单用，常与磺胺合用，治疗呼吸道、流脑、泌尿道及伤寒等感染性疾病【不良反应不良反应】：(1)大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症 可逆性血细胞减少，巨幼红细胞贫血(2)动物实验可致畸、孕妇禁用 呋喃妥因：呋喃妥因：口服吸收完全，代谢迅速，50%经尿液排出，故血药浓度低而尿药浓度可达有效治疗浓度. 用于尿路感染用于尿路感染呋喃唑酮：呋喃唑酮：口服吸收差，肠内浓度高，对肠内多数细菌有抑制作用。 用于细菌性痢疾、肠炎等消化道感染用于细菌性痢疾、肠炎等消化道感染三、硝基呋喃类药物n n【思考题】1、磺胺药与甲氧苄叮合用为什么能协同增效2、简述喹诺酮类药物的抗菌作用机制与不良反应
