卵巢癌PPT课件

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1、Judith K. Wolf, MDJudith K. Wolf, MDProfessor Department of Gynecologic Oncology University Professor Department of Gynecologic Oncology University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Houston, TXof Texas M.D. Anderson Cancer Center Houston, TX卵巢癌的治疗卵巢癌的治疗21世纪及展望世纪及展望Judith K. WolfProfessorGynecolog

2、ic Oncology卵巢癌: 2010年一生罹患卵巢癌的风险：1/71 15年生存率(不同诊断年份)21990-1992 42.5%1993-1995 43.5%1996-2003 45%统计学上：死亡率没有变化，但5年生存率统计学上有显著提高。1. SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) Program Web site. http:/seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html. Accessed April 22, 2007.2. http:/seer.cancer.gov/csr/19

3、75_2004/results_merged/sect_21_ovary.pdf. Accessed April 22, 2007.卵巢癌分期I期期 局限于卵巢局限于卵巢A. 单侧卵巢B. 双侧卵巢C. 细胞学阳性II期期 - 局限于盆腔局限于盆腔A. 扩散到子宫或输卵管B. 其他盆腔器官C. 细胞学阳性III期期 播散至上腹部或区域淋巴结阳性播散至上腹部或区域淋巴结阳性A. 显微镜下转移B. 肉眼可见的肿瘤结节 2 cmIV 期期 播散到腹腔以外播散到腹腔以外, 胸水或肝实质转移胸水或肝实质转移卵巢癌 FIGO 分期系统 分期分期 描述描述 发生率发生率 生存率生存率 I局限于卵巢 20%

4、73% II局限于盆腔 5% 45% III局限于腹部/淋巴结 58% 21% IV 远处转移 17% 5%Jelic S, et al. Program and abstracts of the 27th Congress of the European Society for Medical Oncology; 2002; Nice, France.Mocharnuk R. Medscape Web site. http:/ Accessed May 2, 2007.FIGO = 国际妇产科联盟卵巢癌细胞减灭术与分期剖腹探查剖腹探查 腹腔冲洗腹腔冲洗/腹水腹水(分期分期)全子宫双附件切除活

5、检活检(分期分期)目的目的 (减灭肿瘤细胞减灭肿瘤细胞)评估病灶范围评估病灶范围满意的肿瘤切除满意的肿瘤切除TAH = 全子宫切除术BSO = 双侧输卵管卵巢切除 一线治疗 标准治疗选择铂类铂类 + 紫杉醇类化疗紫杉醇类化疗(卡铂卡铂 + 紫杉醇紫杉醇)最大程度地减灭肿瘤细胞最大程度地减灭肿瘤细胞 残余肿瘤最大径残余肿瘤最大径1cm化疗目前美国标准的一线化疗为：卡铂, AUC 6 到 7.5, 紫杉醇 175 mg/m2 ，每21天用药，重复6疗程近几十年来几项研究的结果GOG 1111 和 OV 102研究 紫杉醇/顺铂 vs 环鳞酰胺/顺铂 GOG 1583 和 AGO OVAR-34研究

6、 卡铂替换顺铂1. McGuire WP, et al. N Engl J Med. 1996;334(1):1-6.2. Piccart MJ, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92(9):699-708. 3. Ozols RF, et al. J Clin Oncol. 2003;21(17):3194-3200.4. du Bois AD, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95(17):1320-1329. GOG = Gynecologic Oncology GroupAGO = ArbeitsgemeinschaftG

7、ynaekologische Onkologie 紫杉醇在卵巢癌一线治疗中的作用研究研究入组人数入组人数方案方案中位中位 PFS (月月)中位中位 OS (月月)GOG 1321377例III 期非满意减灭术，及IV期患者顺铂顺铂/紫杉醇紫杉醇 (24 小时小时) x 614.126.3顺铂顺铂 100 mg/m2 x 616.430.2紫杉醇紫杉醇 200 mg/m2 (24 小时小时)*10.825.9ICON322074例IIV期患者卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇 (3 小时小时)17.336.1卡铂卡铂 或或 CAP16.135.4CAP = 环鳞酰胺, 阿霉素, 顺铂GOG = 妇科肿瘤组I

8、CON = 国际卵巢癌协作组OS = 总生存时间PFS = 无进展生存时间1. Muggia FM, et al. J Clin Oncol. 2000;18(1):106-115. 2. International Collaborative Ovarian Neoplasm Group. Lancet. 2002;360(9332):505-515.*单药完全缓解/部分缓解率：紫杉醇(42%) vs 顺铂 (67%), P 显微镜下残瘤的显微镜下残瘤的上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌紫杉醇紫杉醇卡铂卡铂安慰剂安慰剂紫杉醇紫杉醇卡铂卡铂贝伐单抗贝伐单抗紫杉醇紫杉醇卡铂卡铂

9、贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗 16 疗程GOG 218GOG 218N = 2,000 名患者生存以及无进展生存时间为主要终点事件生物学和生活质量也是终点事件安慰剂16 疗程安慰剂 16 疗程EOC = 上皮性卵巢癌FT = 输卵管GOG = 妇科肿瘤组PFS = 无进展生存时间PPC = 原发性腹膜癌QOL = 生活质量可以行间歇性肿瘤细胞减灭术化疗有反应或病灶稳定的患者行间歇性肿瘤细胞减灭术重复化疗或重复化疗或二探术二探术重复化疗或重复化疗或二探术二探术EORTC-55971The EORTC Groups Web site. Gynaecological Cancer Group Activ

10、e Study Protocols. http:/groups.eortc.be/gcg/studyprotocols.htm#55971. Accessed June 12, 2007.EORTC = 欧洲癌症治疗及研究机构IDS = 间歇性肿瘤细胞减灭术SLS = 二探术 细胞减灭术细胞减灭术+3 疗程铂类为基础的化疗疗程铂类为基础的化疗IIIc或或IV期上皮性卵巢癌期上皮性卵巢癌先行细胞减灭术先行细胞减灭术 vs 新辅助化疗新辅助化疗3 疗程铂类为基础的化疗疗程铂类为基础的化疗GC vs TC 诱导化疗后紫杉醇巩固化疗: 研究设计Gordon A, et al. ASCO 2008. A

11、bstract 5536.除了完全缓解以外的其他情况(PR, SD, PD) 除了完全缓解以外的其他情况(PR, SD, PD)临床完全缓解 单药交替单药交替紫杉醇紫杉醇 175 mg/m2 Day 1 单药交替单药交替吉西他滨吉西他滨 1000 mg/m2 Days 1, 8 选择紫杉醇巩固化疗选择紫杉醇巩固化疗紫杉醇紫杉醇 135 mg/m2 每28天重复，用12疗程 经组织学诊断以及手术切除的IC-IV期上皮性卵巢癌，原发性腹膜癌以及输卵管癌GC方案诱导化疗方案诱导化疗吉西他滨吉西他滨 1000 mg/m2 Days 1, 8 + 卡铂卡铂 AUC 5 Day 1x 6 疗程，每21天重

12、复TC方案诱导化疗方案诱导化疗紫杉醇紫杉醇 175 mg/m2 Day 1+ 卡铂卡铂 AUC 6 Day 1x 6 疗程，每21天重复GC vs TC 诱导化疗后紫杉醇巩固化疗: 反应率Gordon A, et al. ASCO 2008. Abstract 5536.最佳反应率最佳反应率, n (%)GC诱导化疗诱导化疗(n = 66)TC诱导化疗诱导化疗(n = 58)P 值值完全缓解*30 (45.5)26 (44.8)部分缓解13 (19.7)12 (20.7)病情稳定5 (7.6)8 (13.8)病灶进展6 (9.1)4 (6.9)无临床数据12 (18.2)8 (13.8)总反应

13、率 (完全缓解 +部分缓解)43 (65.2)38 (65.5) .999疾病控制率 (完全缓解 +部分缓解+病灶稳定)48 (72.7)46 (79.3).410*完全缓解 要求 CA-125水平降至正常.GC vs TC 诱导化疗后紫杉醇巩固化疗: 患者的毒性反应情况Gordon A, et al. ASCO 2008. Abstract 5536.毒性反应毒性反应, n (%)GC诱导化疗诱导化疗(n = 219)TC诱导化疗诱导化疗(n = 220)P 值值血液学毒性血液学毒性 G3/4 血小板减少88 (40.2)55 (25.1)30 (13.6)10 (4.5) .0001 G3

14、/4 贫血52 (23.7)20 (9.1) .0001非血液学毒性非血液学毒性 G2 神经系统病变24 (11.0)43 (19.5).0165 G2 脱发79 (36.1)110 (50.0).0038血小板输注7 (3.2)0 (0).0073传统vs剂量密集型 TC化疗 (新型): 研究设计II-IV期上皮性卵巢癌, 原发性腹膜癌或输卵管癌传统TC化化疗(c-TC)紫杉醇紫杉醇 180 mg/m2 Day 1 +卡卡铂 AUC 6.0 Day 1 每21天重复共 6-9 疗程剂量密集型量密集型 TC方案周方案周疗 (dd-TC)紫杉醇紫杉醇80 mg/m2 Days 1, 8, 15

15、+卡卡铂 AUC 6.0 Day 1每21天重复共 6-9 疗程根据以下因素分层 残余肿瘤最大径 1 cm vs 1 cm;FIGO分期 II 期 vs III期 vs IV期；组织学类型: 透明细胞型/粘液性 vs 浆液性/其他类型Isonishi S, et al. ASCO 2008. Abstract 5506.P = .72Evaluated by WHO criteria传统vs剂量密集型 TC化疗 (新型):临床反应测测量量病例数病例数, %传统TC化化疗(n = 135) 剂量密集量密集TC周周疗(n = 147)客观反应率5356 完全缓解率1620 部分缓解率3836未完成

16、3129疾病进展73无法评估912Isonishi S, et al. ASCO 2008. Abstract 5506.治治疗n进展进展中位中位PFS, 月月P 值值HR 95 %CI 传统TC 319 200 17.2剂量密集TC312 160 28.0.0015 0.714 0.581-0.879传统vs剂量密集型 TC化疗 (新型):无进展生存时间0.00.20.40.60.81.00123054随机化入组后的时间（月）随机化入组后的时间（月）无进展生存的患者比例无进展生存的患者比例0.10.30.50.70.961842244836Isonishi S, et al. ASCO 20

17、08. Abstract 5506.剂量密集型TC传统TC卵巢癌：临床病程症状症状诊断断化化疗 #1分期分期初次初次肿瘤瘤细胞减胞减灭术间歇性歇性肿瘤瘤细胞减胞减灭术进展展化化疗 #2化化疗 #3+支持治支持治疗死亡死亡巩固巩固/维持持治愈治愈二次二次肿瘤瘤细胞减胞减灭术二探二探术复发性卵巢癌治疗目的:延长生存时间延缓疾病进展时间控制疾病相关症状将治疗相关的并发症降至最低维持或提高生活质量影响复发性卵巢癌治疗的因素无治疗间期巩固/维持治疗的影响前次化疗方案的数目对前次化疗的反应前次治疗的毒性反应先前生长因子的使用情况是否需要输血神经病变病灶的体积和部位腹水/胃肠道症状一般情况卵巢癌缓解患者的随

18、访选择二探手术体格检查包括盆腔检查CA-125影像学CT 扫描MRI?PET 扫描?CT = computed tomographyMRI = magnetic resonance imaging PET = positron emission tomography卵巢癌: 何谓复发?CA-125持续性上升CA-125 大于 100影像学复发有症状提示复发体检发现以上联合患者人群患者人群研究研究治治疗无无进展生展生存存满意减意减灭术后的后的III期期 GOG 114IV 卡卡铂 & 紫杉醇紫杉醇, IP 顺铂28 月月GOG 172IV 紫杉醇紫杉醇, IP 顺铂 & 紫杉醇紫杉醇24 月月G

19、OG 158IV 紫杉醇紫杉醇 & 卡卡铂21 月月GOG 114IV 紫杉醇紫杉醇 & 顺铂22 月月GOG 158IV 紫杉醇紫杉醇 & 顺铂19 月月GOG 172IV 紫杉醇紫杉醇 & 顺铂18 月月非非满意减意减灭的的III/IV期期GOG 111IV 紫杉醇紫杉醇 & 顺铂18 月月GOG 162IV 紫杉醇紫杉醇 顺铂12 月月GOG 152IV 紫杉醇紫杉醇 顺铂11 月月IC-IV期期SCOTROC多西他塞多西他塞 卡卡铂15 月月IC-IV期期SCOTROC紫杉醇紫杉醇 卡卡铂15 月月所有所有 III & IV期期GOG 182IV 紫杉醇紫杉醇/卡卡铂 x 816 月月

20、卵巢癌何卵巢癌何时复复发?Carb = carboplatin; Cis = cisplatin; Doc = docetaxel; pac = paclitaxel;GOG = Gynecologic Oncology Group; IP = intraperitoneal; Pac = paclitaxel卵巢癌治卵巢癌治疗有效有效药物物FDA 批准批准 六甲六甲密密胺胺卡卡铂顺铂吉西他吉西他宾/卡卡铂紫杉醇紫杉醇脂脂质体阿霉素体阿霉素托泊替康托泊替康非非FDA 批准批准, 纲要列表要列表苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥环鳞酰胺胺多西他塞多西他塞阿霉素阿霉素表柔比星表柔比星依托泊苷依托泊苷5-FU/L

21、V吉西他吉西他滨异异环鳞酰胺胺伊立替康伊立替康马法法兰甲氨蝶呤甲氨蝶呤塞替帕塞替帕长春瑞春瑞滨非非FDA 批准批准, 非非纲要列表要列表芳香化芳香化酶贝伐伐单抗抗培美曲塞培美曲塞三苯氧胺三苯氧胺无铂间期对于反应率的影响对二二线铂类化化疗的反的反应率（率（%） ）无无铂间期期 (月月)MarkmanGoreBlackledge0-617%10%7-1227%29%13-1833%27%63%19-2494%2459%57%非非铂类治治疗15%20%30%30%Markman M, et al. J Clin Oncol. 1991;9(3):389-393. Gore ME, et al. Gy

22、necol Oncol. 1990;36:207-211.Blackledge G, et al. Br J Cancer. 1989;59:650-653. 化疗难治化疗难治初初 次次 治治 疗疗化疗耐药化疗耐药化疗敏感化疗敏感036121824月月“非常敏感非常敏感”卵巢癌初次复发敏感病例定义 定义为可测量病灶的复发, 而非生化 (CA-125)复发ICON 4 概要复发或原发卵巢癌复发或原发卵巢癌 需要化疗的腹膜癌需要化疗的腹膜癌先前经过铂类为主的化疗先前经过铂类为主的化疗传统的铂类为主传统的铂类为主化疗化疗紫杉醇联合铂类紫杉醇联合铂类化疗化疗随随机机化化分分组组先前化疗先前化疗 卡铂卡

23、铂 (31%) 紫杉醇紫杉醇/铂类铂类 (40%) 其他其他 (30%) 75%的患者无治疗间期的患者无治疗间期 12 个月个月Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.ICON = International Collaborative Ovarian Neoplasm Group TFI = treatment-free intervalICON 4 反应率(差异为12%; 95% CI -0.1% - 24%; p=0.06)CR = 完全缓解; ICON =国际卵巢癌协作组; Pac = 紫杉醇; Plat = 铂类; PR = 部分缓解

24、; Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.无进展生存的患者比例无进展生存的患者比例0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001234 有风险的患者有风险的患者 紫杉醇-铂类392 179 52 25 17铂类410 157 45 17 7从随机化入组开始计算的时间（年）从随机化入组开始计算的时间（年）Pac-PlatPlatHazard ratio = 0.76 (95% CI 0.66 - 0.89; p 12个月)一线化疗 (铂类 紫杉醇) 可测量 vs 可评估 主要终点事件 = PFS吉西他滨吉西他滨/卡铂卡铂

25、 vs 卡铂卡铂: 研究设计研究设计 卡铂 AUC 5 day 1 每21天重复 6 疗程Carbo = 卡铂Gem = 吉西他滨PFI = 无进展间期 PFS = 无进展生存时间 Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. 2006; 24:4699-4707.AGO OVAR 2.5 主要终点事件: 无进展生存时间0369121518212427303336390.00.20.40.60.81.0无无进展生存展生存时间 (月月)无进展的患者比例无进展的患者比例吉西他滨吉西他滨: 中位中位 = 8.6 个月个月进展进展: 12.4%卡卡铂: 中位中位 = 5.8 个月

26、个月进展进展: 12.9%卡卡铂组 (N=178)吉西他吉西他滨滨组 (N=178)Log-rank 检验检验P值值 = 0.0038未未调整整 HR = 0.72 (0.57 to 0.90)调整后的整后的 HR* = 0.71 (0.57 to 0.89)* 根据无根据无进展生存展生存间期、期、肿瘤大小瘤大小调整整Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4699-4707.AGO = Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie; GCb = 吉西他宾; Cb = 卡铂AGO OVAR 2.5 有效性

27、结果: 总生存时间 0.00.80.20.30.40.50.60.70.91.00.106121860544842363024生存的患者比例生存的患者比例月月中位中位 = 18.0 个月个月 死亡死亡: 18.5% 中位中位 = 17.3 mo 死亡死亡: 22.5%卡卡铂组 (N=178) 吉西他吉西他滨滨组 (N=178)* 根据无根据无进展生存展生存间期、期、肿瘤大小、患者一般状瘤大小、患者一般状态调整整Log-rank p-value = 0.7349未未调整整 HR = 0.96 (0.75 to 1.23)经调整整* HR = 0.92 (0.72 to 1.16)Pfistere

28、r J, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4699-4707.AGO = ArbeitsgemeinschaftGynaekologische Onkologie; GCb = 吉西他滨; Cb = 卡铂GCIG CALYPSO 临床试验卵巢癌卵巢癌铂类敏感病例分敏感病例分层: 0.5-2 cm随随 机机 分分 组脂脂质体阿霉素体阿霉素30 mg/m2卡卡铂 AUC = 5q 28 days x 6 紫杉醇紫杉醇 175 mg/m2卡卡铂 AUC = 5q 21 days x 6GCIG = Gynecologic Cancer IntergroupPFS = 无进展

29、生存时间PLD = 脂质体阿霉素病例入病例入组已完成已完成 (目标入组 864名患者)无进展生存时间为主要终点事件Farletuzumab (MORAb-003)在铂类敏感上皮性卵巢癌中的研究: 设计原理FRA 在大多数的上皮性卵巢癌中过表达; 在大多数正常组织中不表达MORAb-003与FRA的结合阻碍了Lyn激酶诱导的磷酸化过程; 介导了FRA表达的肿瘤细胞杀伤作用; 在肿瘤细胞异种移植物模型中表现出抑制肿瘤生长的作用MORAb-003单药的 I 期研究证明：该药物没有显著副反应，提示对于铂类耐药的上皮性卵巢癌有效。MORAb-003 在铂类敏感卵巢癌中应用: II期临床研究设计铂类敏感的

30、上皮性卵巢癌铂类敏感的上皮性卵巢癌6-18 个月缓解后初次复发个月缓解后初次复发伴有伴有CA125 评估的病灶评估的病灶 (入组入组58例例; 符合研究条件符合研究条件54例例) 无症状的复发患者采用单药 Farletuzumab直至疾病进展(n = 28)先采用 卡铂卡铂/紫杉类紫杉类 方案化疗+ Farletuzumab 共 6 疗程(n = 26)有症状的复发病例比较第一次和第二次缓解时间的长短对有反应者对有反应者Farletuzumab 维持 单药单药 ORR联合用药联合用药 ORRArmstrong DK, et al. ASCO 2008. Abstract 5500.所有组MOR

31、Ab-003: 100 mg/m2 周疗 试验期 ：前6 名受试者 接受37.5 mg/m2 和 后6名受试者 接受62.5 mg/m2联合治疗组每 21天用药 x 6 疗程卡铂: AUC 5-6紫杉类紫杉醇 175 mg/m2 经 3 小时 或多西他塞 75 mg/m2MORAb-003-002 II期研究: 治疗组Armstrong DK, et al. ASCO 2008. Abstract 5500.初次和再次缓解的时间比较: n = 6Data as of May 5, 2008.受试者受试者初次缓解初次缓解, 月月再次缓解再次缓解, 月月状态状态18.319.5+仍在缓解状态210

32、.819.1+仍在缓解状态310.115.8+仍在缓解状态49.59.6+仍在缓解状态58.28.2 复发66.57.8+仍在缓解状态Armstrong DK, et al. ASCO 2008. Abstract 5500.根据RECIST判定 MORAb-003-002 的临床反应率 (联合化疗)最佳反应率完全缓解: 7.4%部分缓解: 62.9%疾病稳定: 25.9%疾病进展: 3.7% 根据截止2007年12月3日提交的所有扫描结果 ( 30%)根据每家医疗机构对疗效的独立判定MORAb-003 耐受性良好; 在联合化疗组未见毒性增加总有效率总有效率: 70.3%患者获益患者获益: 9

33、6.3%Armstrong DK, et al. ASCO 2008. Abstract 5500.二次肿瘤细胞减灭术有争议定义不一致二次细胞减灭术的收益似乎仅限于那些对于术后化疗有效的患者:无进展间期12月孤立复发病灶病灶 完全切除肾脏肾脏切除的肝切除的肝切除的肝切除的肝脏脏膈肌膈肌膈肌膈肌肾脏肾脏下腔静脉下腔静脉下腔静脉下腔静脉肿块肿块肾肾静脉静脉静脉静脉PFI = 无进展间期进展展间期期 月月12121217.5362412-2424卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术: 术后生存作者作者JanickeSegnaZangGadducciEisenkopMunkarahScarabelliTay总数数

34、/范范围年代年代19921993200020002000200120012002患者患者3010060301142514846553中位生中位生存存时间 月月1616.6132116.82613-26进展展间期期 月月12121217.51224126月月是是否否手手术非手非手术卡卡铂 + 紫杉醇紫杉醇卡卡铂+紫杉醇紫杉醇 + 贝伐伐单抗抗+ 贝伐伐单抗抗维持治持治疗随机入随机入组GOG = 妇科肿瘤组TFI =无治疗间期 无铂间期对反应率的影响对二二线铂类化化疗的反的反应率（率（%） ）无无铂间期期 (月月)MarkmanGoreBlackledge0-617%10%7-1227%29%13

35、-1833%27%63%19-2494%2459%57%非铂类治疗非铂类治疗15%20%30%30%Markman M, et al. J Clin Oncol. 1991;9(3):389-393. Gore ME, et al. Gynecol Oncol. 1990;36:207-211.Blackledge G, et al. Br J Cancer. 1989;59:650-653. GOG 近期对铂类耐药卵巢癌的II期研究 研究研究 药物药物 有效率有效率/评价评价126-B顺铂 & 环孢霉素A 3/23 (13%) 无活性126-C六甲密胺 3/30 (10%) 无活性126-D

36、吡唑啉吖啶 2/24 (8.4%) 无活性126-EPSC833 + 紫杉醇 1/16 (6%) 无活性126-GCI-958 1/25 (4%) 无活性126-H吉西他滨 (24 h) 1/25 (4%) 无活性126-I9-氨基-喜树碱 8/58 (14%)中度活性126-J多西他塞多西他塞13/58 (22%) 活性活性 (紫杉醇化疗后紫杉醇化疗后)Bookman MA. Semin Oncol 2002;29(suppl 1):20-31.CDDP = 顺铂GOG = 妇科肿瘤组GOG 近期对铂类耐药卵巢癌的II期研究研究研究 药物药物 有效率有效率/评价评价126-K奥沙立铂1/25

37、 (4%) 无活性126-L吉西他滨/顺铂 9/57 (16%) 中度活性126-MIxabepilone7/50 (14%) 中度活性126-N紫杉醇周疗紫杉醇周疗 10/48 (21%) 活性活性(紫杉醇化疗后紫杉醇化疗后)126-OTriapine-顺铂 不可行126-P紫杉醇 & Celecoxib 提前终止126-Q培美曲塞培美曲塞10/48 (21%) 活性活性126-RAbraxane正在患者入组阶段Bookman MA. Semin Oncol 2002;29(suppl 1):20-31.CDDP = c/s-diamminedichloroplatinum (cisplat

38、in)GOG = gynecologic oncology group铂类耐药的上皮性卵巢癌中培美曲塞的应用:GOG II期研究计划Miller DS, et al. ASCO 2008. Abstract 5524.Day -7叶酸, Vitamin B12Day -6叶酸Day -5停用 NSAID,叶酸Days -4,-3叶酸叶酸Day -2停用 NSAID,叶酸Day -1地塞米松, 叶酸Day 1化疗, 地塞米松, 叶酸Day 2地塞米松,叶酸复发或耐药的上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌，经其他优先治疗方案治疗而失败的患者培美曲塞培美曲塞 900 mg/m2 静滴，每21天一疗程；先前接受

39、过放疗的患者，培美曲塞初次使用时按照1级剂量较小用量开始，直至疾病进展或出现毒副作用阻碍进一步治疗GOG评价培美曲塞的II期研究: 临床反应Miller DS, et al. ASCO 2008. Abstract 5524.分类分类病例数病例数患者患者, %反应反应 完全缓解12.1 部分缓解918.8 疾病稳定1735.4* 病灶增加1837.5 无法评估36.3总计总计48100*1 名患者仍在治疗中.复发性卵巢癌三苯氧胺治疗 Cochrane综述13 个研究 (11个非随机, 1 个非随机的II期研究以及1个随机的临床研究)568名妇女中的59 名 (10.4%) 接受三苯氧胺治疗后获

40、得了客观反应 (RR)RR 从 0%到56%各不相同疾病稳定的时间,从来自8个研究356名患者中的109名(30.6%)来看 ，从4周到更久不等缺乏足够的数据来评估 RR持续时间, 生存时间,或三苯氧胺在生活质量方面的作用尚无来自随机对照研究的可信资料Williams CJ. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001034. RR =反应率GOG 的经验GOG 160: TrastuzumabGOG 170人白介素-12 (170B) Lapatinib (170G)Gefitinib (170C)Vorinostat (170H)Bevacizum

41、ab (170D)Temsirolimus (170I)Imatinib (170E)Enzastaurin (170J)Bay 43-9006 (170F)Mifepristone (170K)GOG正在进行的 II期研究无足够活性下结论尚早有活性有活性GOG = Gynecologic Oncology Group卵巢癌卵巢癌试验性治性治疗中抗血管生成中抗血管生成药物物药物物靶点靶点配体配体结合合:贝伐伐单抗抗 VEGF-AVEGF-TrapVEGF-A, -B, -C, -D, -E, PIGF-1 和和 -2受体受体结合合:Volociximab 5 1 integrinIMC-112

42、1BVEGFR-2受体酪氨酸激受体酪氨酸激酶抑制抑制剂:ValatanibVEGFR-1, -2, -3, PDGFR, and c-kitSunitinibPDGFR, VEGFR-1, -2, -3, c-kit, Flt-3AMG-706VEGFR-1, -2, -3, PDGFR, and c-kitSorafenibRaf, VEGFR-2, -3, Flt-3, c-kit, PDGFR- 非受体激非受体激酶抑制抑制剂:Temsirolimus, everolimusmTOREnzastaurinPKC- DasatinibSrc 激激酶EGFR = 表皮因子生长受体; Mab =

43、 单克隆抗体; mTOR = mammalian target of rapamycin; PDGF-R = 血小板源性生长因子受体; PKC-b = 蛋白激酶 C-beta; VEGF = 血管内皮生长因子上皮性卵巢癌治疗中以VEGF为靶点治疗的原理人类肿瘤VEGF 在上皮性卵巢癌中的过表达与以下相关腹水形成恶性进展预后不良临床前期实体瘤模型 抗VEGF的治疗:延缓肿瘤进展控制恶性胸腹水与细胞毒性药物有协同作用Han ES, et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2007;7(10):1339-1345.Burger RA. J Clin Oncol. 200

44、7;25(20):2902-2908.VEGF = 血管内皮生长因子以VEGF为靶点的药物通路VEGFR-2VEGFR-1P PP PP PP PP PP PP PP P内皮细胞小分子抑制小分子抑制剂 抗抗-VEGFR 抗体抗体VEGF抗抗-VEGF 抗抗体体(贝伐伐单抗抗)可溶性可溶性 VEGFRs(VEGF-TRAP)Podar K, et al. Blood. 2005;105(4):1383-1395.VEGF = 血管内皮生长因子VEGFR = VEGF受体 贝伐单抗 毒性蛋白尿 (通常 G1 G2)皮肤粘膜出血常见 G1 鼻出血罕见 (可能为致命的) G2-G4 肿瘤部位出血 (主

45、要发生在肺癌的临床研究中)动脉血栓不常见 (3% - 5%)危险因素: 年龄 65, 先前动脉血栓病史静脉血栓的风险并不增加胃肠道穿孔 伤口愈合穿孔不常见 (占实体瘤患者人群的2% - 4% )伤口裂开的比例 1%Han ES, et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2007;7(10):1339-1345.Burger RA. J Clin Oncol. 2007;25(20):2902-2908.G1, G2 = 免疫球蛋白GI = 胃肠道TE = 血栓栓塞贝伐单抗在卵巢癌中的II期研究Cannistra 2007Burger2007Garcia2008患者

46、人数患者人数446270先前用先前用过的的化化疗方案数方案数2= 52%3= 48% 1= 34%2 = 66%Median = 2Range 1-3有效率有效率16% (PRs)18% (PRs)3% (CRs)24% (PRs)胃胃肠道穿孔道穿孔11%0%6%动脉血栓栓塞脉血栓栓塞7%0%4%死亡死亡7%0%4%Cannistra SA, et al. J Clin Oncol. 2007;25(33):5180-5186.Burger RA, et al. J Clin Oncol. 2007;25(33):5165-5171.Garcia AA, et al. J Clin Oncol

47、. 2008;26(1):76-82. CR = 完全反应GI = 胃肠道PR = 部分反应贝伐单抗用于卵巢癌治疗的胃肠道穿孔情况研究研究胃胃肠道穿孔道穿孔Burger (GOG 170D)0/62 (0)Garcia (ASCO 2005)2/29 (6.9)Cannistra (ASCO 2006)5/44 (11.4)Wright (ASCO 2006)4/62 (6.5)Friberg (ASCO 2006)2/13 (15.4)Monk (Gyn Oncol 2006)1/32 (3.1)Wright (Cancer 2006)2/23 (8.7)Bidus (Gyn Oncol 2

48、006)0/3 (0)Penson (ASCO 2006)0/30共计16/298 (5.4%)Han E, et al. Gynecol Oncol. 2007;105(1):3-6.GI = 胃肠道NCI已注册的已注册的II期期临床床试验:抗抗VEGF + 细胞毒性胞毒性药物物方案方案药物物分分类研究主要研究主要负责人人状状态MDA-2006-0329 AVE-0005 多西他塞受体Coleman进行中NCT00129727*贝伐 (+卡铂和紫杉醇*)MAbPenson进行中TEACO*贝伐 + 奥沙立铂/多西他塞 MAbHerzog进行中MCC-105366c 贝伐 + 多西他塞MAbW

49、enham进行中ALSSOPR0501 贝伐 + 蛋白质结合型紫杉醇 MAbSchwartzberg 进行中NCT00343044 贝伐 + 拓泊替康MAbMcGonigle 进行中NCT00267696 贝伐 + 卡铂/吉西他滨MAbCopeland进行中AVF3953贝伐 + IV 紫杉醇/IP 贝伐单抗MAbMcMeekin进行中NCT00418093 贝伐 + 奥沙立铂/吉西他滨 MAbHorowitz进行中* 一线*卡铂和紫杉醇Bev = 贝伐单抗; Carbo = 卡铂Gem = 吉西他滨; IP = 腹腔内Mab = 单克隆抗体; Ox = 奥沙立铂; VEGF = 血管内皮生长

50、因子NCI 已注册的已注册的 II期期临床研究床研究:VEGF + EGFR 抑制抑制剂方案方案药物物分分类研究主要研究主要负责人人状状态NCIBev +ErlotinibMAbFriberg进行中NCT00130520Alberts进行中NCT00520013 Bev +/- Erlotinib 巩固治疗MAbCampos进行中Bev = 贝伐单抗EGFR = 表皮生长因子受体 Mab = 单克隆抗体VEGF = 血管内皮生长因子方案方案药物物靶点靶点研究研究负责人人StatusGOG 170-JEnzastaurin (TKI)PKC -b Usha暂停NCT00391118 化疗 +/-

51、 Enzastaurin Enzastaurin(未列出)进行中GOG 170-EImatinib (TKI)PDGF-RSchilder完成NCT00039585KohnNCT00516841 Volociximab (MAb)51 Integrin多人进行中NCT00479817 AMG 386 (Peptibody)Angiopoietins(未列出)进行中NCI 已注册的已注册的 II期期临床床实验:其他抗血管生成其他抗血管生成药物物CT = chemotherapy; GOG = gynecologic oncology group; EGFR = 表皮生长因子受体; Mab = 单

52、克隆抗体; PDGF-R = 血小板源性生长因子受体; PKC-b = 蛋白激酶 C-beta; TKI = 酪氨酸激酶抑制剂贝伐单抗+拓泊替康在铂类耐药卵巢癌中的应用: 研究设计McGonigle KF, et al. ASCO 2008. Abstract 5551.铂类耐药卵巢癌; 铂类治疗后 2周，或推迟贝伐单抗治疗 2月因拓泊替康引起的毒性反应，需要减量超过 2 次继续治疗，直至发生以下情况之一单组, 2个研究单位 II期临床实验铂类耐药卵巢癌患者的总生存率(N = 30)McGonigle KF, et al. ASCO 2008. Abstract 5551.0.0.25.50.

53、751.0生存的患者百分比生存的患者百分比 (%)时间时间 (月月)02468101214161820贝伐单抗+ 拓泊替康先前接受不同化疗方案的患者经贝伐单抗+拓泊替康治疗的无进展生存时间McGonigle KF, et al. ASCO 2008. Abstract 5551.0.0.25.50.751.0041020时间时间 (月月)未出现疾病进展的患者未出现疾病进展的患者 (%)26141816812先前经一种方案化疗的患者(n = 16)先前经两种方案化疗的患者(n = 14)P = .040 by log rank test先前接受不同化疗方案的患者经贝伐单抗+拓泊替康治疗的最佳反应

54、率McGonigle KF, et al. ASCO 2008. Abstract 5551.先前化疗的方案个数先前化疗的方案个数最佳反应最佳反应 (N =24)部分缓解或部分缓解或疾病稳定疾病稳定疾病进展疾病进展总计总计先前接受一种方案化疗5914先前接受两种方案化疗8210总计131124先前接受不同化疗方案的患者经贝伐单抗+拓泊替康治疗的总生存率McGonigle KF, et al. ASCO 2008. Abstract 5551.0.0.25.50.751.0041020时间时间 (月月)生存患者生存患者 (%)26141816812先前经一种方案化疗的患者 (n = 16)先前经两种方案化疗的患者(n = 14)P = .043 by log-rank test化化疗难治治初初次次治治疗化化疗耐耐药化化疗敏感敏感036121824月月“非常敏感非常敏感”卵巢癌初次复发敏感病例定义定义为可测量病灶的复发,而非生化（CA 125） 复发对铂类耐药病例有效的药物单药治疗方案每一种化疗方案：治疗直至疾病进展, 出现无法接受的毒副反应, 或临床完全缓解以姑息治疗为目的，序贯用药铂类耐耐药复复发病例病例