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1、第十三章第十三章抗抗 精精 神神 失失 常常 药药抗 精 神 失 常 药精神失常是多种原因引起的精神活动障碍一类疾精神失常是多种原因引起的精神活动障碍一类疾病的总称。病的总称。包括包括: 精神病，亦称精神分裂症精神病，亦称精神分裂症 （抗精神病药）（抗精神病药） 抑郁症抑郁症 （抗抑郁症药）（抗抑郁症药） 躁狂症躁狂症 （抗躁狂症药）（抗躁狂症药） 焦虑症焦虑症 （抗焦虑症药、苯二氮（抗焦虑症药、苯二氮 类药治疗）类药治疗）情感性精神障碍卓艹抗精神病（精神分裂症）药精神病又称精神分裂症，主要表现病人的思维、情感、行为发生异常，所谓“分裂”即病人的精神活动和行为与客观现实相脱离为主要特征。根据临
2、床症状，将其分为两型，即型和型。前者以阳性症状（幻觉、妄想）为主，后者则以阴性状症（情感淡漠，主动性缺乏）为主。假说精神分裂症病因提出很多假说，如脑内5-HT能系统功能的缺损，GABA神经元的退变，NA功能不足和DA神经元功能亢进以及新近提出的兴奋性氨基酸系统功能低下等。迄今为止，只有脑内DA系统功能亢进学说比较成熟，得到认可。脑内DA神经系统及其功能黑质纹状体通路该通路所含DA占全脑含量70%以上，是锥体外系运动功能的高级中枢。DA帕金森病（帕金森综合症）DA不自主运动（手足徐动症、舞蹈病）中脑边缘系统通路中脑皮质通路结节漏斗通路与内分泌功能有关与精神活动、思维、情感反应有关。脑内脑内DA受
3、体及其亚型受体及其亚型 已证实脑内存在已证实脑内存在5种种DA 亚型受体（亚型受体（D1、D2、D3、D4、D5） D1样受体（样受体（D1like receptors）D1、D5亚亚型型 D2样受体（样受体（D2like receptors） D2、D3、D4亚亚型型 主要存在主要存在D2样受体，值得注意的是样受体，值得注意的是D4 亚型亚型受体特异性地存在这两个受体特异性地存在这两个DA通路，通路，中脑边缘系统中脑皮质通路尸尸检检结结果果发发现现精精神神分分裂裂症症患患者者脑脑内内D4 亚亚型型受受体体上上调调高高达达600%，表表明明D4 亚亚型型受受体体与与精精神神分分裂裂症症的的发发
4、生生和和发发展展密密切切相相关关。目目前前仅仅发发现现氯氯氮氮平平对对其其具具有有高高亲亲和和力，这是十分富有意义的发现。力，这是十分富有意义的发现。抗抗 精精 神神 病病 药药 又又 称称 神神 经经 松松 弛弛 药药（neuroleptics）。因因为为主主要要用用于于治治疗疗精精神神分分裂裂症症，也也称称为为抗抗精精神神分分裂裂症症药药（antischizophrenic drugs）按按其其化化学学结结构构分分为为吩吩噻噻嗪嗪类类、丁丁酰酰苯苯类类、硫硫杂杂蒽蒽类类及其他类及其他类。 一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类 氯丙嗪是这类药物的典型代表，也是目前氯丙嗪是这类药物的典型代表，也是目前应用
5、最广的抗精神病药物，应用始于应用最广的抗精神病药物，应用始于1952年，年，带来了精神分裂症临床治疗学的重大突破，使带来了精神分裂症临床治疗学的重大突破，使数以万计的精神分裂症患者脱离了传统的电休数以万计的精神分裂症患者脱离了传统的电休克治疗的痛苦，也引发了药物学家对该类药物克治疗的痛苦，也引发了药物学家对该类药物的极大兴趣。的极大兴趣。 氯氯丙丙嗪（嗪（chlorpromazine)chlorpromazine) 药理作用及机制药理作用及机制 （一）对中枢神经系统的作用（一）对中枢神经系统的作用(抗精神病、镇吐、调节体温）抗精神病、镇吐、调节体温） 1、神经安定作用（、神经安定作用（neur
6、oleptic effect,抗精神病作用抗精神病作用） 明显减少自发活动，易诱导入睡，减少动物的攻击行为，明显减少自发活动，易诱导入睡，减少动物的攻击行为，使之驯服，易于接近。使之驯服，易于接近。 病人口服氯丙嗪后，可出现安定，活动减少，感情淡漠和病人口服氯丙嗪后，可出现安定，活动减少，感情淡漠和注意力下降，对周围事物不感兴趣，答话缓滞，而理智正常，注意力下降，对周围事物不感兴趣，答话缓滞，而理智正常，在安静环境下易入睡，但易唤醒，醒后神智清楚，随后又易入在安静环境下易入睡，但易唤醒，醒后神智清楚，随后又易入睡；睡； 迅速控制病人兴奋躁动状态，消除幻觉和妄想等症状，减迅速控制病人兴奋躁动状态
7、，消除幻觉和妄想等症状，减轻思维障碍、理智恢复、轻思维障碍、理智恢复、“内省力内省力”逐渐恢复，情绪安定，生逐渐恢复，情绪安定，生活自理。活自理。作用机制作用机制 氯丙嗪抗精神病作用主要是氯丙嗪抗精神病作用主要是通过阻断中脑边缘系通过阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的统和中脑皮质通路的D2样受体而发挥疗效样受体而发挥疗效，值得提出，值得提出的是，多种抗精神病药物在发挥疗效时，却不同程度的是，多种抗精神病药物在发挥疗效时，却不同程度地引起锥体外系的副作用，这是由于阻断黑质地引起锥体外系的副作用，这是由于阻断黑质纹状纹状体通路的体通路的D2样受体所致。样受体所致。 2、镇吐作用、镇吐作用 氯氯丙丙嗪
8、嗪有有较较强强的的镇镇吐吐作作用用，小小剂剂量量抑抑制制延延脑脑催催吐吐化化学学感感受受区区引引起起的的呕呕吐吐（阻阻断断D2受受体体），大大剂剂量量直直接接抑抑制制呕呕吐吐中中枢枢，但但不不能能对对抗抗前前庭庭刺刺激激引引起起的的呕呕吐吐（如如晕动症），对顽固性呃逆有效。晕动症），对顽固性呃逆有效。 3、对体温调节的作用、对体温调节的作用 直直接接抑抑制制体体温温调调节节中中枢枢，使使体体温温调调节节失失灵灵，其其降降温作用随外界环境温度的变化而变化。温作用随外界环境温度的变化而变化。 （二）对植物神经系统的作用（二）对植物神经系统的作用 无治疗意无治疗意义，主要表现副反应。义，主要表现副反
9、应。 抗抗受体受体体位性低血压体位性低血压, AD, AD升压作用升压作用的翻转的翻转 抗抗M M受体受体引起口干、便秘、视力模糊引起口干、便秘、视力模糊等副作用等副作用 l（三）对内分泌系统的影响（三）对内分泌系统的影响 l 阻断结节漏斗通路阻断结节漏斗通路D D2 2受体，减少下丘脑催乳素受体，减少下丘脑催乳素抑制因子的释放，使催乳素分泌增加，可致乳抑制因子的释放，使催乳素分泌增加，可致乳房肿大、泌乳；房肿大、泌乳；l抑制促性腺激素的释放，使卵泡刺激素和黄体抑制促性腺激素的释放，使卵泡刺激素和黄体生成素分泌减少，因而抑制性周期，延迟排卵生成素分泌减少，因而抑制性周期，延迟排卵和闭经；和闭经
10、；l抑制垂体生长激素释放，影响儿童生长发育，抑制垂体生长激素释放，影响儿童生长发育，可试用于巨人症治疗。可试用于巨人症治疗。临床应用1、精神分裂症、精神分裂症主要用于型精神分裂症（精神运动性兴奋和幻觉妄想为主）的治疗，但不能根治。对型精分症（情感淡漠、主动性缺乏）无效，甚至加重病情；对各种器质性精神病（如脑动脉硬化、感染中毒性精神病等）和症状性精神病的兴奋、幻觉和妄想症状也有效，但剂量要小，症状控制后须立即停药。2、止吐、止吐氯丙嗪对多种药物（如强心苷、吗啡、四环素等）和疾病（尿毒症和恶性肿瘤）引起的呕吐有显著止吐作用；对顽固性呃逆也有显著疗效，但对晕动症引起的呕吐无效。3、低温麻醉与人工冬眠
11、、低温麻醉与人工冬眠氯丙嗪加物理降温（冰袋、冰浴）可用于低温麻醉氯丙嗪加物理降温（冰袋、冰浴）可用于低温麻醉。 也可与哌替定，异丙唪组成人工冬眠合剂也可与哌替定，异丙唪组成人工冬眠合剂，可使患者深睡，可使患者深睡，体温、基础代谢及组织耗氧量均降低，增强患者对缺体温、基础代谢及组织耗氧量均降低，增强患者对缺O2的耐的耐受力，降低机体对伤害性刺激的反应性，受力，降低机体对伤害性刺激的反应性，有利于危重患者度过有利于危重患者度过缺氧、缺能阶段缺氧、缺能阶段，为进行其他抢救措施赢得时间。例如严重创，为进行其他抢救措施赢得时间。例如严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等辅助伤、感染性休
12、克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等辅助治疗。治疗。不良反应及注意氯丙嗪药理作用广泛，临床用药时间长，所以不良反应较多。1、一般反应、一般反应中枢抑制症状（嗜睡、淡漠、无力等）；M受体阻断症状（口干、便秘、视力模糊等）；受体阻断症状（体位性低血压）；眼压升高，青光眼禁用。局部刺激性较强，可用深部肌注；静脉注射可致血栓性静脉炎，应以生理盐水或葡萄糖溶液稀释后缓慢注射。2、锥体外系反应、锥体外系反应 长期服用氯丙嗪可出现三种反应。长期服用氯丙嗪可出现三种反应。 帕帕金金森森综综合合症症（Parkinsoism）：表表情情呆呆板板，肌肌张张力力增高，动作迟缓，肌肉震颤、流涎等；增高，动作迟缓，肌肉
13、震颤、流涎等； 静静坐坐不不能能（akathisia)：坐坐立立不不安安，反反复复徘徘徊徊（强强迫迫症状）。症状）。 急急性性肌肌张张力力障障碍碍（acute dystonia)：多多出出现现用用药药后后15天天。表表现现强强迫迫性性张张口口、伸伸舌舌、斜斜颈颈、吞吞咽咽困困难难、呼呼吸运动障碍等。吸运动障碍等。 部部分分患患者者长长期期用用药药后后还还可可引引起起一一种种特特殊殊而而持持久久的的运运动动障障碍碍迟迟发发性性运运动动障障碍碍（tardive dyskinsia)，表表现现头头面面部部不不自自主主刻刻板板运运动动，舞舞蹈蹈样样手手足足徐徐动动症症，停停药药后长期不消失，目前尚难治
14、疗。后长期不消失，目前尚难治疗。机机制制：阻阻断断黑黑质质纹纹状状体体D2样样受受体体，胆胆碱碱能能神神经经功功能能增增强强所所致致，药药物物减减量量，停停药药可减轻或消除；可减轻或消除； 可用中枢抗胆碱药缓解（安坦）；可用中枢抗胆碱药缓解（安坦）；3、内内分分泌泌系系统统反反应应长长期期用用药药可可致致内内分分泌泌系系统统功功能能紊紊乱乱，如如乳乳腺腺增增大大、泌泌乳乳、闭闭经经、阳阳痿痿、抑抑制制儿儿童童生生长长等等。乳乳腺腺增增生生、乳乳腺腺癌患者禁用。癌患者禁用。4、过过敏敏反反应应常常见见皮皮疹疹、皮皮炎炎、光光敏敏性性皮皮炎炎，少少数数患患者者出出现现肝肝损损害害、黄黄疸疸、粒粒细
15、细胞胞减减少少，溶溶血血性性贫贫血血及及再再障障等等，应应立立即即停停药药，对症处理。对症处理。5、急急性性中中毒毒一一次次吞吞服服大大剂剂量量氯氯丙丙嗪嗪，可可致致急急性性中中毒毒，出出现现昏昏睡睡、血血压压下下降降至至休休克克，并并出出现现心心肌肌损损害害、心心电电图图异异常常（P-R间间期期或或Q-T间间期期延延长长，T波波低低平平或或倒倒置置），应立即停药，对症处理。应立即停药，对症处理。其他吩噻嗪类药物奋奋乃乃静静(perpheenazine)：作用缓和，具有镇静作用，心血管、肝脏及造血系统副作用比氯丙嗪轻。三三 氟氟 拉拉 嗪嗪 (trifluoperazine)、 氟氟 奋奋 乃
16、乃 静静（fluphenazine)：二者镇静作用弱，具有明显抗幻觉妄想作用，适用于偏执型和慢性精分症。硫硫利利达达嗪嗪（thioridazine,甲甲硫硫达达嗪嗪）：镇静作用明显，锥体外系副作用小，老年人易耐受，作用缓和等优点。表表1 1 吩噻嗪类抗精神病药作用比较吩噻嗪类抗精神病药作用比较药物抗精神病剂量（mg/日）作用镇静作用锥体外系反应降压作用氯丙嗪300800+（肌注）+(口服)氟奋乃静2.520+三氟拉嗪620+奋乃静832+硫利达嗪200300+强强 +次次 +弱弱二、硫杂蒽类氯普噻吨（chlorprothixene，泰尔登）作用特点作用特点其调整情绪，控制焦虑抑郁的作用较氯丙嗪
17、强，但抗幻觉妄想作用不如氯丙嗪，抗肾上腺素与抗胆碱作用较弱，故不良反应较轻，锥体外系症状也较少。临床适用于带有强迫状态或焦虑抑郁情绪的精分症患者。三、丁酰苯类氟哌啶醇（haloperidol）作作用用特特点点选择性阻断D2样受体，有很强的抗精神病作用，但锥体外系反应发生率高，程度严重，能明显控制各种精神运动兴奋作用，同时对慢性症状有较好疗效。氟哌利多（droperidol）作作用用特特点点作用与氟哌啶醇基本相似。临床主要用于增强镇痛药的作用。与芬太尼配合使用，使病人处于一种特殊的麻醉状态：痛觉消失、精神恍惚，对环境淡漠，被称为神经阻滞镇痛术（neuroleptanalgesia)，作为一种外科
18、麻醉，可以进行小的手术，如烧伤清创、窥镜检查、造影等，其特点是集镇痛、安定、镇吐、抗休克作用于一体。也可用于麻醉前给药、镇吐、控制精神病人的攻击行为。四、其他类舒必利（sulplride)作作用用特特点点对紧张型精神分裂症疗效高，奏效快，有药物电休克之称。减轻幻觉和妄想作用，改善病人与周围接触，活跃情绪，对忧郁症也有治疗作用，对其他药物无效的难治性病例也有一定疗效。选择性阻断中脑边缘系统D2受体，对纹状体D2受体亲和力低，因此锥体外系不良反应少。氯氮平（clozapine)作用特点作用特点本品属苯二氮类，为一广谱抗精神病药。抗精神病作用机制为阻断5-HT2A受体和D2受体，协调5-HT和DA系
19、统的相互平衡而发挥治疗作用，被称为5-HT-DA受体拮抗药(serotonin-dopamineantagonist;SDA）。作用较强，其他药物无效者常能奏效。有镇静催眠作用，能较快控制各种类型精神分裂症的兴奋躁动、幻觉、妄想、焦虑不安、木僵等症状，而对情感淡漠、逻辑思维障碍等作用差。亦用于治疗躁狂症病人，对长期应用经典抗精神病药（如氯丙嗪）而引起的迟发性运动障碍也有明显改善作用。几无锥体外系反应，亦无内分泌方面不良反应，严重的是产生粒细胞减少或缺乏。此不良反应机制复杂，有遗传因素，免疫异常，也有直接毒性。多发生在用药开始阶段。及时发现，立即停药，并积极抢救（如使用抗生素，输白细胞或输血，适
20、当使用糖皮质激素），常可渡过危险而恢复。艹卓抑抑 郁郁 症症 药药抑郁症是情感障碍精神病的一种，以情绪低落为主要症状，其病因与发作类型尚未统一，分类和命名也不一致。心因性或反应性抑郁症（外界因素所致）内源性抑郁症（无明显外因）其他：更年期抑郁症、药源性抑郁症等发作表现：单相型情感障碍以抑郁症为主双相型抑郁和躁狂间隔发作抑郁症的治疗应采用综合措施，药物治疗是其中重要部分，但不宜单纯依靠药物，例如对心因性抑郁症在诱因消除后常可自动缓解，并非都需用药，心理治疗和环境改善常起重要作用。目前应用抗抑郁症药都是按单胺假说建立的动物模型筛选出来的，故药理作用、不良反应等大同小异。三环三环类（类（TCAs）抗
21、抑郁症药抗抑郁症药丙米嗪（imipramine，米帕明）多塞平（doxepen，多虑平）地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）阿米替林（amitriptyline）选择性5-HT再摄取抑制药非选择性单胺（）再摄取抑制药选择性NA摄取抑制药5-HTNA表1 三环类抗抑郁症药作用比较药物T1/2（h)抑制单胺类递质再摄取镇静作用抗胆碱作用5HTNA丙米嗪924+地昔帕明14760+阿米替林1740+多塞平824弱弱+丙丙米米嗪（嗪（imipramine,米帕明）米帕明） 药理作用与机制对抑郁症患者，能明显提高情绪，精神振奋，消除自责，减轻运动抑制，连续用药23周后疗效才显著，故不作应急治疗
22、用药。对正常人，不仅不表现兴奋或提高情绪，反而出现思睡，乏力，注意力不集中，思维能力降低等现象。作作用用机机制制：属非选择性单胺再摄取抑制药，确切机制，尚不明确。目前认为，主要阻断NA、5-HT在神经末梢（前膜）的再摄取，从而使突触间隙的递质浓度增高，而发挥抗抑郁作用。 不良反应及注意1、外外周周抗抗胆胆碱碱反反应应本品可阻断M受体，引起口干、便秘、视力模糊等常见，可在用药过程中逐渐消失，但可致眼压升高、肠麻痹、排尿困难、尿潴留等，必须停药处理，必要时注射新斯的明。前列腺肥大、青光眼患者禁用。2、心心血血管管反反应应可见心率加快，体位性低血压，剂量过大对心脏有直接抑制作用，可致心律失常，诱发心
23、衰、心梗等；高血压、心脏病患者禁用。3、精精神神异异常常反反应应老年或用药过量可出现躁狂兴奋、恐惧症发作。双相型抑郁症可转为躁狂发作。故本品只适用于单相型抑郁症治疗。 其他抗抑郁症药其他抗抑郁症药马普替林（马普替林（maprotiline)和米安色林和米安色林(mianserin）为近年合成的四环类抗抑郁症药，能选择性抑制NA的再摄取，对5-HT再摄取无影响，特点为广谱抗抑郁药，具有奏效快，副作用小，临床适用于各型抑郁症，老年抑郁症患者尤为适用。 诺米芬新（诺米芬新（nomifensine）能显著抑制NA、DA再摄取，对5-HT再摄取抑制作用弱。抗胆碱作用及心血管作用极弱。适用于各型抑郁症，尤
24、其老年患者易接受。 氟西汀（氟西汀（fluoxetine)和文拉法辛（和文拉法辛（Venlafaxine）是选择性5-HT再摄取抑制药，其作用与三环类药物相似，镇静作用、不良反应较少，对强迫症有效，也可用于神经性贪食症。 抗抗躁狂躁狂药药躁狂症是情感性精神障碍的另一种表现：情感活动呈病态性高涨，表现兴奋、多话、多动作，直至发生躁狂行为。发病机制单胺学说5-HTNA碳酸锂（lithium carbonate） 药理作用及机制本品主要以锂离子形式发挥作用。是治疗躁狂症的首选药。治疗量时对正常人精神活动几无影响，但对躁狂病人则疗效显著，控制躁狂发作，使患者言谈和行为恢复正常。对精神分裂症的躁狂症状亦
25、有较好疗效。 机制：1、抑制神经末梢Ca+依赖性NA和DA释放；促进神经细胞对突触间隙中NA的再摄取，增加其转化和灭活，从而使突触间隙中NA浓度降低。2、增加色氨酸摄取，促进5-HT的生成和释放，使突触间隙中5-HT浓度增加，锂能使5-HT受体敏感化。3、抑制磷脂酶C及肌醇磷脂系统中磷酸酶的作用，阻抑三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）的信使作用（躁狂症时此系统作用明显增加）。 不良反应1、常见胃肠道刺激症状，乏力，手震颤，口渴多尿，体重增加等。轻者可在用药过程中自行消失，但手震颤与多尿则不会消失。重者需减量或停药。2、锂盐治疗浓度与中毒浓度相近，安全范围小，治疗有效浓度约为0.81.25
26、mmol/L，超过2mmol/L即可出现中毒。早期表现有发音不清，震颤加重，共济失调，进而出现谵妄、意识障碍、惊厥、昏迷，可以致死。老年、肾功不良，脱水和钠摄入不足可促发中毒发生。中毒时无解毒药。只有采取各种措施促进锂排出，必要时做血液透析，应用锂盐必须监测血药浓度。抗精神病药的临床应用在精神科领域，几乎各类精神障碍，只要诊断确定，均有可能接受抗精神病药治疗，其合理应用的基本原则可归纳为：根据患者发病特点和不同类型，选择药理作用恰当、种类尽可能少的药物，使用最低有效治疗剂量，合适的给药途径，维持最短必要疗程，争取最佳治疗效果并尽量避免药物不良反应及毒副作用。精神疾病的治疗应采用综合措施，包括药物治疗、心理治疗、音乐治疗、工作调整、环境改善等各方面的处理，可大大减少该病的复发率。其中，药物治疗可以有效控制精神症状和行为异常，促使病人安静、合作，便于接受心理治疗及其它疗法。因此，药物治疗在精神疾病治疗中占有重要地位，精神科医师可根据患者具体情况及临床经验灵活应用。
