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1、第三十八章第三十八章 抗抗菌药物概论菌药物概论v化学治疗：化学治疗：应应用化学药用化学药物对物对病原体病原体所致疾病进行预防所致疾病进行预防或治疗称为化学治或治疗称为化学治疗。疗。一、一、相关概念相关概念病原体包括：病原体包括：病原体包括：病原体包括：病病病病原微生物（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克原微生物（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克原微生物（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克原微生物（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒）次体、真菌、病毒）次体、真菌、病毒）次体、真菌、病毒）寄生虫寄生虫寄生虫寄生虫恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞化疗药物：化疗药物：
2、化疗过程中所用的药物化疗过程中所用的药物vv抗微生物药：抗微生物药： 抗菌抗菌药：抗药：抗生素：天然抗生素生素：天然抗生素 人人工半合成抗生素工半合成抗生素 人工合成抗菌药人工合成抗菌药 抗抗真菌药真菌药 抗抗病毒药病毒药vv抗寄生虫药抗寄生虫药vv抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药二、抗二、抗菌药物发展简史菌药物发展简史 v19281928年，弗来明年，弗来明 (Alexander Fleming) (Alexander Fleming) 发现青霉素。发现青霉素。 194O194O年，弗劳雷年，弗劳雷 (Florey) (Florey) 分离提纯青霉素成功。分离提纯青霉素成功。19501950年年:
3、: 链霉囊、氯霉素、多粘霉素、土霉素。链霉囊、氯霉素、多粘霉素、土霉素。 6060年代年代: : 1959 1959年英国年英国 Beecham Beecham 研究组从青霉素发酵研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核液中分离提纯青霉素母核66氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)(6-APA)成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。 7070年代年代: : 头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。类青霉素。 8080年代年代: : 第三代头孢菌素类、单环类、第三代头孢菌素类、单环类、B-B-内酰胺酶抑
4、内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。 9090年代年代-现在，针对细菌耐药性开发新品种。现在，针对细菌耐药性开发新品种。主攻主攻-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药。内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药。机体机体细菌细菌药物药物致病力致病力致病力致病力抗病力抗病力抗病力抗病力吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄不良反应不良反应不良反应不良反应抑制、杀灭抑制、杀灭抑制、杀灭抑制、杀灭耐药性耐药性耐药性耐药性三、药物三、药物- -机体机体- -细菌之间的关系细菌之间的关系 四、抗四、抗菌药物基本概念菌药物基本概念vv抗菌药抗菌药抗
5、菌药抗菌药：对细菌有抑制或杀灭作用的药物。包括抗生素和人工合对细菌有抑制或杀灭作用的药物。包括抗生素和人工合对细菌有抑制或杀灭作用的药物。包括抗生素和人工合对细菌有抑制或杀灭作用的药物。包括抗生素和人工合成抗菌药。成抗菌药。成抗菌药。成抗菌药。vv抗生素：抗生素：抗生素：抗生素：由各种微生物（细菌、真菌和放线菌属）产生的，能杀由各种微生物（细菌、真菌和放线菌属）产生的，能杀由各种微生物（细菌、真菌和放线菌属）产生的，能杀由各种微生物（细菌、真菌和放线菌属）产生的，能杀灭或抑制其他微生物的物质。包括天然抗生素和人工半合成抗灭或抑制其他微生物的物质。包括天然抗生素和人工半合成抗灭或抑制其他微生物的
6、物质。包括天然抗生素和人工半合成抗灭或抑制其他微生物的物质。包括天然抗生素和人工半合成抗生素两类。生素两类。生素两类。生素两类。 vv抗菌谱：抗菌谱：抗菌谱：抗菌谱：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。分为广谱（四环抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。分为广谱（四环抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。分为广谱（四环抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。分为广谱（四环素、氯霉素）和窄谱（异烟肼、青霉素）。素、氯霉素）和窄谱（异烟肼、青霉素）。素、氯霉素）和窄谱（异烟肼、青霉素）。素、氯霉素）和窄谱（异烟肼、青霉素）。 vv抑抑抑抑菌药：菌药：菌药：菌药：是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌是指
7、仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物。如大环内酯类、四环素类、磺胺类等。药物。如大环内酯类、四环素类、磺胺类等。药物。如大环内酯类、四环素类、磺胺类等。药物。如大环内酯类、四环素类、磺胺类等。 vv杀杀杀杀菌药：菌药：菌药：菌药：是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。菌素类、氨基苷类等。菌素类、氨基苷类等。菌素类、氨
8、基苷类等。vv抗菌活性：抗菌活性：抗菌活性：抗菌活性：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。常用抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。常用抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。常用抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。常用最低最低最低最低抑菌抑菌抑菌抑菌浓度（浓度（浓度（浓度（MICMICMICMIC）和最低）和最低）和最低）和最低杀菌杀菌杀菌杀菌浓度（浓度（浓度（浓度（MBCMBCMBCMBC）表示。）表示。）表示。）表示。vv最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MICMICMICMIC）药物能够抑制培养基内细菌生长的药物能够抑制培养基内细菌生长的药物能够抑制培养基内细菌生长的药物能够抑
9、制培养基内细菌生长的最低浓度。最低浓度。最低浓度。最低浓度。vv最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBCMBCMBCMBC）药物能够杀灭培养基内细菌的最低药物能够杀灭培养基内细菌的最低药物能够杀灭培养基内细菌的最低药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。浓度。浓度。浓度。 vv包括抗生素在内的大多数抗菌药物，低浓度时为抑菌作包括抗生素在内的大多数抗菌药物，低浓度时为抑菌作包括抗生素在内的大多数抗菌药物，低浓度时为抑菌作包括抗生素在内的大多数抗菌药物，低浓度时为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。用，高浓度时为杀菌作用。用，高浓度时为杀菌作用。用，高浓度时为杀菌作用。 四、抗菌四、抗
10、菌药物基本概念药物基本概念vv化疗化疗化疗化疗指数指数指数指数：是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，v 常以化疗药物的半数动物致死量常以化疗药物的半数动物致死量LD50LD50与治疗感染动与治疗感染动 v 物的半数有效量物的半数有效量ED50ED50之比来表示：之比来表示：LD50/ ED50LD50/ ED50，v * * 或者用或者用5%5%的致死量的致死量LD5LD5与与95%95%的有效量的有效量ED95ED95之比来表之比来表 v 示：示：LD5/ED95LD5/ED95。v * * 化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用化疗指数越大
11、，表明该药物的毒性越小，临床应用 v 价值越高。价值越高。v * * 对青霉素类药物，化疗指数大，几乎对机体无毒对青霉素类药物，化疗指数大，几乎对机体无毒v 性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。四、抗菌四、抗菌药物基本概念药物基本概念vv抗菌后效应抗菌后效应抗菌后效应抗菌后效应(PAE)(PAE)(PAE)(PAE)：细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于最低抑菌浓度或消失后，细菌生长仍受到持下降，低于最低抑菌浓度或消失后，细菌生长仍受到持下降，低
12、于最低抑菌浓度或消失后，细菌生长仍受到持下降，低于最低抑菌浓度或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。续抑制的效应。续抑制的效应。续抑制的效应。 vv氨基甙类、碳青霉烯类、喹诺酮类和万古霉素都有明显氨基甙类、碳青霉烯类、喹诺酮类和万古霉素都有明显氨基甙类、碳青霉烯类、喹诺酮类和万古霉素都有明显氨基甙类、碳青霉烯类、喹诺酮类和万古霉素都有明显的抗菌药物后效应。的抗菌药物后效应。的抗菌药物后效应。的抗菌药物后效应。vv首次接触效应：首次接触效应：首次接触效应：首次接触效应：是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的是抗菌药物在初次接触细菌
13、时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间( ( ( (数小数小数小数小时时时时) ) ) )以后，才会再起作用以后，才会再起作用以后，才会再起作用以后，才会再起作用。（。（。（。（氨基苷类抗生素有明显的首氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。次接触效应。 ） 四、
14、抗菌四、抗菌药物基本概念药物基本概念五五、抗菌药物的作用机制、抗菌药物的作用机制 （一）（一）抑制细菌抑制细菌细胞壁细胞壁合成合成 如如青霉素类，头孢菌素类，万古霉素青霉素类，头孢菌素类，万古霉素 细胞壁成分：肽聚糖（粘肽），细胞壁缺细胞壁成分：肽聚糖（粘肽），细胞壁缺损后，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、损后，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡。变形、破裂而死亡。五五、抗菌药物的作用机制、抗菌药物的作用机制（二）（二）增加增加细胞膜细胞膜通透性通透性 如如多粘菌素，制霉菌素，两性霉素多粘菌素，制霉菌素，两性霉素 B B 细胞膜的通透性增加后，细菌内的蛋白质、细胞膜的通透性增加后，细
15、菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细胞死亡。氨基酸、核苷酸等外漏，造成细胞死亡。五五、抗菌药物的作用机制、抗菌药物的作用机制 （三）（三）抑制细菌抑制细菌蛋白质蛋白质合成合成 如如如如氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类, , , ,四环素类，大环内酯类，氯霉素四环素类，大环内酯类，氯霉素四环素类，大环内酯类，氯霉素四环素类，大环内酯类，氯霉素 细菌核糖体沉降系数：细菌核糖体沉降系数：细菌核糖体沉降系数：细菌核糖体沉降系数：70S70S（50S50S、 30S30S亚基）亚基）亚基）亚基） 人体核糖体沉降系数：人体核糖体沉降系数：人体核糖体沉降系数：人体核糖体沉降系数：80S80S（
16、 60S60S、 40S40S亚基）亚基）亚基）亚基） 抑制核糖体抑制核糖体抑制核糖体抑制核糖体30s30s亚基功能：四环素类；亚基功能：四环素类；亚基功能：四环素类；亚基功能：四环素类； 抑制核糖体抑制核糖体抑制核糖体抑制核糖体50s50s亚基功能：氯霉素、大环内酯类。亚基功能：氯霉素、大环内酯类。亚基功能：氯霉素、大环内酯类。亚基功能：氯霉素、大环内酯类。五五、抗菌药物的作用机制、抗菌药物的作用机制（四）（四）影响影响核酸核酸和和叶酸叶酸的的代谢代谢（1）抑制细菌核酸合成：喹诺酮类抗菌药抑制细菌核酸合成：喹诺酮类抗菌药（DNA）、利福平（）、利福平（RNA）；（2）影响细菌叶酸代谢：磺胺类
17、药物影响细菌叶酸代谢：磺胺类药物。五五、抗菌药物的作用机制、抗菌药物的作用机制六、六、细菌的耐药性（抗药性）细菌的耐药性（抗药性）1.细菌耐药性产生的原因细菌耐药性产生的原因 细菌耐菌耐药性性(bacterial resistance)又称抗又称抗药性是性是细菌菌对 抗生素抗生素不敏感的不敏感的现象。象。* 天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质。抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质。* 人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌于杀灭感染的微生物
18、，微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。六、六、细菌的耐药性（抗药性）细菌的耐药性（抗药性） 2.耐药性的种类（固有耐药和获得性耐药）耐药性的种类（固有耐药和获得性耐药） * 固有耐药（固有耐药（intrinsic resistance）固有耐药性又固有耐药性又称天然耐药性，如链球菌对氨基苷类抗生素天然耐药。称天然耐药性，如链球菌对氨基苷类抗生素天然耐药。 细菌固有耐药性的特点：细菌固有耐药性的特点： 是由细菌染色体基因决定；是由细菌染色体基因决定； 代代相传；代代相传；
19、不会改变。不会改变。 六、六、细菌的耐药性（抗药性）细菌的耐药性（抗药性） 2.耐药性的种类耐药性的种类 * 获得性耐药（获得性耐药（acquired resistance）。）。获得性耐药是由于细获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途，使菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生-内酰胺酶而对内酰胺酶而对-内酰胺类抗生素耐药。内酰胺类抗生素耐药。 细菌的获得性耐药特点：细菌的获得性耐药特点： 因不再接触抗生素而消失；因不再接触抗生素而消失； 也可由质粒将耐药基因转移给染色体而
20、代代相传，成为固有也可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。耐药。六、六、细菌的耐药性（抗药性）细菌的耐药性（抗药性）v交交叉耐药性叉耐药性（cross resistancecross resistance）细）细菌对菌对某某种抗菌药产生耐药性后，对其他从未接种抗菌药产生耐药性后，对其他从未接触的抗菌药也产生触的抗菌药也产生耐药性。耐药性。v如林可霉素和克林霉素存在交叉耐药性如林可霉素和克林霉素存在交叉耐药性六、六、细菌的耐药性（抗药性）细菌的耐药性（抗药性） 3耐药的机制耐药的机制 产生灭活酶 抗菌药物作用靶位改变 改变细菌外膜通透性 影响主动流出系统 （1 1）产生灭活酶产
21、生灭活酶 水解酶：水解酶：-内酰胺酶使内酰胺酶使-内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的-内酰胺环裂解而失去抗菌活性；内酰胺环裂解而失去抗菌活性； 氨基苷类抗生素钝化酶使氨基苷类抗生素钝化酶使氨基苷类抗生素失去氨基苷类抗生素失去抗菌作用抗菌作用； 氯霉素乙酰转移酶使氯霉素氯霉素乙酰转移酶使氯霉素失去抗菌作用失去抗菌作用。 细菌耐药机制细菌耐药机制细菌耐药机制细菌耐药机制（2）抗菌药物作用靶位改变）抗菌药物作用靶位改变 由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋靶蛋白白 如青霉素结合蛋白（如青霉素结合蛋白（PBPs）改变导致对）改变导致对-内酰胺内酰胺类抗生素的亲
22、和力下降。类抗生素的亲和力下降。细菌与抗生素接触之后产生一种细菌与抗生素接触之后产生一种新的、原来敏感新的、原来敏感菌没有的靶蛋白菌没有的靶蛋白靶蛋白数量的增加靶蛋白数量的增加细菌耐药机制细菌耐药机制（3 3）改变细菌外膜通透性）改变细菌外膜通透性 细菌菌接接触触抗抗生生素素后后，可可以以通通过改改变通通道道蛋蛋白白（porin）的的性性质和和数数量量来来降降低低细菌菌细胞胞膜膜的的通通透透性性，使使抗抗菌菌药物物无法无法进入到入到细菌菌体内。菌菌体内。细菌耐药机制细菌耐药机制（4 4）影响主动流出系统）影响主动流出系统v主主动流流出出系系统由由三三个个蛋蛋白白组成成，即即转运运子子、附加蛋白
23、和外膜蛋白，又称三附加蛋白和外膜蛋白，又称三联外排系外排系统。六、六、细菌的耐药性（抗药性）细菌的耐药性（抗药性） 4获得性耐药的转移方式获得性耐药的转移方式 基因突变垂直传递基因突变垂直传递传给子代传给子代 耐药基因耐药基因水平转移水平转移：转导、转化、：转导、转化、结合等结合等细菌间传递细菌间传递 概念：细菌对多种抗菌药物耐药称为多概念：细菌对多种抗菌药物耐药称为多重耐药重耐药( (multi-drug resistance MDR) )，又名，又名多药耐药。多药耐药。 5.多重耐药的产生与对策多重耐药的产生与对策避免耐药性产生的措施避免耐药性产生的措施避免耐药性产生的措施避免耐药性产生的
24、措施 严格掌握抗菌药物预防应用、局部使用的适应症，避免严格掌握抗菌药物预防应用、局部使用的适应症，避免严格掌握抗菌药物预防应用、局部使用的适应症，避免严格掌握抗菌药物预防应用、局部使用的适应症，避免滥用。滥用。滥用。滥用。可用一种抗菌药物控制的感染决不使用多种抗菌素联合。可用一种抗菌药物控制的感染决不使用多种抗菌素联合。可用一种抗菌药物控制的感染决不使用多种抗菌素联合。可用一种抗菌药物控制的感染决不使用多种抗菌素联合。窄谱抗菌药可控制的感染不用广谱抗菌素药。窄谱抗菌药可控制的感染不用广谱抗菌素药。窄谱抗菌药可控制的感染不用广谱抗菌素药。窄谱抗菌药可控制的感染不用广谱抗菌素药。医院内应对耐药菌感
25、染的患者应采取相应的消毒隔离措医院内应对耐药菌感染的患者应采取相应的消毒隔离措医院内应对耐药菌感染的患者应采取相应的消毒隔离措医院内应对耐药菌感染的患者应采取相应的消毒隔离措施，防止细菌的院内交叉感染。施，防止细菌的院内交叉感染。施，防止细菌的院内交叉感染。施，防止细菌的院内交叉感染。对抗菌药物要加强管理，抗菌药物必须凭医生处方购买。对抗菌药物要加强管理，抗菌药物必须凭医生处方购买。对抗菌药物要加强管理，抗菌药物必须凭医生处方购买。对抗菌药物要加强管理，抗菌药物必须凭医生处方购买。5.多重耐药的产生与对策多重耐药的产生与对策七、七、抗菌药物合理应用抗菌药物合理应用（一）存（一）存在的问题：在的
26、问题： 滥用滥用我国抗生素滥用现象十分严重我国抗生素滥用现象十分严重 A.A.住院患者抗菌药物费用过半住院患者抗菌药物费用过半( (国外国外15-30%)15-30%) B. B.住院患者抗生素使用率住院患者抗生素使用率80%80%以上以上( (国外国外30%)30%) C. C.销售量前十五位药品中有十种抗菌药物销售量前十五位药品中有十种抗菌药物滥用抗菌药物的危害滥用抗菌药物的危害 最大的危害是产生耐药性最大的危害是产生耐药性 破坏人体微生态环境：破坏人体微生态环境：菌群失调等菌群失调等 不良反应及药源性疾病的发生不良反应及药源性疾病的发生 A.A.肝、肾损害，耳毒等肝、肾损害，耳毒等 B.
27、B.抗菌药物的不良反应有渐进性，积累性抗菌药物的不良反应有渐进性，积累性 （二）（二）抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则1根据致病菌和药物的特点选用抗菌药，病原根据致病菌和药物的特点选用抗菌药，病原菌鉴定和药敏试验。菌鉴定和药敏试验。2抗菌药的预防性应用：仅限于经临床实践证抗菌药的预防性应用：仅限于经临床实践证明确实有效的少数情况。如苄星青霉素，普鲁明确实有效的少数情况。如苄星青霉素，普鲁卡因青霉素或红霉素常用于风湿性心脏病患儿卡因青霉素或红霉素常用于风湿性心脏病患儿及常发生链球菌咽炎或风湿热的儿童和成人，及常发生链球菌咽炎或风湿热的儿童和成人，以防风湿热的发作。以防风湿热的发作。3抗菌药物的联合应用。目的：发挥协同抗菌抗菌药物的联合应用。目的：发挥协同抗菌作用以提高疗效；扩大抗菌范围；降低药物的作用以提高疗效；扩大抗菌范围；降低药物的毒副反应；延缓或减少细菌耐药性的发生。毒副反应；延缓或减少细菌耐药性的发生。 本章主要学习了抗菌药物的常用术语、抗菌本章主要学习了抗菌药物的常用术语、抗菌药物的作用机制、细菌耐药性和抗菌药物合理药物的作用机制、细菌耐药性和抗菌药物合理应用原则。应用原则。 重点掌握：抗菌药物的常用术语；抗菌药重点掌握：抗菌药物的常用术语；抗菌药物的作用机制。物的作用机制。小小 结结
