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1、肝衰竭的研究进展肝衰竭的研究进展周霞秋肝衰竭研究进展 急性肝衰竭急性肝衰竭（Acute Liver Failure ALFAcute Liver Failure ALF） 病死率较高病死率较高临床表现：肝功能迅速恶化临床表现：肝功能迅速恶化 精神异常精神异常 凝血功能障碍凝血功能障碍 周霞秋肝衰竭研究进展 病病 因因 不十分明确不十分明确 许多肝损伤都可以引起许多肝损伤都可以引起ALF 周霞秋肝衰竭研究进展 常见病因：常见病因：85%的急性肝衰竭病例的急性肝衰竭病例 是由一种原因引起的，是由一种原因引起的， 其它致病因素不确定。其它致病因素不确定。 周霞秋肝衰竭研究进展 根据根据25个研究机构
2、（美国）超过个研究机构（美国）超过11000名名ALF患者的调查表明：近患者的调查表明：近50%的患者是由对乙的患者是由对乙酰氨基酚中毒引起的，酰氨基酚中毒引起的，12%的患者与药物的的患者与药物的特异性反应有关。特异性反应有关。 周霞秋肝衰竭研究进展对乙酰氨基酚过量中毒对乙酰氨基酚过量中毒对乙酰氨基酚过量引起的肝衰竭，在欧对乙酰氨基酚过量引起的肝衰竭，在欧美很常见，己成为其发生原因之一。美很常见，己成为其发生原因之一。英国平均服用英国平均服用55片片/人人/年年周霞秋肝衰竭研究进展对乙酰氨基酚过量中毒对乙酰氨基酚过量中毒对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(APAP)在胃肠道吸收后经在胃肠道吸收后经肝细
3、胞肝细胞P-450混合功能氧化酶代谢为有毒混合功能氧化酶代谢为有毒性的化合物性的化合物N-乙酰乙酰-对苯醌亚胺对苯醌亚胺(NAPQI)，后者很快被肝内，后者很快被肝内GSH降介为无毒代谢降介为无毒代谢产物，正常情况下仅有很少量的产物，正常情况下仅有很少量的NAPQI。周霞秋肝衰竭研究进展对乙酰氨基酚中毒对乙酰氨基酚中毒APAP中毒导致氧化应激，产生大量过中毒导致氧化应激，产生大量过氧化亚硝酸盐，后者也通过肝内氧化亚硝酸盐，后者也通过肝内GSH降降介。超量服用时，肝脏介。超量服用时，肝脏GSH被耗竭，不被耗竭，不能降介过多产生的能降介过多产生的NAPQI及过氧过亚硝及过氧过亚硝酸盐，导致肝细胞坏
4、死，肝功能衰竭。酸盐，导致肝细胞坏死，肝功能衰竭。周霞秋肝衰竭研究进展 两者区别两者区别1、对、对乙酰氨基酚有剂量依赖关系，安全用量乙酰氨基酚有剂量依赖关系，安全用量最大为最大为4g/4g/日，摄入日，摄入10g/10g/日可引起严重肝损害。日可引起严重肝损害。药物特异性反应则很少或无剂量依赖相关性。药物特异性反应则很少或无剂量依赖相关性。2 2、前者通常是超急性临床表现，后者时典型、前者通常是超急性临床表现，后者时典型的亚急性表现的亚急性表现。 周霞秋肝衰竭研究进展 对乙酰氨基酚中毒引起的急性肝衰竭对乙酰氨基酚中毒引起的急性肝衰竭 1、发生比例逐年上升，其它病因变化则不、发生比例逐年上升，其
5、它病因变化则不明确；明确；2、患者的转氨酶和、患者的转氨酶和INRs水平升高（水平升高（ALT可可达到达到3500IU/L），胆红素水平往往），胆红素水平往往6mg/dL（102umol/L）；）；3、超急性状态可使病情迅速演变（恶化或、超急性状态可使病情迅速演变（恶化或好转）；好转）；4、最近有一种新型检测技术对血浆中的乙、最近有一种新型检测技术对血浆中的乙酰氨基酚类化合物进行分析，这对诊断病因酰氨基酚类化合物进行分析，这对诊断病因提供帮助。提供帮助。 周霞秋肝衰竭研究进展 药物反应导致的急性肝衰竭药物反应导致的急性肝衰竭 1、药物的特异性反应机制不十分清楚、药物的特异性反应机制不十分清楚
6、；2、临床病理上有严重的肝细胞坏死，胆汁郁积、临床病理上有严重的肝细胞坏死，胆汁郁积、微血管的脂肪沉积、肉芽肿形成；微血管的脂肪沉积、肉芽肿形成； 3、临床表现为亚急性和持续性病程；、临床表现为亚急性和持续性病程； 4、预后差，存活率仅为、预后差，存活率仅为20（除非肝移植）（除非肝移植） 周霞秋肝衰竭研究进展 目前尚未有特异的诊断方法目前尚未有特异的诊断方法评价方法：排除法评价方法：排除法常见引起肝损伤的药物：抗结核药、抗惊常见引起肝损伤的药物：抗结核药、抗惊厥药、某些草药等等厥药、某些草药等等周霞秋肝衰竭研究进展 病毒性肝炎引起的急性肝衰竭病毒性肝炎引起的急性肝衰竭 1 1、在我国是引起急
7、性肝衰竭的主要原因、在我国是引起急性肝衰竭的主要原因 之一之一 ；2 2、在美国，比例在逐渐下降，乙肝引起、在美国，比例在逐渐下降，乙肝引起 的急性肝衰竭由原来的的急性肝衰竭由原来的3030下降到下降到7 7， 不进行肝移植，预后很差；不进行肝移植，预后很差； 3 3、甲肝引起的、甲肝引起的ALFALF仅占仅占3 3，一般以年老，一般以年老 者较多，预后较好，疱疹病毒引起的者较多，预后较好，疱疹病毒引起的 ALF ALF病死率也高。病死率也高。 周霞秋肝衰竭研究进展 其它原因引起的急性肝衰竭其它原因引起的急性肝衰竭 1 1、Budd-ChiariBudd-Chiari综合症综合症 ；2 2、W
8、ilsonWilson病引起的肝衰竭病死率也高，病引起的肝衰竭病死率也高， 自身免疫性肝炎会在自身免疫性肝炎会在2 23 3周内发生迅周内发生迅 速恶化的肝衰竭，但临床无特殊表现；速恶化的肝衰竭，但临床无特殊表现； 3 3、缺血性肝衰竭和孕期肝衰竭有较高的、缺血性肝衰竭和孕期肝衰竭有较高的 存活率。存活率。 周霞秋肝衰竭研究进展 急性肝衰竭的治疗急性肝衰竭的治疗 是一个综合的治疗过程。目的：是一个综合的治疗过程。目的：促进肝细胞再生，制定个体化治疗促进肝细胞再生，制定个体化治疗方案、合理评估人工肝或生物人工方案、合理评估人工肝或生物人工肝支持系统对整体治疗的帮助肝支持系统对整体治疗的帮助。周霞
9、秋肝衰竭研究进展1 1、营养支持、营养支持 ALFALF处于高代谢状态，同时多伴有胰处于高代谢状态，同时多伴有胰岛素抵抗，纠正低血糖时要注意高血糖岛素抵抗，纠正低血糖时要注意高血糖的发生，血糖过高会加重的发生，血糖过高会加重ALFALF的病情。的病情。ICUICU的监护的监护周霞秋肝衰竭研究进展2 2、感染、感染 是最常见的并发症是最常见的并发症 。 细菌（细菌（G G、G G）是主要的致病）是主要的致病菌，真菌感染的发生率大概是菌，真菌感染的发生率大概是30%30%，主要是念珠菌感染。密切的监护、主要是念珠菌感染。密切的监护、血血/ /尿细菌培养、胸透，应注意静脉尿细菌培养、胸透，应注意静脉
10、插管，避免不必要的插管。插管，避免不必要的插管。 周霞秋肝衰竭研究进展 抗生素的治疗抗生素的治疗 （1 1）、预防治疗：采取经肠道和非肠道给）、预防治疗：采取经肠道和非肠道给药联合防治能改善症状和提高存活率，但药联合防治能改善症状和提高存活率，但不推荐常规应用；不推荐常规应用；（2 2）、直接治疗：通过培养结果或有异常）、直接治疗：通过培养结果或有异常的的X X线胸片，应用有效抗生素直接治疗；线胸片，应用有效抗生素直接治疗；（3 3）、当病情加重出现肝性脑病或出现炎）、当病情加重出现肝性脑病或出现炎症反应综合症而缺乏特异阳性培养时，需症反应综合症而缺乏特异阳性培养时，需要给予广谱抗生素治疗。要
11、给予广谱抗生素治疗。周霞秋肝衰竭研究进展3 3、纠正凝血系统异常、纠正凝血系统异常 凝血系统异常是凝血系统异常是VitkVitk依赖因子低下依赖因子低下的结果，也包括血小板和纤维蛋白溶解的结果，也包括血小板和纤维蛋白溶解作用的异常。作用的异常。 在放置在放置ICUICU监护仪的同时，可给予监护仪的同时，可给予40mg/kg40mg/kg凝血因子凝血因子VIIVII，如不能维持，如不能维持INR1.5INR1.5时再次给予凝血因子时再次给予凝血因子VIIVII，以免，以免出血。出血。周霞秋肝衰竭研究进展4 4、并发症的处理、并发症的处理（1 1）、肾衰竭）、肾衰竭A A、应用缩血管药物治疗肾衰竭
12、去阻止动、应用缩血管药物治疗肾衰竭去阻止动脉血管舒张不被推荐采用脉血管舒张不被推荐采用 B B、在动物实验发现，加压素能够引起脑、在动物实验发现，加压素能够引起脑充血加重脑水肿充血加重脑水肿 C C、肾脏替代疗法已成为改善肾衰竭同时、肾脏替代疗法已成为改善肾衰竭同时出现尿毒症、高血容量及其它代谢紊乱出现尿毒症、高血容量及其它代谢紊乱（酸中毒、高血钾症）的经典方法，连（酸中毒、高血钾症）的经典方法，连续的续的RRTRRT：如静脉：如静脉- -静脉的血液过滤透析静脉的血液过滤透析（CVVHCVVH）的应用更有利于血氨的清除。）的应用更有利于血氨的清除。周霞秋肝衰竭研究进展（2 2）、循环衰竭）、循
13、环衰竭 循循环环系系统统衰衰竭竭是是动动脉脉血血管管过过度度扩扩张张的的直直接接表表现现，是是病病情情发发展展的的预预兆兆。动动脉脉压压的的急急剧剧下下降降（MAP65mmHgMAP65mmHg）可可能能会会影影响响重重要要器器官官的的灌灌注注压压，如如脑脑灌灌注注压压低低于于40mmHg40mmHg会会引引发发脑脑缺缺血血。给给予予氢氢化化可可的的松松可可能能改改善善去去甲甲肾肾上上腺腺素素带带来来的的不不良良反反应应，后者是治疗循环系统的常用药物。后者是治疗循环系统的常用药物。周霞秋肝衰竭研究进展（3 3）、神经系统异常的临床表现）、神经系统异常的临床表现A A、进行性脑病、进行性脑病1
14、1）、急性发病的促发因素：胃肠道出血、）、急性发病的促发因素：胃肠道出血、感染、电介质紊乱。感染、电介质紊乱。2 2）、关于轻微脑病的治疗，没有充足的）、关于轻微脑病的治疗，没有充足的证据表明乳果糖是首选药物，它对肝硬证据表明乳果糖是首选药物，它对肝硬化脑病的疗效还有待证实。化脑病的疗效还有待证实。3 3）、乳果糖对急性肝衰竭脑病可能无效，）、乳果糖对急性肝衰竭脑病可能无效，并可能引起肠梗阻。并可能引起肠梗阻。周霞秋肝衰竭研究进展B B、情绪异常、情绪异常 急性肝衰竭脑病与肝硬化脑病明显区别在急性肝衰竭脑病与肝硬化脑病明显区别在于它会出现情绪异常和躁狂症，甚至会出现意于它会出现情绪异常和躁狂症
15、，甚至会出现意识不清。识不清。1 1）、）、这种患者需要给予镇静剂，以免发生自这种患者需要给予镇静剂，以免发生自残行为。残行为。2 2）、）、情绪激动通常发生在大多数急性肝衰竭情绪激动通常发生在大多数急性肝衰竭脑病插管患者身上，这种状态会加重颅内高压脑病插管患者身上，这种状态会加重颅内高压3 3）、）、通常应用异丙酚和地西泮治疗情绪激动，通常应用异丙酚和地西泮治疗情绪激动，异丙酚由于半衰期较短，能降低颅内高压而被异丙酚由于半衰期较短，能降低颅内高压而被推荐使用。推荐使用。周霞秋肝衰竭研究进展C C、癫痫发作、癫痫发作在在ALF脑病患者有时会发生强直性癫痫发作。脑病患者有时会发生强直性癫痫发作。
16、有一些是亚临床表现的癫痫发作，只有在连续有一些是亚临床表现的癫痫发作，只有在连续做脑电图时观察到，它会加重脑水肿。做脑电图时观察到，它会加重脑水肿。苯妥英的治疗作用有所争议，甚至出现相反的苯妥英的治疗作用有所争议，甚至出现相反的结果。结果。周霞秋肝衰竭研究进展D D、脑水肿和颅内压、脑水肿和颅内压 1 1）、脑水肿的发病机理很复杂的，它主要由）、脑水肿的发病机理很复杂的，它主要由于星状胶质细胞渗透压发生改变和脑细胞的代于星状胶质细胞渗透压发生改变和脑细胞的代谢紊乱之间相互作用造成的。谢紊乱之间相互作用造成的。 2 2）、代谢紊乱表现为脑细胞的无氧糖酵解和）、代谢紊乱表现为脑细胞的无氧糖酵解和氧
17、化应激增加，从而加重脑充血，甚至发生脑氧化应激增加，从而加重脑充血，甚至发生脑水肿。水肿。 3 3）、细胞因子在其发病机理的几个方面都具）、细胞因子在其发病机理的几个方面都具有重要作用有重要作用 。周霞秋肝衰竭研究进展目前有关治疗方法存在分歧目前有关治疗方法存在分歧 1 1）、低温治疗）、低温治疗 a a、在实验动物中，温和地降低体温、在实验动物中，温和地降低体温 （32-33oC32-33oC）会阻止脑水肿和颅内）会阻止脑水肿和颅内 高压的发展。高压的发展。 b b、目前低温疗法主要应用于脑损伤、目前低温疗法主要应用于脑损伤、 心脏停搏的复苏和其它急性神经性疾病心脏停搏的复苏和其它急性神经性
18、疾病周霞秋肝衰竭研究进展c c、对于、对于ALFALF显示温和地降低体温能有效显示温和地降低体温能有效 地控制颅内高压，使患者成功地过渡地控制颅内高压，使患者成功地过渡 到肝移植而且神经功能恢复较好。到肝移植而且神经功能恢复较好。d d、最近的实验研究表明，动物模型最适、最近的实验研究表明，动物模型最适 的肝再生活力温度是的肝再生活力温度是3333o oC C，生存率提，生存率提 高，认为温和的降低体温对肝损伤具高，认为温和的降低体温对肝损伤具 有积极的治疗作用。有积极的治疗作用。 周霞秋肝衰竭研究进展2 2）、人工肝和生物人工肝支持）、人工肝和生物人工肝支持 生物人工肝支持是一个引人注目的治
19、疗生物人工肝支持是一个引人注目的治疗手段，它将替代患者肝功能。手段，它将替代患者肝功能。 a a、大容量的血浆置换疗法、大容量的血浆置换疗法 一个一个Scandinavian-UKScandinavian-UK联合的随机临床联合的随机临床试验应用大容量的血浆置换疗法治疗乙酰氨试验应用大容量的血浆置换疗法治疗乙酰氨基酚诱导的急性肝衰竭患者。对基酚诱导的急性肝衰竭患者。对120120名患者名患者进行的分析显示：多数患者获得好转，并认进行的分析显示：多数患者获得好转，并认为血浆置换和肝移植是作为为血浆置换和肝移植是作为ALFALF患者生存的患者生存的一个独立的手段。一个独立的手段。 周霞秋肝衰竭研究
20、进展b b、体外白蛋白透析、体外白蛋白透析 原理是利用白蛋白结合毒素加以清除：原理是利用白蛋白结合毒素加以清除：相关毒素推测有胆汁酸、一氧化氮和金属离相关毒素推测有胆汁酸、一氧化氮和金属离子（铜离子）。并经白蛋白透析后，可使全子（铜离子）。并经白蛋白透析后，可使全身血管阻力增加，可能与一种引起血管舒张身血管阻力增加，可能与一种引起血管舒张的物质被清除有关。的物质被清除有关。周霞秋肝衰竭研究进展c c、肝移植、肝移植肝移植是治疗肝衰竭唯一有效的方法。肝移植是治疗肝衰竭唯一有效的方法。目前目前2626的的ALFALF患者进行了肝移植。患者进行了肝移植。早期存活率早期存活率9191 95%95%。周
21、霞秋肝衰竭研究进展 5 5、急性肝衰竭的几种特殊处理、急性肝衰竭的几种特殊处理 N- N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸 a a、N-N-乙酰半胱氨酸对醋氨酚引起的乙酰半胱氨酸对醋氨酚引起的ALFALF有一定的治疗作用，它能提高线粒体三有一定的治疗作用，它能提高线粒体三羧酸循环代谢系统，从而提高谷胱甘肽羧酸循环代谢系统，从而提高谷胱甘肽的含量。的含量。b b、N-N-乙酰半胱氨酸的抗氧化作用对改善乙酰半胱氨酸的抗氧化作用对改善肝硬化患者肾功能起重要的作用。肝硬化患者肾功能起重要的作用。 周霞秋肝衰竭研究进展 阿昔洛韦阿昔洛韦 静静脉脉注注射射阿阿昔昔洛洛韦韦通通常常用用于于疱疱疹疹病病毒毒性肝炎的治
22、疗。性肝炎的治疗。 疱疱疹疹病病毒毒性性肝肝炎炎表表现现为为高高热热，皮皮肤肤损损害害和和免免疫疫抑抑制制（妊妊娠娠和和化化疗疗后后），但但大大剂量阿昔洛韦可能引起肾脏毒性。剂量阿昔洛韦可能引起肾脏毒性。周霞秋肝衰竭研究进展 分娩分娩 分分娩娩可可能能阻阻止止妊妊娠娠和和HELLPHELLP综综合合症症（溶溶血血，肝肝酶酶升升高高，血血小小板板降降低低）急急性性脂肪肝引起的肝损伤。脂肪肝引起的肝损伤。 周霞秋肝衰竭研究进展 口服活性碳和静注青霉素口服活性碳和静注青霉素 口口服服活活性性炭炭和和静静注注青青霉霉素素用用于于伞伞形形毒毒蕈蕈中中毒毒的的急急救救，但但缺缺乏乏相相应应的的临临床床试试
23、验验验证。验证。周霞秋肝衰竭研究进展 拉米夫定拉米夫定 拉拉米米夫夫定定在在一一个个多多中中心心试试验验中中已已被被证证实实能能够够提提高高乙乙型型暴暴发发型型肝肝炎炎的的治治疗疗效效果果。然然而而治治疗疗和和预预后后的的相相关关性性有有待待进进一一步步证证实。实。周霞秋肝衰竭研究进展 皮质激素皮质激素 皮皮质质激激素素对对ALFALF并并没没有有显显示示出出临临床床治治疗疗作作用用，即即使使是是暴暴发发型型自自身身免免疫疫型型肝肝炎炎患者，皮质激素的治疗作用也有待商榷患者，皮质激素的治疗作用也有待商榷 周霞秋肝衰竭研究进展 对对ALFALF患者的预后估计，现可应用三患者的预后估计，现可应用三
24、种生化指标进行评价种生化指标进行评价ALFALF的预后的预后1 1、AFPAFP是肝细胞再生的标记物，是肝细胞再生的标记物， 研究研究发现如在发病第发现如在发病第1 13 3天内天内AFPAFP水平升高，水平升高，就能提高患者的生存率。就能提高患者的生存率。周霞秋肝衰竭研究进展 ALFALF的预后的预后2 2、铁蛋白是细胞坏死的标记物、铁蛋白是细胞坏死的标记物 140 140名患者的研究发现血清中的铁名患者的研究发现血清中的铁蛋白是在损伤的肝细胞中释放，大多蛋白是在损伤的肝细胞中释放，大多数的肝损伤都有较高的铁蛋白水平，数的肝损伤都有较高的铁蛋白水平，可达到可达到146000ug/mL1460
25、00ug/mL，如果高水平的铁，如果高水平的铁蛋白水平能在前三天内下降就会有好蛋白水平能在前三天内下降就会有好的预后，无论是那种病因引起的肝衰的预后，无论是那种病因引起的肝衰竭都如此竭都如此 。周霞秋肝衰竭研究进展 ALFALF的预后的预后3 3、GcGc蛋白蛋白 Gc Gc肌动蛋白清除则与多器肌动蛋白清除则与多器官衰竭的部分修复有关。官衰竭的部分修复有关。 Gc Gc肌动蛋白肌动蛋白是对坏死细胞释放毒素的清理剂，正是对坏死细胞释放毒素的清理剂，正常水平是常水平是80mg/L,80mg/L,预后佳者一般不低于预后佳者一般不低于正常值的正常值的8585，在对，在对182182名患者的研究名患者的研究表明表明GcGc肌动蛋白水平在预后较差的患肌动蛋白水平在预后较差的患者中表达明显降低。者中表达明显降低。 周霞秋肝衰竭研究进展 ALFALF的预后的预后4 4、其它、其它 病原学如甲肝、乙酰氨基酚病原学如甲肝、乙酰氨基酚及休克肝预后较好，存活在及休克肝预后较好，存活在5050以上，以上，而乙肝、药物肝、不确定因素引起者而乙肝、药物肝、不确定因素引起者非手术存活率只有非手术存活率只有2525。 周霞秋肝衰竭研究进展 谢谢周霞秋肝衰竭研究进展周霞秋肝衰竭研究进展
