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1、十八章节透皮给药制剂 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life, there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望 第十八章 透皮给药制剂第一节第一节 概述概述n透皮给药系统又称经皮治疗系统透皮给药系统又称经皮治疗系统(transdermal drug delivery systems, TDDS；Transdermel therapeatic systems, TTS)系指系指经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全给药，药物透过皮
2、肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。或病变部位起治疗或预防疾病的作用。2024/7/233pharmaceutics经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局以起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便部镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。和有效的给药方式。常用的剂型为贴剂常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。硬膏剂、涂剂和气雾剂等。 2024/7/
3、234pharmaceutics一、一、TDDS 的发展与特点的发展与特点n自自1974年美国上市的第一个年美国上市的第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱和镇晕剂东莨菪碱和1981年硝酸甘油透皮年硝酸甘油透皮制剂用于临床以来，相继有雌二醇、芬太尼、制剂用于临床以来，相继有雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等透皮制剂。诺酮等透皮制剂。2024/7/235pharmaceutics优点优点n可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活肠灭活n维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少维持恒定
4、的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用胃肠给药的副作用n延长有效作用时间，减少用药次数延长有效作用时间，减少用药次数n通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，且患者可以自主用药，也可以随时停差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药止用药2024/7/236pharmaceuticsTDDS 的局限性的局限性n由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药效烈的药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用的药物才能选用n不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，不是所有的药物都适于制备
5、透皮传递系统，特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物药物n要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起释放速度的剧烈增加，可能导否则会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果致严重的后果2024/7/237pharmaceutics二、皮肤的基本生理构造与吸收途径二、皮肤的基本生理构造与吸收途径（一）皮肤的基本生理结构（一）皮肤的基本生理结构n皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮和生长表皮
6、合称表皮(epidermis)。2024/7/238pharmaceutics( (二二) )药物在皮肤内的转移药物在皮肤内的转移n透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环，是药物透过皮细血管，转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。肤吸收主要途径。n通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。收。2024/7/239pharmaceutics三、经皮吸收制剂的分类三、经皮吸收制剂的分类(一一)膜控释型膜控释型n膜控释型膜控释型TDDS(membrane-moderated type TDDS)主要由无渗透性背衬层、
7、药物贮库、控主要由无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。n背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。2024/7/2310pharmaceutics( (二二) )粘胶分散型粘胶分散型n粘胶分散型粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的药库层及控释层均由压敏胶组成。的药库层及控释层均由压敏胶组成。n药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在不渗透背
8、衬层上。均匀涂布在不渗透背衬层上。2024/7/2311pharmaceutics( (三三) )骨架扩散型骨架扩散型n药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散型型TDDS(matrix-diffusion type TDDS) ，也可以在符合后再行分割。也可以在符合后再行分割。2024/7/2312pharmaceutics( (四四) )微贮库型微贮库型n微
9、贮库型微贮库型TDDS(microreservoir type TDDS)的兼的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。其一般制备有膜控释型和骨架扩散型的特点。其一般制备方法使先把药物分散在水溶性聚合物（如方法使先把药物分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，在将该混悬液均匀分散在的水溶液中，在将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高且变机械力下，使之形疏水性聚合物中，在高且变机械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库德分分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库德分散系统，将此系统制成一定面积及厚度的药膜，散系统，
10、将此系统制成一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。置于粘胶层中心，加防粘层即得。2024/7/2313pharmaceutics第二节第二节 透皮给药制剂的研究技术透皮给药制剂的研究技术一、影响经皮制剂吸收的因素一、影响经皮制剂吸收的因素（一）生理因素（一）生理因素 n皮肤的水合作用；皮肤的水合作用；n角质层的厚度；角质层的厚度； n皮肤的条件；皮肤的条件；n皮肤的结合作用与代谢作用。皮肤的结合作用与代谢作用。2024/7/2314pharmaceutics( (二二) )剂型因素与药物性质剂型因素与药物性质n药物剂量和药物浓度药物剂量和药物浓度 TDDS首选药物：首选药物：n一
11、般是剂量小、作用强的药物一般是剂量小、作用强的药物n半衰期短需要频繁给予的药物半衰期短需要频繁给予的药物n常规口服或注射给药的药效不可靠或具常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重福副作用的药物。严重福副作用的药物。2024/7/2315pharmaceuticsn分子大小及脂溶性分子大小及脂溶性 分子量大于分子量大于600的物质较难通过角质层。的物质较难通过角质层。 药物的扩散系数与分子量的平方根或立方药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比，分子量愈大，分子体积愈大，根成反比，分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小；扩散系数愈小；npH和和pKa 很多药物是有机弱酸或有机弱碱，它们以很多
12、药物是有机弱酸或有机弱碱，它们以分子形式存在时有较大的经皮透过能力，分子形式存在时有较大的经皮透过能力，而离子型药物一般不易透过角质层。而离子型药物一般不易透过角质层。2024/7/2316pharmaceuticsnTDDS中药物浓度中药物浓度 药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散，其推动力是皮肤两侧的浓度梯被动扩散，其推动力是皮肤两侧的浓度梯度，度，TDDS中的药量对维持该浓度梯度具有中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。重要作用。n熔点与热力活度熔点与热力活度v熔点高的水溶性或亲水性的药物，在角质熔点高的水溶性或亲水性的药物，在角质层的透过速率
13、较低。层的透过速率较低。v药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，其活度在饱和状态下最大。度，其活度在饱和状态下最大。2024/7/2317pharmaceutics二、二、TDDS中常用的经皮吸收促进剂中常用的经皮吸收促进剂n经皮吸收促进剂经皮吸收促进剂(penetration enhancers) 是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。药物穿透皮肤的物质。n理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳
14、定、与药物及材料有良好的相容性、无稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。反应性、起效快以及作用时间长。2024/7/2318pharmaceutics1、表面活性剂表面活性剂n表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。n非离子型主要增加角质层类脂流动性，非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，透过促进效果也最差，可能刺激性小，透过促进效果也最差，可能是由于临界胶团浓度是由于临界胶团浓度(CMC)较低，药物容较低，药物容易被增溶在胶束中而较少释放有关。易被增溶在胶束中
15、而较少释放有关。n离子型与皮肤的相互作用较强，但连续离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。2024/7/2319pharmaceutics2、二甲基亚砜、二甲基亚砜(DMSO)nDMSO n吸收促进机理：与皮肤相互吸收促进机理：与皮肤相互 作用和对药物增溶。作用和对药物增溶。 n缺点：皮肤刺激性和恶臭。缺点：皮肤刺激性和恶臭。n癸基甲基亚砜（癸基甲基亚砜（DCMS ）n用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药物。物。2024/7/2320pharmaceutics3、氮酮类化合物、氮酮类化合
16、物n对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物性药物。2024/7/2321pharmaceutics4、醇类化合物、醇类化合物n含有含有25个碳原子的短链醇能溶胀和提取个碳原子的短链醇能溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物的溶解度，角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高极性和非极性药物的经皮透过。从而提高极性和非极性药物的经皮透过。2024/7/2322pharmaceutics5、其他吸收促进剂、其他吸收促进剂n挥发油挥发油 ，如薄荷油、桉叶油、松节油等，如薄荷油、桉叶油、松节油等n氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生物n磷脂和油酸磷脂和油酸2024/7/232
17、3pharmaceutics三、促进药物经皮吸收的新技术三、促进药物经皮吸收的新技术n除去角质层除去角质层(striping of stratum corneum)n角质层的水化作用角质层的水化作用(hydration of stratum corneum)n离子渗透法离子渗透法(iontophoresis)n电致孔法电致孔法(electroporesis)n超声波法超声波法(phonophoresis)n温热热能法温热热能法(thermal energy)n无针注射系统，包括无针液体注射器无针注射系统，包括无针液体注射器(liquid injection)、无针粉末注射器无针粉末注射器(po
18、wder injection)物理学方法物理学方法(physical approach)2024/7/2324pharmaceuticsn脂质类物质的合成脂质类物质的合成(synthesis of lipophilic analogs)；n角质层去脂质化角质层去脂质化(delipidization)； n化学吸收促进剂的合用化学吸收促进剂的合用(coadministration of chemical permeation enhancer)； n前体药物的合成前体药物的合成(synthesis of prodrugs)。化学方法化学方法(physical approach)2024/7/23
19、25pharmaceutics生化学方法生化学方法(biochemical approach) n生物转化前体药物的合成生物转化前体药物的合成(synthesis of bioconvertible prodrugs)n皮肤代谢抑制剂的合用皮肤代谢抑制剂的合用(coadministration of methabolism inhibitor)2024/7/2326pharmaceutics(一一) 离子导入技术离子导入技术 （iontophoresis）n离子导入技术是利用电流离子经电极离子导入技术是利用电流离子经电极定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血液循环
20、的一种生物物理方法。或血液循环的一种生物物理方法。2024/7/2327pharmaceutics影响离子导入有效性的因素影响离子导入有效性的因素n药物的解离性质；药物的解离性质； n药物的浓度；药物的浓度； n介质的介质的pH值；值； n电流；电流； n离子电极。离子电极。2024/7/2328pharmaceutics离子导入技术的原理离子导入技术的原理1、离子导入、离子导入 n离离子子型型药药物物透透皮皮吸吸收收的的途途径径主主要要是是通通过过皮皮肤肤附属器，如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路途径。附属器，如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路途径。 n当当在在皮皮肤肤的的表表面面放放置置正正、负负两两个个
21、电电极极并并导导入入电电流流时时，离离子子型型药药物物通通过过电电性性相相吸吸原原理理，从从电性相反的电极导入皮肤。电性相反的电极导入皮肤。2024/7/2329pharmaceutics2、电渗析、电渗析 n当当在在皮皮肤肤上上施施加加电电流流时时，皮皮肤肤两两侧侧的的液液体体将将产产生生定定向向移移动动，液液体体中中的的离子随着进入皮肤离子随着进入皮肤 2024/7/2330pharmaceutics3、电流诱导、电流诱导 n当当施施加加在在皮皮肤肤上上的的电电流流很很高高时时，从从而而引引起起皮皮肤肤组组织织结结构构的的某某种种程程度度上上的的变变化化，形形成成新的孔道。新的孔道。 n如
22、如角角质质层层中中的的角角蛋蛋白白肽肽链链中中的的偶偶极极基基团团相相互排斥或类脂质疏松或新的取向等。互排斥或类脂质疏松或新的取向等。2024/7/2331pharmaceutics4、电致孔、电致孔Electroporation n在在电电流流的的作作用用下下，角角质质层层类类脂脂质质分分子子的的定定向向排排列列可可形形成成新新的的可可逆逆性性孔孔穴穴，当当电电流流消消失失时时，这些分子重新恢复原先的排列，关闭通道。这些分子重新恢复原先的排列，关闭通道。 n与与经经典典离离子子导导入入技技术术有有所所不不同同，如如需需要要较较高高的电压及电流，不限于离子药物的转运等。的电压及电流，不限于离子
23、药物的转运等。2024/7/2332pharmaceutics大大量量实实验验表表明明，电电致致孔孔下下皮皮肤肤中中形形成成的的LTRs是药物高速传输的最主要原因。是药物高速传输的最主要原因。 LTRs是是亲亲水水性性的的，因因而而研研究究和和应应用用主主要要集集中在亲水性药物上。中在亲水性药物上。 对对于于很很多多亲亲脂脂性性的的药药物物，尽尽管管其其被被动动扩扩散散的的量量较较亲亲水水性性药药物物较较高高，但但仍仍远远小小于于治治疗疗的的需需要要；且且这这些些药药物物往往往往不不能能高高度度的的离离子子化化，离离子导入效果不明显。子导入效果不明显。2024/7/2333pharmaceut
24、ics( (二二) )超声波技术超声波技术n超超声声波波技技术术作作为为物物理理学学的的方方法法应应用用于于药药物物的的经经皮皮吸吸收收，首首先先是是由由Fellinger和和Schmid把把氢氢化化可可的的松松软软膏膏用用于于关关节节炎治疗中。炎治疗中。 2024/7/2334pharmaceutics超声波促进药物的经皮吸收的作用机制可分两种超声波促进药物的经皮吸收的作用机制可分两种 1、超声波改变皮肤角质层结构、超声波改变皮肤角质层结构 n在在超超声声波波的的作作用用下下角角质质层层中中的的脂脂质质结结构构重重新新排排列形成空洞。列形成空洞。 2、通通过过皮皮肤肤的的附附属属器器产产生生
25、药药物物的的传传递递透透过过(convective transport)通道通道 n在在超超声声波波的的放放射射压压和和超超微微束束(microstreaming)作作用用下下形形成成药药物物的的角角质质层层中中的的脂脂质质结结构构重重新新排排列形成空洞。列形成空洞。 2024/7/2335pharmaceutics影响超声波促进药物的经皮吸收的主要因素影响超声波促进药物的经皮吸收的主要因素 1、超声波的波长、超声波的波长 一一般般用用于于促促进进药药物物经经皮皮吸吸收收的的超超声声波波波波长长选选择择在在90kHz250kHz范围。范围。 2、超声波的输出功率、超声波的输出功率 3、药物的理
26、化性质、药物的理化性质2024/7/2336pharmaceutics(五五)无针头注射器无针头注射器(Needle-Free injection systems)n专专用用于于糖糖尿尿病病病病人人的的胰胰岛岛素素注注射射，减减少少疼疼痛痛、紧张不适感。紧张不适感。1亿次以上的注射已使用本品。亿次以上的注射已使用本品。 n第第7代代产产品品：Medi-Jector VISIONTM (299美美元元)。采采用用压压力力产产生生微微细细的的胰胰岛岛素素溶溶液液柱柱，在在1/2秒内剌穿皮肤和分散进入皮下脂肪层。秒内剌穿皮肤和分散进入皮下脂肪层。 n无无针针头头注注射射器器分分为为无无针针头头溶溶液
27、液注注射射器器和和无无针针粉粉末注射器末注射器两种。两种。2024/7/2337pharmaceutics2、无针粉末注射器（、无针粉末注射器（PowderJact）n由由液液氨氨管管、阀阀门门、塞塞膜膜、药药物物微微粉粉腔腔和和超超音音速速喷喷口口等等几几部部分分组组成成，阀阀门门打打开开后后，液液氦氦迅迅速速膨膨胀胀，形形成成强强大大高高压压气气流流，冲冲破破塞塞膜膜，将将药物微粉高速压入皮肤表层。药物微粉高速压入皮肤表层。2024/7/2338pharmaceutics四、经皮吸收制剂的研究内容四、经皮吸收制剂的研究内容 (一一)经皮吸收制剂的处方研究步骤经皮吸收制剂的处方研究步骤 n根
28、根据据药药物物的的理理化化性性质质和和药药动动学学性性质质进进行行可可行行性分析；性分析； n建立药物的分析方法进行方法学研究；建立药物的分析方法进行方法学研究； n设设计计经经皮皮给给药药系系统统，了了解解药药物物的的经经皮皮透透过过率率，测定体外药物的透过率与时滞；测定体外药物的透过率与时滞； n进行药动学研究；进行药动学研究； n进行临床研究。进行临床研究。2024/7/2339pharmaceutics(二二)药物透过速率的计算药物透过速率的计算 n角质层中药物的透过速率角质层中药物的透过速率(吸收速度吸收速度)J(dQ/dt) J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h n式中，式
29、中，Cs基质中药物的浓度；基质中药物的浓度；Psc角质层角质层中药物的透过系数；中药物的透过系数；A透过有效面积；透过有效面积；K角质层与基质间的分配系数；角质层与基质间的分配系数；D角质层中药角质层中药物的扩散系数；物的扩散系数；h角质层厚度。角质层厚度。2024/7/2340pharmaceuticsn通常其透过速率一定，属于零级反应过程。通常其透过速率一定，属于零级反应过程。 n经皮给药后到达稳态药物浓度所需时间称为滞经皮给药后到达稳态药物浓度所需时间称为滞留时间留时间(lag time)。 ntlag=h2/6D n通常药物的滞留时间在一小时以内。通常药物的滞留时间在一小时以内。202
30、4/7/2341pharmaceutics( (三三) )经皮吸收的药动学解析经皮吸收的药动学解析 n经皮吸收主要是以扩散过程为基础，其实经皮吸收主要是以扩散过程为基础，其实验结果的分析基本上采用扩散模型。验结果的分析基本上采用扩散模型。 n药物经皮吸收过程包括药物经皮吸收过程包括经皮透过过程经皮透过过程和和透透过后的体内吸收过程过后的体内吸收过程，采用隔室模型或隔，采用隔室模型或隔室模型与扩散模型结合起来解析。室模型与扩散模型结合起来解析。 2024/7/2342pharmaceutics(四四)体外经皮吸收的研究体外经皮吸收的研究 1、透皮扩散池、透皮扩散池 n扩扩 散散 池池 由由 供供
31、 给给 室室 (donor cell)和和 接接 收收 室室(receptor cell)组组成成，在在两两室室之之间间可可夹夹持持皮皮肤肤样样品品、TDDS或或其其他他膜膜材材料料， 在在扩扩散散室室一一般般装装入入药药物物或或其其裁裁体体，接接收收室室填填装装接接收收介质。介质。 n常用的扩散池有直立式和卧式两种。常用的扩散池有直立式和卧式两种。2024/7/2343pharmaceutics2、扩散液和接收液、扩散液和接收液 n扩扩散散液液：对对于于难难溶溶性性药药物物，一一般般选选择择其其饱饱和和水水溶溶液液；对对溶溶解解度度较较大大的的药药物物，应应保保证证扩扩散散液浓度大于接收液浓
32、度液浓度大于接收液浓度(至少至少10倍以上倍以上)。 n接接收收液液：最最简简单单的的接接收收液液是是生生理理盐盐水水和和磷磷酸酸盐缓冲液。盐缓冲液。 n在在接接收收液液中中药药物物的的溶溶解解性性能能小小，可可选选用用不不同同浓浓度度的的PEG400、乙乙醇醇、甲甲醇醇、异异丙丙醇醇水水溶溶液以及一些表面活性剂溶液等。液以及一些表面活性剂溶液等。 2024/7/2344pharmaceutics3、皮肤的种类和皮肤的分离技术、皮肤的种类和皮肤的分离技术 n大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤，大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤， 毛孔密度高，药物透过较人皮肤容易。毛孔密度高，药物透过较
33、人皮肤容易。 n必须注意不损伤角质层。必须注意不损伤角质层。 2024/7/2345pharmaceutics第三节第三节 透皮给药制剂的制备透皮给药制剂的制备一、膜材的加工、改性、复合和成型一、膜材的加工、改性、复合和成型 1、膜材的加工方法、膜材的加工方法 (1)涂膜法涂膜法 (2)热熔法热熔法 n挤出法挤出法 n压延法压延法2024/7/2346pharmaceutics2、膜材的改性、膜材的改性 (1)溶蚀法溶蚀法 (2)拉伸法拉伸法 n单轴取向单轴取向 n双轴取向双轴取向2024/7/2347pharmaceutics3、膜材的复合和成型、膜材的复合和成型n涂布和干燥涂布和干燥n复合
34、复合2024/7/2348pharmaceutics1、复合型透皮给药系统工艺流程、复合型透皮给药系统工艺流程n涂膜复合工艺是将药物分散在高分子材料涂膜复合工艺是将药物分散在高分子材料(压敏胶压敏胶)溶液中，涂布于背衬膜上，加热烘溶液中，涂布于背衬膜上，加热烘干使溶解高分子材料的有机溶剂蒸发，可以干使溶解高分子材料的有机溶剂蒸发，可以进行第二层或多层膜的涂布，最后覆盖上保进行第二层或多层膜的涂布，最后覆盖上保护膜，亦可以制成含药物的高分子材料膜，护膜，亦可以制成含药物的高分子材料膜，再与各层膜叠合或粘合。再与各层膜叠合或粘合。 二、制备工艺二、制备工艺2024/7/2349pharmaceut
35、ics2、充填封闭型透皮给药系统工艺流程、充填封闭型透皮给药系统工艺流程n充填热合工艺是在定型机械中，在背衬膜充填热合工艺是在定型机械中，在背衬膜与控释膜之间定量充填药物储库材料，热与控释膜之间定量充填药物储库材料，热合封闭，覆盖上涂有胶粘层的保护膜。合封闭，覆盖上涂有胶粘层的保护膜。 2024/7/2350pharmaceutics3、聚合物骨架透皮给药系统工艺流程、聚合物骨架透皮给药系统工艺流程n骨架粘合工艺是在骨架材料溶液中加入药物，骨架粘合工艺是在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却，切割成型，粘贴于背衬膜上，加浇铸冷却，切割成型，粘贴于背衬膜上，加保护膜而成。保护膜而成。 2024/7/
36、2351pharmaceutics三、经皮给药系统高分子材料三、经皮给药系统高分子材料(一一)膜聚合物与骨架聚合物膜聚合物与骨架聚合物 n乙烯醋酸乙烯共聚物乙烯醋酸乙烯共聚物(ethylene vilnylacetate copolymer，EVA) n可用于热熔法或溶剂法制备膜材。无毒、柔性可用于热熔法或溶剂法制备膜材。无毒、柔性好、有良好的相容性，性质稳定，但耐油性差。好、有良好的相容性，性质稳定，但耐油性差。 2024/7/2352pharmaceuticsn聚氯乙烯聚氯乙烯(polyvinyl chloride，PVC) n热热塑塑性性塑塑料料，在在一一般般有有机机溶溶剂剂中中不不溶溶
37、，化化学性质稳定，机械性能强。学性质稳定，机械性能强。 n用用于于制制取取薄薄膜膜的的聚聚氯氯乙乙烯烯常常加加入入3070%的的增塑剂，称为软聚氯乙烯。增塑剂，称为软聚氯乙烯。2024/7/2353pharmaceuticsn聚丙烯聚丙烯(polypropylene，PP) nPP薄薄膜膜具具有有优优良良的的透透明明性性、强强度度和和耐耐热热性性，吸水性很低，可耐受吸水性很低，可耐受100以上煮沸灭菌。以上煮沸灭菌。2024/7/2354pharmaceuticsn聚乙烯聚乙烯(polyethylene，PE) n具有优良的耐低温性能和耐化学腐蚀性能，具有优良的耐低温性能和耐化学腐蚀性能，安全
38、无毒，有很好的防水性但气密性较差，安全无毒，有很好的防水性但气密性较差，较厚的薄膜可耐受较厚的薄膜可耐受90以下热水。以下热水。 2024/7/2355pharmaceuticsn聚聚 对对 苯苯 二二 甲甲 酸酸 乙乙 二二 醇醇 酯酯 (polyethylene terephthalate，PET) n具具有有优优良良的的机机械械性性能能，耐耐酸酸碱碱和和多多种种有有机机溶溶剂剂，吸吸水水性性低低，具具有有较较高高的的熔熔点点和和玻玻璃璃化化温温度，化学性能稳定。度，化学性能稳定。 2024/7/2356pharmaceutics(二二)压敏胶压敏胶 n压压敏敏胶胶(pressure se
39、nsitive adhesive，PSA)是是指指在在轻轻微微的的压压力力下下即即可可实实现现粘粘贴贴同同时时又又容容易易剥离的一类胶粘材料。剥离的一类胶粘材料。 n药药用用TDDS压压敏敏胶胶应应对对皮皮肤肤无无刺刺激激、不不致致敏敏、与药物相容和具有防水性能等要求。与药物相容和具有防水性能等要求。2024/7/2357pharmaceuticsn聚异丁烯聚异丁烯(PIB)类压敏胶类压敏胶 n系无定型线性聚合物，能在烃类溶剂中溶解，系无定型线性聚合物，能在烃类溶剂中溶解，可用作溶剂型压敏胶，有很好的耐候性、耐可用作溶剂型压敏胶，有很好的耐候性、耐臭氧性、耐化学药品性及耐水性，外观色浅臭氧性、
40、耐化学药品性及耐水性，外观色浅透明。透明。2024/7/2358pharmaceuticsn丙烯酸型压敏胶：主要有溶液型和乳剂型两类。丙烯酸型压敏胶：主要有溶液型和乳剂型两类。 (1)溶液型溶液型 n一一般般由由3050%的的丙丙烯烯酸酸酯酯共共聚聚物物及及有有机机溶溶剂剂组组成成，具具有有稳稳性性好好，胶胶层层透透明明，对对各各种种膜膜材材有有较较好好的的涂涂布布性性能能和和密密着着性性能能，剥剥离离强强度度和和初初粘粘性性也好，但其粘合力及耐溶剂性较差。也好，但其粘合力及耐溶剂性较差。 2024/7/2359pharmaceutics(2)乳剂型乳剂型 n系系各各种种丙丙烯烯酸酸酯酯单单体
41、体以以水水为为分分散散介介质质进进行行乳乳液液聚聚合合后后加加入入增增稠稠剂剂和和中中和和剂剂等等得得到到的的产产品品，无无有有机机溶溶剂剂污污染染，对对极极性性高高能能表表面面基基材材亲亲和和性性好好，但耐水耐湿性差。但耐水耐湿性差。 2024/7/2360pharmaceuticsn硅橡胶压敏胶硅橡胶压敏胶 n玻玻璃璃化化温温度度低低，具具有有良良好好的的柔柔性性、透透气气性性和和透透湿湿性性，耐耐水水、耐耐高高温温和和低低温温，化化学学稳稳定定，一一般般使用其烯类溶液。使用其烯类溶液。 n具具有有优优良良的的机机械械性性能能，耐耐酸酸碱碱和和多多种种有有机机溶溶剂剂，吸水性低，具有较高的
42、熔点和，化学性能稳定。吸水性低，具有较高的熔点和，化学性能稳定。 2024/7/2361pharmaceutics(三三)背衬材料、防粘材料与药库材料背衬材料、防粘材料与药库材料 1、背衬材料、背衬材料 n常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜。丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜。还有还有PET、高密度高密度PE、聚苯乙烯等。聚苯乙烯等。2024/7/2362pharmaceutics2、防粘材料、防粘材料 n常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。烯、聚碳
43、酸酯等高分子膜材。 2024/7/2363pharmaceutics3、药库材料、药库材料 n药库材料很多，较常用的有卡波沫、药库材料很多，较常用的有卡波沫、HPMC、PVA等。等。2024/7/2364pharmaceutics 答：答： 压敏胶是指那些在轻微压力下即可压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现黏贴同时又容易剥离的一类胶黏材料，实现黏贴同时又容易剥离的一类胶黏材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。控释等作用。 常涂布于背衬材料、控释膜、药物贮库常涂布于背衬材料、控释膜、药物贮库层上，用于制剂内部各层或与皮肤的黏贴。层上，用于制剂
44、内部各层或与皮肤的黏贴。【课堂活动课堂活动】透皮吸收制剂制备中，压敏胶可涂布在哪几层？透皮吸收制剂制备中，压敏胶可涂布在哪几层？2024/7/2365pharmaceutics四、透皮给药制剂的质量控制四、透皮给药制剂的质量控制 (一一)粘附力粘附力(adhesive strength)的测定的测定 n粘附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触粘附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触后产生的抵抗力。后产生的抵抗力。 n包括初黏力、持黏力和剥离强度。包括初黏力、持黏力和剥离强度。2024/7/2366pharmaceutics初黏力初黏力n初黏力表示压敏胶与皮肤轻轻地快速接触时表初黏力表示压敏胶与皮肤
45、轻轻地快速接触时表现出对皮肤的黏接能力，即所谓的手感黏性。现出对皮肤的黏接能力，即所谓的手感黏性。常用滚球斜坡停止法测定。常用滚球斜坡停止法测定。2024/7/2367pharmaceuticsn持黏力表示压敏胶内聚力的大小，即压敏胶抵持黏力表示压敏胶内聚力的大小，即压敏胶抵抗久性剪切外力所引起的蠕变破坏的能力。抗久性剪切外力所引起的蠕变破坏的能力。2024/7/2368pharmaceuticsn剥离强度表示压敏胶黏接力的大小，通常用剥离强度表示压敏胶黏接力的大小，通常用180剥离强度试验法（剥离强度试验法（即即PSTC-1法法(PSTC，pressure-sensitive tape co
46、uncil)进行。进行。 = S/LBCn180剥离试验可以得到压敏胶变形和破坏的状剥离试验可以得到压敏胶变形和破坏的状态，同时容易得到重现性良好的结果。态，同时容易得到重现性良好的结果。2024/7/2369pharmaceutics(三三) 释放度释放度nTDDS制剂评价分为体外和体内评价两部分制剂评价分为体外和体内评价两部分 n主主要要包包括括含含量量测测定定、体体外外释释放放度度检检查查，体体外外经皮透过性的测定及粘着性能的检查等。经皮透过性的测定及粘着性能的检查等。2024/7/2370pharmaceutics(四四) 经皮吸收制剂生物利用度的测定经皮吸收制剂生物利用度的测定 n经经皮皮给给药药制制剂剂的的生生物物利利用用度度F测测定定有有血血药药法法，尿尿药药法和血药加尿药法。法和血药加尿药法。n生物利用度生物利用度=(AUCTDDS/DTDDS)/(AUCIV/DIV)n生物利用度生物利用度=经皮吸收制剂给药后排泄的总放射量经皮吸收制剂给药后排泄的总放射量 静脉给药后排泄的总放射量静脉给药后排泄的总放射量2024/7/2371pharmaceutics
