中国医科大学药学院

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1、第第4040章章 抗病毒药抗病毒药中国医科大学药学院第一节第一节 抗病毒药物概述抗病毒药物概述人类传染病约人类传染病约人类传染病约人类传染病约75757575是由病毒引起的，其中严重危害人类健是由病毒引起的，其中严重危害人类健是由病毒引起的，其中严重危害人类健是由病毒引起的，其中严重危害人类健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、肝炎、康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、肝炎、康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、肝炎、康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、肝炎、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。麻疹、非典型肺炎、天花

2、、狂犬病等。麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。医学史上曾成功地用疫苗接种的方法预防可怕的流行性病医学史上曾成功地用疫苗接种的方法预防可怕的流行性病医学史上曾成功地用疫苗接种的方法预防可怕的流行性病医学史上曾成功地用疫苗接种的方法预防可怕的流行性病毒感染性疾病（如天花、麻疹、脊髓灰质炎、狂犬病等）。毒感染性疾病（如天花、麻疹、脊髓灰质炎、狂犬病等）。毒感染性疾病（如天花、麻疹、脊髓灰质炎、狂犬病等）。毒感染性疾病（如天花、麻疹、脊髓灰质炎、狂犬病等）。目前临床所用的抗病毒化学药物大多毒性较大，且临床疗目前临床所用的抗病毒化学药物大多毒性较大，且临床疗目前临床所用的抗病毒化学药物大多毒性较大，且临

3、床疗目前临床所用的抗病毒化学药物大多毒性较大，且临床疗效有待提高；生物制剂如疫苗、干扰素和干扰素诱导剂等在病效有待提高；生物制剂如疫苗、干扰素和干扰素诱导剂等在病效有待提高；生物制剂如疫苗、干扰素和干扰素诱导剂等在病效有待提高；生物制剂如疫苗、干扰素和干扰素诱导剂等在病毒感染性疾病的治疗与预防方面仍然占有极其重要的位置。毒感染性疾病的治疗与预防方面仍然占有极其重要的位置。毒感染性疾病的治疗与预防方面仍然占有极其重要的位置。毒感染性疾病的治疗与预防方面仍然占有极其重要的位置。中国医科大学药学院一、病毒简介一、病毒简介病毒的物质构成：病毒无完整细胞结构，属于非细胞型微生物，病毒的物质构成：病毒无完

4、整细胞结构，属于非细胞型微生物，仅由单链或双链核酸仅由单链或双链核酸(RNA(RNA或或DNA)DNA)的核心和外面的蛋白外壳的核心和外面的蛋白外壳（衣壳，（衣壳，capsidcapsid）组成，有些病毒具有脂蛋白包膜）组成，有些病毒具有脂蛋白包膜（envelopeenvelope）。病毒体微小，体积）。病毒体微小，体积2030nm2030nm，可通过滤菌器。，可通过滤菌器。人类目前发现的病毒有人类目前发现的病毒有40004000多种，使人致病的有多种，使人致病的有150150种以上。种以上。病毒的复制病毒的复制：病毒没有自己的代谢系统，只能寄生于其它细胞：病毒没有自己的代谢系统，只能寄生于其

5、它细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。病毒的增殖不是二内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。病毒的增殖不是二分裂，而是以其基因组（分裂，而是以其基因组（DNADNA或或RNARNA）为模板，通过转录和）为模板，通过转录和/ /或或逆转录、翻译等复杂的生化过程，复制逆转录、翻译等复杂的生化过程，复制DNADNA或或RNARNA，合成蛋白，合成蛋白质，通过组装产生更多的病毒颗粒。质，通过组装产生更多的病毒颗粒。中国医科大学药学院 吸附（吸附（adsorptionadsorption）、穿透（）、穿透（penetrationpenetration）侵入易感细胞，）侵入易感细胞， 脱壳（脱壳（unc

6、oatinguncoating），）， 合成核酸多聚酶，合成核酸多聚酶， 合成核酸（合成核酸（nucleic acid synthesisnucleic acid synthesis），）， 合成蛋白质（合成蛋白质（protein synthesisprotein synthesis）及翻译后修饰）及翻译后修饰（posttranslational processingposttranslational processing），）， 各部分组装（各部分组装（packaging and assemblypackaging and assembly）成病毒颗粒，）成病毒颗粒， 从宿主细胞释放出更多的

7、病毒体。从宿主细胞释放出更多的病毒体。 病毒体从吸附穿透侵入宿主细胞内到最后从宿主病毒体从吸附穿透侵入宿主细胞内到最后从宿主细胞释放出更多的病毒体主要经历以下过程：细胞释放出更多的病毒体主要经历以下过程：中国医科大学药学院二、抗病毒药的作用机制和分类二、抗病毒药的作用机制和分类 病毒只能寄生在细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复病毒只能寄生在细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。因此，干扰病毒复制，抑制或杀伤病毒的药物常影响人制。因此，干扰病毒复制，抑制或杀伤病毒的药物常影响人体细胞的复制机制，或通过其它机制损伤人体细胞而产生毒体细胞的复制机制，或通过其它机制损伤人体细胞而产生毒性。研究选择

8、性抗病毒药仍是目前人类所面临的一大挑战。性。研究选择性抗病毒药仍是目前人类所面临的一大挑战。理论上讲病毒复制周期中的每个环节都可以成为药物作用的理论上讲病毒复制周期中的每个环节都可以成为药物作用的靶点，目前临床疗效较好的抗病毒药的靶点大多为嘌呤或嘧靶点，目前临床疗效较好的抗病毒药的靶点大多为嘌呤或嘧啶代谢、逆转录酶、蛋白酶和神经酰胺酶等。啶代谢、逆转录酶、蛋白酶和神经酰胺酶等。中国医科大学药学院 按病毒种类分类：按病毒种类分类： 广谱抗病毒药、 抗RNA病毒药、 抗DNA病毒药。 按病毒所致疾病分类：按病毒所致疾病分类： 抗疱疹病毒药、 抗艾滋病病毒药、 抗流感病毒药、 抗肝炎病毒药等。 按药

9、物来源和化学结构与性质分类：按药物来源和化学结构与性质分类： 化学合成药物、 生物制剂。抗病毒药的分类有多种：抗病毒药的分类有多种：中国医科大学药学院 按作用机制或靶点分类：按作用机制或靶点分类： 阻止吸附穿透药（抗体antibody）、 干扰脱壳药（金刚烷胺）、 抑制核酸合成药（嘌呤或嘧啶核苷类似药、逆转录酶抑制药）、 抑制蛋白质合成药（干扰素）、 干扰蛋白质合成后修饰药（蛋白酶抑制药）、 干扰组装药（干扰素、金刚烷胺）、 抑制病毒释放药（神经酰胺酶抑制药）等。中国医科大学药学院与病毒竞争细胞表面受体，阻止病毒的吸附 如肝素或带阴电荷的多糖抑制病毒穿入或脱壳 如金刚烷胺、金刚乙胺抑制病毒反转

10、录 如齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、奈韦拉平、依法韦仑抑制病毒核酸合成 如利巴韦林、阿昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷抑制病毒蛋白质合成 如干扰素、沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、奈非地韦.阻断或抑制病毒繁殖的不同阶段而发挥作用阻断或抑制病毒繁殖的不同阶段而发挥作用中国医科大学药学院单纯疱疹单纯疱疹带状疱疹带状疱疹中国医科大学药学院一、抗一、抗HIVHIV病毒药病毒药（一）核苷类反转录酶抑制药（一）核苷类反转录酶抑制药(NRTIs)(NRTIs)药物：为嘧啶或嘌呤衍生物包括：药物：为嘧啶或嘌呤衍生物包括： 齐多夫定、司他夫定、齐多夫定、司他夫定、 去羟肌苷去羟肌苷作用机制：作用机制： 药物被宿主细胞磷酸化

11、生成三磷酸核苷类似物，作为酶药物被宿主细胞磷酸化生成三磷酸核苷类似物，作为酶的底物，竞争性抑制病毒反转录酶，并被插入病毒的底物，竞争性抑制病毒反转录酶，并被插入病毒DNADNA，导致其合成终止，导致其合成终止第二节第二节 抗抗 RNA RNA 病毒药病毒药中国医科大学药学院齐多夫定齐多夫定司他夫定司他夫定嘧啶嘧啶去羟肌苷去羟肌苷嘌呤嘌呤中国医科大学药学院1.1.抑制抑制HIV-1, HIV-2HIV-1, HIV-22.2.治疗治疗AIDSAIDS首选药首选药3.3.常与拉米夫定或去羟肌苷合用常与拉米夫定或去羟肌苷合用4.4.骨髓抑制、贫血、恶心、头痛、发热等肝功不良骨髓抑制、贫血、恶心、头痛

12、、发热等肝功不良易发生毒性易发生毒性齐多夫定齐多夫定齐多夫定齐多夫定(zidovudine,ZDV)(zidovudine,ZDV)(zidovudine,ZDV)(zidovudine,ZDV)1.1.1.1.联合应用于严重联合应用于严重联合应用于严重联合应用于严重HIVHIVHIVHIV首选首选首选首选2.2.2.2.去羟肌苷去羟肌苷去羟肌苷去羟肌苷+ + + +齐多夫定齐多夫定齐多夫定齐多夫定+ + + +蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂/ / / /非核苷类反转录非核苷类反转录非核苷类反转录非核苷类反转录酶抑制剂酶抑制剂酶抑制剂酶抑制剂效果好效果好效果好效果好 去羟肌苷

13、去羟肌苷去羟肌苷去羟肌苷: : : :中国医科大学药学院（二）非核苷反转录酶抑制药（二）非核苷反转录酶抑制药NNRTI NNRTI 药物：药物：奈韦拉平奈韦拉平 依法韦仑依法韦仑 地拉韦啶（地拉韦啶（delavirdinedelavirdine）作用机制：作用机制： 不需细胞内磷酸化代谢激活，可直接改变反转录酶的构象不需细胞内磷酸化代谢激活，可直接改变反转录酶的构象而抑制反转录酶活性而抑制反转录酶活性作用特点：作用特点： 1. 1.不需磷酸化不需磷酸化 2.HIV-1 2.HIV-1有效，有效，HIV-2HIV-2无效无效 3.P450 3.P450代谢，对肝药酶有抑制作用，易引起药物相互作用

14、代谢，对肝药酶有抑制作用，易引起药物相互作用 4. 4.易耐药易耐药中国医科大学药学院1. 特异性抑制HIV-1反转录酶，对HIV-2反转录酶和动物细胞DNA聚合酶无抑制作用。2. 不需细胞内磷酸化代谢激活，可直接与反转录酶结合，并破坏其催化部位，抑制反转录酶。3. 可抑制RNA或DNA依赖性DNA多聚酶活性，但不插入到病毒RNA。4. 与其它抗逆转录病毒药物合用治疗HIV-1感染。5. 可预防HIV-1的母婴传播6. 单用此药会很快产生同样的耐药病毒。(至少两种以上的其它抗逆转录病毒药物同用）。奈韦拉平和依法韦仑奈韦拉平和依法韦仑中国医科大学药学院地拉韦定（地拉韦定（delavirdine）

15、作用机制：作用机制： 不需细胞内磷酸化代谢激活，可直接结合并抑制反转录不需细胞内磷酸化代谢激活，可直接结合并抑制反转录酶活性酶活性临床应用：临床应用： 与与NRTINRTI有不同的结合位点，故与有不同的结合位点，故与NRTINRTI和和PIPI合用可协同抑合用可协同抑制制HIVHIV复制复制中国医科大学药学院（三）反转录病毒蛋白酶抑制剂（三）反转录病毒蛋白酶抑制剂（PIsPIs）药物：沙奎那韦、药物：沙奎那韦、 利托那韦、利托那韦、 印地那韦、印地那韦、 那非那韦那非那韦特点：特点： 1. 1.选择性抑制选择性抑制HIVHIV蛋白酶（对人蛋白酶亲和力弱）蛋白酶（对人蛋白酶亲和力弱） 2. 2.

16、干扰病毒复制的晚期，与干扰病毒复制的晚期，与NRTIsNRTIs合用有协同作用合用有协同作用 3. 3.病毒易产生耐药性。病毒易产生耐药性。 4. 4.均被均被CYP3A4CYP3A4代谢，易引起药物相互作用代谢，易引起药物相互作用中国医科大学药学院临床应用：临床应用： 1. 1.单一疗法：齐多夫定（先用）单一疗法：齐多夫定（先用）+ PIs+ PIs（后用）（后用） 优点：降低优点：降低HIVHIV病毒水平、升高病毒水平、升高CD4+CD4+细胞计数、改善临细胞计数、改善临床症状。缺点：耐药床症状。缺点：耐药 2. 2.联合疗法：沙奎那韦联合疗法：沙奎那韦+ +叠氮胸苷类叠氮胸苷类/ /扎西

17、他宾扎西他宾 优点：疗效好优点：疗效好 3. 3.目前建议：目前建议：PI+ PI+ 两种反转录酶抑制剂两种反转录酶抑制剂不良反应：不良反应： 1. 1.胃肠道反应、糖尿病恶化。胃肠道反应、糖尿病恶化。 2. 2.印地那韦能增加尿中结石印地那韦能增加尿中结石中国医科大学药学院1.1.早期治疗的原则早期治疗的原则 有症状、无症状有症状、无症状2.2.治疗方案的确定治疗方案的确定 三种药物联合应用三种药物联合应用 药物的有效性、耐受性、方便性、药物相互作用。药物的有效性、耐受性、方便性、药物相互作用。3.3.治疗方案的调整治疗方案的调整4.4.艾滋病的预防艾滋病的预防（四）抗艾滋病药物的治疗原则（

18、四）抗艾滋病药物的治疗原则（四）抗艾滋病药物的治疗原则（四）抗艾滋病药物的治疗原则中国医科大学药学院二、抗流感病毒药二、抗流感病毒药金刚烷胺（金刚烷胺（amantadineamantadine）和金刚乙胺）和金刚乙胺 1. 1.干扰病毒进入宿主细胞后的脱壳和早期的转录阶段，干扰病毒进入宿主细胞后的脱壳和早期的转录阶段，从而抑制其复制从而抑制其复制 2. 2.用于甲型流感病毒感染的防治用于甲型流感病毒感染的防治 3. 3.金刚烷胺抗震颤麻痹作用金刚烷胺抗震颤麻痹作用 4. 4.金刚乙胺金刚乙胺 金刚烷胺（甲型流感、抗病毒谱）金刚烷胺（甲型流感、抗病毒谱）中国医科大学药学院一、抗疱疹病毒药一、抗疱

19、疹病毒药阿昔洛韦（阿昔洛韦（acycloviracyclovir，ACV,ACV,无环鸟苷）无环鸟苷） 1. 1.广谱高效抗病毒药广谱高效抗病毒药 2. 2.对对I I、IIII型单纯疱疹病毒型单纯疱疹病毒 (HSV) (HSV)作用最强作用最强 3. 3.对乙肝病毒（对乙肝病毒（HBVHBV）、水痘带状疱疹病毒）、水痘带状疱疹病毒(VZV)(VZV)和和EBEB病病毒有效毒有效 4. 4.选择性抑制病毒选择性抑制病毒DNADNA多聚酶，使其合成受阻。多聚酶，使其合成受阻。 5. 5.治疗治疗HSVHSV感染的首选药，局部应用疱疹性角膜炎、单感染的首选药，局部应用疱疹性角膜炎、单纯疱疹，带状疱

20、疹。纯疱疹，带状疱疹。第三节第三节 抗抗DNADNA病毒药病毒药中国医科大学药学院碘苷（碘苷（idoxuridineidoxuridine，疱疹净），疱疹净） 1. 1.脱氧碘化胸苷嘧啶衍生物脱氧碘化胸苷嘧啶衍生物 2. 2.竞争性抑制竞争性抑制DNADNA合成酶，阻止合成酶，阻止DNADNA合成合成 3. 3.仅局部用（仅局部用（HSVHSV）如：角膜炎、结膜炎。）如：角膜炎、结膜炎。 阿糖腺苷（阿糖腺苷（vidarabinevidarabine） 1. 1.嘌呤核苷衍生物广谱抗真菌药嘌呤核苷衍生物广谱抗真菌药 2. 2.强大抗疱疹病毒、水痘病毒、强大抗疱疹病毒、水痘病毒、HBVHBV 3.

21、 3.治疗治疗HSVHSV脑炎、角膜炎脑炎、角膜炎中国医科大学药学院二、二、 抗乙型肝炎病毒药抗乙型肝炎病毒药肝炎病毒：肝炎病毒： 甲型（甲型（HAVHAV） 乙型（乙型（HBVHBV）危害大）危害大 丙型（丙型（HCVHCV）抗乙型肝炎病毒药物有：抗乙型肝炎病毒药物有： 干扰素干扰素 拉米夫定拉米夫定 泛昔洛韦和喷昔洛韦泛昔洛韦和喷昔洛韦中国医科大学药学院拉米夫定HBV感染细胞正常细胞内代谢成三磷酸盐（活性形式）病毒DNA链渗入阻断病毒DNA的合成既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物，不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶a和b的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量

22、几乎无影响拉米夫定拉米夫定1.1.用于慢性用于慢性HBVHBV感染（最有效药物之一）。感染（最有效药物之一）。 2.2.常与齐多夫定合用治疗常与齐多夫定合用治疗HIVHIV感染感染中国医科大学药学院第四节第四节 广谱抗病毒药广谱抗病毒药一、嘌呤或嘧啶核苷类似药一、嘌呤或嘧啶核苷类似药利巴韦林（利巴韦林（ribavirinribavirin，病毒唑），病毒唑） 1.1.嘌呤三氮唑化合物嘌呤三氮唑化合物 2.2.抑制抑制RNARNA和和DNADNA病毒病毒广谱抗病毒药广谱抗病毒药 3.A3.A、B B型流感病毒、腺病毒肺炎、甲、丙肝炎、疱疹、麻疹型流感病毒、腺病毒肺炎、甲、丙肝炎、疱疹、麻疹等等 4.4.治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果最佳治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果最佳中国医科大学药学院二、生物制剂二、生物制剂干扰素干扰素: : 1. 1.广谱抗病毒活性广谱抗病毒活性 2.2.能激活宿主能激活宿主C C酶酶, ,降解病毒降解病毒mRNAmRNA 3.3.用于各种急、慢性病毒感染用于各种急、慢性病毒感染中国医科大学药学院中国医科大学药学院