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1、第二十三讲 抗心绞痛药抗心绞痛药 心绞痛是由各种原因引起的暂时性心肌缺血所导致的心前区剧痛症候群，最常见的病因是冠状动脉粥样硬化。冠状动脉粥样硬化斑块的形成和(或)冠脉痉挛均可造成冠脉狭窄，使冠脉血流量不足，导致心肌氧的供需平衡失调，从而引起各种不同类型的心绞痛发作。抗心绞痛药 冠脉循环的解剖学和生理学特点 冠脉循环由冠状动脉、毛细血管和静脉组成。左、右冠状动脉均起自升主动脉，其分支的起始部分走行于心脏表面的心外膜下，又称之为输送血管(conductance vesscle)，其特点是不受心肌收缩压迫的影响，具有调节冠脉血流量的作用。当冠状动脉继续分支为小动脉、微动脉时则呈直角垂直穿入心肌层，
2、贯穿到心内膜下形成交通网，供应心肌和心内膜下的血液。冠脉血管的这种分支方式易受心肌收缩的挤压，使心内膜下区域易于发生缺血、缺氧。当心室内压增加，特别是左室舒张末压(LVEDP)增加时，其缺氧加重。 抗心绞痛药 心绞痛的病理生理学特点 心绞痛是心肌暂时缺血性疾病，其基本矛盾是心肌氧供需的平衡失调，心肌耗氧量的变化与心绞痛的发生和发展有着密切的关系。正常情况下，心脏所需能量几乎完全由其本身的有氧代谢来供给，心肌缺氧的数分钟内依靠心肌糖原的无氧代谢获得能量，因此可用耗氧量作为衡量心脏代谢率的指标。静息时心肌耗氧量为每100克心肌810ml/min，占全身耗氧量的12%。当心肌作功增加时，需氧量增多，
3、此时心肌摄取的氧可达静息状态的4倍。抗心绞痛药整体条件下，心肌耗氧量的决定因素如下： 心室壁张力(wall tension)：与心肌耗氧量成正比。心室壁张力与心室内压力(相当于收缩期动脉血压)、心室容积成正比，与心室壁的厚度成反比。另外，心室壁张力又与心室舒张期顺应性(diastolic compliance)有关。心肌缺血时顺应性降低，心室舒张末期压力升高，如果心室作功未相应增加，不仅使心肌耗氧量增多，也使LVEDP增高、心肌顺应性明显下降，减少心内膜下的血流量，加重心肌缺血。抗心绞痛药心率(heart rate)： 与心肌耗氧量成正比。当心肌处于射血期时，心室壁张力最大。如心脏的射血期(即
4、每搏射血时间心率)延长，可通过增加心室壁的张力而使心肌耗氧量增多。抗心绞痛药心肌收缩力(myocardial contractility)： 与心肌耗氧量成正比。当心肌收缩力增加或收缩速度加快时，均可使心肌的机械作功增加而使心肌耗氧量增多。此外，心脏的基础代谢水平、动作电位生成等因素也能影响心肌的耗氧量，但上述三者为主要影响因素，故临床常将决定心肌耗氧量的因素简化为三项乘积，即收缩压心率左心室射血时间。抗心绞痛药心肌收缩力(myocardial contractility)： 与心肌耗氧量成正比。当心肌收缩力增加或收缩速度加快时，均可使心肌的机械作功增加而使心肌耗氧量增多。此外，心脏的基础代谢
5、水平、动作电位生成等因素也能影响心肌的耗氧量，但上述三者为主要影响因素，故临床常将决定心肌耗氧量的因素简化为三项乘积，即收缩压心率左心室射血时间。抗心绞痛药心肌缺血时病理生理改变心肌缺血时病理生理改变 1.代代谢谢变变化化 当心肌发生缺血、缺氧时，能量的供应以糖酵解为主，使组织中乳酸和丙酮酸增多、细胞内K+外移和Ca2+增加，且由于儿茶酚胺释放增多等因素促使游离脂肪酸(FFA)形成增加，从而增加心肌耗氧量、加重心肌缺血，导致进行性细胞膜功能减退、离子平衡失调，以致于细胞水肿。 2.心心肌肌功功能能的的改改变变 最终引起细胞超微结构的变化，导致心肌中出现不均一的小灶性病变，使心肌缺血发展为不可逆
6、的心肌坏死。抗心绞痛药 心肌缺血的自身保护机制 心肌缺血时，机体自身保护机制的建立。冠脉重构(coronary arterial remodeling) 心肌缺血预适应(ischemicpreconditionig,IP) 心肌顿抑(myocardial stunnig)心肌冬眠(hibernating myocardium)抗心绞痛药一、心绞痛的临床分型及常用药物分类(一)劳累性心绞痛 1稳定型心绞痛(stable angina pectoris)。2初发型心绞痛(initial onset angina pectoris)。3恶化型心绞痛(accelerated angina peocto
7、ris)。(二)自发性心绞痛 1卧位型心绞痛(angina decubitus)。2变异型心绞痛(Prinzmetals variant，angina pectoris)。3急性冠状动脉功能不全(acute coronary insufficiency)。4梗死后心绞痛(postinfarction angina pectoris)。(三)混合性心绞痛抗心绞痛药药物作用方式 通过扩张血管、减慢心率和降低左室舒张末期容积而减少心肌耗氧量。通过扩张冠脉、促进侧支循环和促进血液重新分布等增加心肌氧的供给。通过促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢。 抗心绞痛药 硝酸酯类 受体阻断药 钙通道阻滞药抗心绞
8、痛药常见抗心绞痛药物 硝酸酯类(nitrate esters)药物包括：硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸异山梨酯 （isosorbide dinitrate）单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate）戊四硝酯（pentaerithrityl tetranitrate）抗心绞痛药抗心绞痛药 硝酸甘油硝酸甘油体内过程 硝酸甘油舌下含服，从口腔粘膜吸收，避免了首过消除，可迅速达到有效血药浓度，12分钟起效，血浆半衰期为14分钟，硝酸甘油在肝脏和肝外组织被代谢生成大量水溶性较高的二硝酸代谢产物，少量为单硝酸代谢产物和无机亚硝酸盐。肝功能不良时，硝酸甘油的代谢速度减慢。硝酸
9、甘油在体内分布广泛，60%与血浆蛋白结合，在肝、肾和静脉血管壁等部位浓度较高，代谢物主要经肾排泄。抗心绞痛药药理作用 1.降低心肌耗氧量（1）舒张静脉血管，降低心脏前负荷（2）舒张动脉血管，降低心脏后负荷（3）选择性增加心内膜特别是缺血区的氧分压（PO2）抗心绞痛药 2.改变心脏血液重新分布，有利于缺血区的灌注（1）选择性舒张冠脉大的输送血管（2）增加心内膜下区血液灌注（3）刺激侧支循环开放，增加缺血区的灌注，可防止梗死区扩大或再梗死抗心绞痛药抗心绞痛药硝酸酯类的作用机制 本类药物在血管平滑肌细胞内进行生物转化，释放NO2与细胞内-SH反应转变为一氧化氮(NO)，形成来硝酸基硫醇，激活鸟苷酸环
10、化酶，使血管平滑肌细胞内cGMP的生成增多。细胞内游离钙降低，并激活cGMP依赖性蛋白激酶，抑制收缩蛋白使血管平滑肌松弛。硝酸酯类本身以及释放出的NO还能抑制血小板聚集和粘附，具有抗血栓形成的作用，有利于由冠状动脉粥样硬化所引起的心绞痛的治疗。抗心绞痛药临床应用 稳定型心绞痛者为首选药，控制急性发作时，应舌下含服或气雾吸入，如需多次含服可采用口服制剂，选用硝酸异山梨酯口服、单硝酸异山梨酯缓释片以及透皮制剂。 对于发作频繁的心绞痛，宜采用静脉给药的方式；对于急性心肌梗死者提倡早期应用，可缩小心室容积，降低前壁心肌梗死的病死率，减少心肌梗死并发症的发生。如果用药过程中出现耐受性可同时舌下含服硝酸甘
11、油。 尚可用于心功能不全的治疗，急性左心衰时采用静脉给药，慢性心功能不全可采用长效制剂，需与强心药物合用。抗心绞痛药不良反应及耐受性 主要不良反应是由血管扩张作用继发引起，常见的有搏动性头痛，皮肤潮红，也可使颅内压增高。因此，颅脑外伤、颅内出血者禁用。对眼内压影响不大，但青光眼患者仍应慎用。偶见体位性低血压，故低血容量者禁用。大剂量长期应用还可引起高铁血红蛋白血症，亦可导致耐受现象，其耐受机制可能与细胞内生成NO过程中需-SH，使细胞内的-SH 氧化，造成-SH 耗竭有关。停药后敏感性可恢复。可采用间歇疗法。抗心绞痛药药物相互作用1.与抗高血压药物合用，由于其扩张血管作用可使降压作用增强，易发
12、生体位性低血压，合用时宜减量。2. 与阿司匹林同时应用，可减少硝酸甘油在肝脏的消除，使硝酸甘油血药浓度升高。3.乙醇可抑制硝酸甘油的代谢，加强其作用，故用药期间应禁酒。抗心绞痛药 硝酸异山梨酯 （isosorbide dinitrate） 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate） 戊四硝酯（pentaerithrityl tetranitrate） 可用于预防心绞痛发作。抗心绞痛药 （二）受体阻断药普萘洛尔(propranolol)美托洛尔(metoprolol) 阿替洛尔（atenolol）拉贝洛尔（labetalol）抗心绞痛药【药理作用与机制】 1降低心肌的耗氧量
13、2改善心肌代谢 3增加缺血区血液供应 4促进氧合血红蛋白解离，增加组织供氧 抗心绞痛药 硝酸酯类与受体阻断药合用治疗心绞痛的效应作用 硝酸酯类 受体阻断药 硝酸酯类+受体阻断药动脉压 心率 （反射性） 心肌收缩力 （反射性） 抑制或不变射血时间 缩短 延长 不变舒张期灌流时间 缩短 延长 延长左室舒张末压 不变或降低心脏容积 不变或缩小本讲结束药理学 第二十四讲 抗心绞痛药（续） 主讲人：石卓（副教授） 吉林大学基础医学院药理教研室抗心绞痛药【临床应用】 稳定型心绞痛：主要用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛患者，疗效肯定。减少心绞痛发作的次数和程度，提高运动耐量，改善生活质量。不稳定型
14、心绞痛： 其发病机制是冠脉器质性狭窄和痉挛，应用受体阻断药可减少心肌耗氧量，改善冠脉血流量，增加缺血心肌供血，在无禁忌证时效果较好。联合用药可提高疗效； 变异型心绞痛：因本类药物阻断受体后，使受体作用占优势，易致冠脉痉挛，从而加重心肌缺血症状，不宜应用。抗心绞痛药【不良反应与注意事项】 1.心脏功能抑制，心率减慢，窦房结功能不全者可致心动过缓，房室传导阻滞，心功能不全者可加重心脏抑制，低血压者可使其症状加重。心动过缓，低血压，严重心功能不全者禁用。 2.诱发和加重哮喘，特别是非选择性的受体阻断药更为严重，哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者禁用。 3.反跳现象，使心动过速、心绞痛加重，甚至出现室性心律失
15、常、心肌梗死或猝死。故长期应用受体阻断药，应逐渐减量停药。 抗心绞痛药【药物相互作用】 1.与维拉帕米合用，可加重对心脏的抑制作用及降压作用。2.与地高辛合用，可使心率明显减慢，而致心动过缓。3.吲哚美辛和水杨酸可减弱受体阻断药的降压作用。4.西咪替丁使受体阻断药在肝内代谢减少，半衰期延长。抗心绞痛药（三）钙通道阻滞药 可用于治疗心绞痛的钙通道阻滞药主要有维拉帕米(verapamil)硝苯地平(nifedipine)地尔硫卓(diltiazem)普尼拉明(prenylamine)哌克昔林(perhexiline)抗心绞痛药钙拮抗药较之受体阻断药的优点在于可松弛支气管平滑肌，对伴有哮喘的心绞痛有效。可舒张冠脉，特别对痉挛的冠脉，有强大的舒张作用，能增加心肌供血。抑制心肌作用弱，特别是硝苯地平类药物由于舒张外周血管，降低射血阻抗及血压下降反射性加强心收缩力，可增强心脏泵血功能。舒张外周血管，适用于外周血管痉挛性疾病。抗心绞痛药作用机制阻滞钙内流，减少细胞内及线粒体钙超载，改善缺血对心肌的伤害。舒张冠脉特别是痉挛部位的冠脉，降低阻力，增加缺血区域的灌注。直接抑制心肌收缩力，减慢心率，降低外周阻力，降低射血阻抗，降低心肌耗氧。促进内源性NO合成和释放，起到快速舒张血管效应。抗心绞痛药临床应用硝苯地平对稳定型和变异型心绞痛及心肌梗死疗效最好。对伴有
