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1、 药明康德新药开发有限公司药明康德新药开发有限公司药明康德版权所有药明康德版权所有有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成 经典化学合成反应讲座(?)化学合成部执行主任:马汝建诲若鼓乎促驾患杆水童乙锤狸棺岛比箭联涸狠李坡糖讯李样璃戌嚷檬滇项有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成11. 1. 前言前言 17711771年年 Scheele Scheele 第一次报导了氟化氢，第一次报导了氟化氢，18361836年年Dumas Dumas 和和 Peligot Peligot 报导了第一报导了第一个有机氟化合物：一氟甲烷的合成，而元素氟的制备则在个有机氟化合物：一氟甲烷的合成，而元素氟的制备则在5050
2、年后，年后，18861886年年Henri Henri Moissan Moissan 分离到了氟气。分离到了氟气。Table 1 HTable 1 H，F F，ClCl的比较的比较: :HFCl电子排布1s12s22p53s23p53d0电负性2.14.03.0电离能(kcal/mol)315403300键能C-X (kcal/mol)9911178键长C-X ()1.091.321.77读郸炎壤所状杂镶辙舆诌传关琶丝惧偿盟牧林戴交挠焊杀湿至滦耿懈备擅有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成2氟原子半径小，是电负性最强的元素，这种极强烈的电负性增加了氟与碳的亲和氟原子半径小，是电负性最强的元素，
3、这种极强烈的电负性增加了氟与碳的亲和力。因此它们所形成的力。因此它们所形成的C-FC-F键要比键要比C-HC-H键能大得多，明显地增强了含氟有机化合物键能大得多，明显地增强了含氟有机化合物的稳定性。如下面三个聚合物，聚乙烯和聚四氟乙烯都很稳定，而聚四氯乙烯则的稳定性。如下面三个聚合物，聚乙烯和聚四氟乙烯都很稳定，而聚四氯乙烯则不稳定。不稳定。氟原子的引入导致有机及无机化合物具有独特的物理、化学性能及生理活性。从二十世纪氟原子的引入导致有机及无机化合物具有独特的物理、化学性能及生理活性。从二十世纪三十年代初期氟里昂问世以来，氟化学一直表现出蓬勃发展的趋势。许多尖端技术（原子三十年代初期氟里昂问世
4、以来，氟化学一直表现出蓬勃发展的趋势。许多尖端技术（原子能工业、火箭、宇航等），和一些重大的工业项目及药物都采用了含氟的化合物。如能工业、火箭、宇航等），和一些重大的工业项目及药物都采用了含氟的化合物。如235U235U的浓缩，将铀转化为的浓缩，将铀转化为UF6UF6，通过气体扩散从，通过气体扩散从238U238U中分离出同位素中分离出同位素235U235U，这是原子弹制造的核，这是原子弹制造的核心技术；在液晶材料中，用于心技术；在液晶材料中，用于TFT-LCDTFT-LCD的高档液晶必须是对热化学、光、电稳定性好，电荷的高档液晶必须是对热化学、光、电稳定性好，电荷保持中间、粘度低、电阻率大（
5、保持中间、粘度低、电阻率大（1.0103m1.0103m）的高性能）的高性能TNTN材料，以往，含氰基和酯类材料，以往，含氰基和酯类化合物无法满足这些要求，只有含氟液晶材料才能适用于化合物无法满足这些要求，只有含氟液晶材料才能适用于TFT-LCDTFT-LCD，近十年来，几乎所有向，近十年来，几乎所有向列相材料的开发都是含氟液晶化合物；而号称塑料王的聚四氟乙烯现在正应用在各个工业列相材料的开发都是含氟液晶化合物；而号称塑料王的聚四氟乙烯现在正应用在各个工业领域中。领域中。 聘刁崩顿缚钮斤氢技脱屎捂渠感牟膨畸毯颗富唉榆锨镀连真默碳门氦脆并有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成3在医药方面，含氟芳香
6、族化合物为活性基团的一类药物有着举足轻重的作用。在医药方面，含氟芳香族化合物为活性基团的一类药物有着举足轻重的作用。当氟原子或含氟基团（尤其是当氟原子或含氟基团（尤其是CF3CF3基团）引入化合物中，其电效应和模拟效应改变基团）引入化合物中，其电效应和模拟效应改变了分子内部电子密度的分布，影响了化合物内部结构的酸碱性，进而改变了其活了分子内部电子密度的分布，影响了化合物内部结构的酸碱性，进而改变了其活性，而且还能提高化合物的脂溶性。氟原子取代了化合物中的氢原子，其类酯化性，而且还能提高化合物的脂溶性。氟原子取代了化合物中的氢原子，其类酯化合物在生物膜上的溶解性得到了增强，促进其在生物体内吸收的
7、传递速度，使生合物在生物膜上的溶解性得到了增强，促进其在生物体内吸收的传递速度，使生理作用发生变化。所以不少含氟化合物比不含氟化合物在医药、农药等药物性能理作用发生变化。所以不少含氟化合物比不含氟化合物在医药、农药等药物性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强的优点。上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强的优点。比如氟喹诺酮类抗菌素，是比如氟喹诺酮类抗菌素，是2020世纪世纪7070年代初发展起来的一类新型抗感染药。用年代初发展起来的一类新型抗感染药。用量最大、使用面最广的传统抗生素青霉素由于使用多年，已产生某些抗药性，导量最大、使用面最广的传统抗生素青霉素由于使用多年，已产生某些抗药性
8、，导致部分人群对它过敏而不能使用。而氟喹诺酮类抗菌素则杀菌谱较广、毒副作用致部分人群对它过敏而不能使用。而氟喹诺酮类抗菌素则杀菌谱较广、毒副作用较小，且价格适中，是近年来发展较快的一类抗菌素。较小，且价格适中，是近年来发展较快的一类抗菌素。LilyLily开发的氟西汀开发的氟西汀(Fluoxetine)(Fluoxetine)，是全球第一个上市的，是全球第一个上市的SSRIsSSRIs抗抑郁症药物，由于三氟甲基的引入，抗抑郁症药物，由于三氟甲基的引入，使其具有独特的药理性质和临床疗效，倍受医生患者的青睐。使其具有独特的药理性质和临床疗效，倍受医生患者的青睐。因此，有机氟化合物的合成是有机合成领
9、域的一个重要的分枝。因此，有机氟化合物的合成是有机合成领域的一个重要的分枝。 相文纯槛乘馁楷粘秧财红警喝稀幢独罪熏申猾孝圣泉月哩妇冗牺假碘偶絮有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成42.2.通过不饱和通过不饱和C-CC-C键的加成合成氟化合物键的加成合成氟化合物 对烯烃或炔烃的加成，是合成氟代烃最直接的方法。由于对烯烃或炔烃的加成，是合成氟代烃最直接的方法。由于F F2 2和和HFHF的使用不便以的使用不便以及反应放热严重，难以控制，限制了其在有机合成中的应用，但在工业上应用及反应放热严重，难以控制，限制了其在有机合成中的应用，但在工业上应用较多。多种氟代试剂都能对烯烃加成，生成邻二氟代烷烃较多
10、。多种氟代试剂都能对烯烃加成，生成邻二氟代烷烃1 1。而单氟代烷烃则是通过而单氟代烷烃则是通过HFHF对烯烃的加成制备，反应遵循对烯烃的加成制备，反应遵循MarkovnikovMarkovnikov规则。由规则。由于操作和控制不方便，一个替代方法是使用于操作和控制不方便，一个替代方法是使用OlahOlah试剂（试剂（HF/PyridineHF/Pyridine）2 2。槐刃活痞批欠稻暖娜皮逐途瘩肖守且哥问们驰女限逞瑶阐番丸帐两可把励有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成5同样，同样，OlahOlah试剂对炔烃的加成则生成二氟代烷烃试剂对炔烃的加成则生成二氟代烷烃2 2。AcOFAcOF， CF
11、CF3 3OFOF，FOClOFOClO3 3，和，和CsSOCsSO4 4F F等试剂对烯烃的加成会引入另一个官能团，得到等试剂对烯烃的加成会引入另一个官能团，得到邻位取代的氟化物邻位取代的氟化物3 3。喀迸篇拴靳念波关绊轴克鲜芯装鞭洽宛海锰聋华想韩棵畴来佩坯贺聘葱册有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成6NONO2 2BFBF4 4对烯烃加成得到邻硝基氟化物，引入一个含氮官能团对烯烃加成得到邻硝基氟化物，引入一个含氮官能团4 4。邻卤氟化物可以通过不同试剂对烯烃的加成制得，如环己烯，在不同的条件下邻卤氟化物可以通过不同试剂对烯烃的加成制得，如环己烯，在不同的条件下生成邻氯，邻溴和邻碘的氟代环
12、己烷。生成邻氯，邻溴和邻碘的氟代环己烷。叫车谐丛俊拷省蜂折扯古垄剂昔硬议暴羚鞍企梭岩椒构礼纪里蔓报运恋什有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成7ReagentConditionXYield(%)RefCH3OCl, BF3CCl4, rtCl777NCS, Et3N.3HFether, rtCl828NCS, HF/PyridineTMS, rtCl855Br2, F2CCl3F, -78oCBr616CH3OBr, BF3CCl4, rtBr637NBS, Et3N.3HFether, rtBr888NBS, HF/PyridineTMS, rtBr905I2, F2CCl3F, -78oCI
13、646NIS, Et3N.3HFether, rtI758NIS, HF/PyridineTMS, rtI755AgF, I2CH3CNI609帝鹤剖碎驳帕迄栓葱盲优境赏往韩镣馆裤诌他队莱滑括款诀挖肩骇蜘惕涅有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成83 3通过重氮盐合成氟化合物通过重氮盐合成氟化合物 3.1 Balz-Schiemann 3.1 Balz-Schiemann 反应反应芳香胺类化合物通过重氮盐热解而得到相应的氟化物，是合成氟化合物的一芳香胺类化合物通过重氮盐热解而得到相应的氟化物，是合成氟化合物的一个重要方法，我们称为个重要方法，我们称为BalzBalzSchiemannSchiem
14、ann反应。一般情况下将重氮盐转变为不反应。一般情况下将重氮盐转变为不溶于水的硼氟酸盐溶于水的硼氟酸盐ArNArN2 2BFBF4 4，或直接在硼氟酸存在下重氮化，再加热分解重氮，或直接在硼氟酸存在下重氮化，再加热分解重氮盐，便得到氟化物盐，便得到氟化物1111。惜傣讫瓷醒恿装孕草派我挖捷瘤腾浩巴蓝跋徘枉吹望惟端哀辅犯叫砌挪痛有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成9对一些热稳定性差的化合物，也可以通过光解或超声波对一些热稳定性差的化合物，也可以通过光解或超声波1212分解得到相应的氟物。分解得到相应的氟物。用六氟磷酸代替氟硼酸，得到的重氮盐用六氟磷酸代替氟硼酸，得到的重氮盐ArNArN2 2PF
15、PF6 6溶解性更小，因此提高了反应产。溶解性更小，因此提高了反应产。何叫梧闹喘甜姥幽衣凸遣辐话酉咱矣孵指珊较帐支苛秧沙辈镣颧寂肛微晌有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成10反应示例反应示例另外，其他重氮盐如另外，其他重氮盐如ArN2SbF6ArN2SbF6，ArN2AsF6ArN2AsF6，ArN2SiF6ArN2SiF6也有报道。这个方法的缺点是有时候也有报道。这个方法的缺点是有时候硼氟酸盐硼氟酸盐ArN2BF4ArN2BF4不太稳定，容易分解，其制备和分离比较困难，反应的重复性较差。不太稳定，容易分解，其制备和分离比较困难，反应的重复性较差。这个反应的另一个改进方法就是直接用这个反应的另
16、一个改进方法就是直接用HF/NaNOHF/NaNO2 2进行重氮化，或在一些碱如吡进行重氮化，或在一些碱如吡啶，啶，2 2羟基吡啶，哌啶等存在下重氮化，然后热解生成相应的氟化合物羟基吡啶，哌啶等存在下重氮化，然后热解生成相应的氟化合物1414，苯，苯胺类化合物和氨基取代的杂环化合物，如吡啶，嘧啶等都能发生这种反应。胺类化合物和氨基取代的杂环化合物，如吡啶，嘧啶等都能发生这种反应。喊室栖挖案籍公迄缉义轻充呼辗辨跳咸械司湖氯冻锻巡押横恩又厨灌讼苹有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成11在在OlahOlah试剂（试剂（HF/pyridineHF/pyridine）存在下，）存在下，-氨基酸的氨基在重
17、氮化后被氟取氨基酸的氨基在重氮化后被氟取代，生成代，生成-氟代羧酸。高氟代羧酸。高HF/pyridineHF/pyridine比例比例(70/30)(70/30)可能导致重排生成可能导致重排生成-氟氟代羧酸，通常情况下使用的代羧酸，通常情况下使用的HF/pyridineHF/pyridine比例为比例为48/5248/52。-氨基酸酯也能发氨基酸酯也能发生同样的反应。生同样的反应。 3.2 3.2 从从-氨基酸合成氨基酸合成-氟代羧酸氟代羧酸反应示例反应示例排鹃祭孩羊喊捧旗辩筷陇象品佃仓见殷书揣有肮一叔北臼声酬邢韧阀废止有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成12 亲核性的氟代试剂如亲核性的氟代试
18、剂如HFHF，包括，包括HFHF的盐的盐(HF/Pyridine(HF/Pyridine，Bu4NH2F3Bu4NH2F3，Et3N.3HF, Et3N.3HF, Me3N.2HF)Me3N.2HF)，SbF3, SbF5SbF3, SbF5，FBr3FBr3，MF(MMF(M为碱金属为碱金属) )，MoF6MoF6，SiF4SiF4，SF4SF4，Ishikawa reagentIshikawa reagent和和DASTDAST及其衍生物及其衍生物Deoxo-FluorDeoxo-Fluor等，能对含氧和含硫底物等，能对含氧和含硫底物（如环氧，醇，醛，酮，酸，酯，硫醇，硫羰基化合物，磺酸酯
19、）发生亲核（如环氧，醇，醛，酮，酸，酯，硫醇，硫羰基化合物，磺酸酯）发生亲核取代，生成相应的氟化合物。取代，生成相应的氟化合物。 4. 4. 亲核氟代亲核氟代环氧化合物在环氧化合物在HF/PyridineHF/Pyridine，Bu4NH2F3Bu4NH2F3，Et3N.3HFEt3N.3HF，Me3N.2HFMe3N.2HF，SiF4SiF4，DASTDAST等亲核试剂作用下开环，生成邻位氟代的醇。等亲核试剂作用下开环，生成邻位氟代的醇。HF/PyridineHF/Pyridine在在温和的条件下高产率的使环氧开环，有些底物的区域选择性和立体选温和的条件下高产率的使环氧开环，有些底物的区域选
20、择性和立体选择性也不错择性也不错1818。4.14.1环氧开环合成氟化合物环氧开环合成氟化合物平嫁轨它阴未废葛符磊彰药舶遁宇家钾塘僚照芜炒百极郝曳忱汲恋千丧长有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成13欠载误漓梆一晦菜靴垦支咙貉哟向凿皮汝啼侥乍阜盲噪懂官首承续礁壮爱有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成14SiFSiF4 4是更温和的一个试剂，很多官能团如双键，醚键，是更温和的一个试剂，很多官能团如双键，醚键，C-SiC-Si键在这个条件下也不会键在这个条件下也不会断裂。断裂。反应示例：反应示例：窄谈被维獭囚页枚泉草删猖肢族咯厘抱涣竭悟开愚撞寿联审赌密充击箭挖有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成15
21、含氧官能团如羟基，醛，酮，羧酸及其衍生物在亲核氟代试剂作用下，氧原子被氟原子取代，含氧官能团如羟基，醛，酮，羧酸及其衍生物在亲核氟代试剂作用下，氧原子被氟原子取代，生成相应的氟化合物，是合成氟化合物最常用的方法之一。生成相应的氟化合物，是合成氟化合物最常用的方法之一。 常用试剂包常用试剂包HF/PyridineHF/Pyridine，Bu4NH2F3Bu4NH2F3，Et3N.3HFEt3N.3HF，SbF3, SbF5SbF3, SbF5，FBr3FBr3，MoF6MoF6，SF4SF4等，最常用的有三种：等，最常用的有三种： Ishikawa Ishikawa reagentreagent
22、，SF4SF4和和DASTDAST及其衍生物如及其衍生物如Deoxo-FluorDeoxo-Fluor等，其中等，其中DASTDAST的应用最为广泛。的应用最为广泛。 4.24.2氧被氟取代合成氟化合物氧被氟取代合成氟化合物瑞殃辕扎匠乖狼卒履郊烈沁七嘿撅魄净悲倔思封披碟高鸵馒噬定罕阜蛹茄有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成16IshikawaIshikawa试剂能将伯醇，仲醇和叔醇转化为相应的氟化合物，对羰基没有影响。试剂能将伯醇，仲醇和叔醇转化为相应的氟化合物，对羰基没有影响。其中伯醇反应性能比较好，仲醇和叔醇会有消除或偶联的副产物产生。反应通其中伯醇反应性能比较好，仲醇和叔醇会有消除或偶联
23、的副产物产生。反应通常在乙醚或二氯甲烷中进行。常在乙醚或二氯甲烷中进行。Ishikawa试剂试剂娠翻撅雷摔寸棕袍临绎拒硒贷颖侍栗储浇烯减呆痕饺耻韶匣伶怠掣捌斩缘有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成17用用IshikawaIshikawa试剂氟代条件比较温和，选择性也很好，如下面这个分子的全合试剂氟代条件比较温和，选择性也很好，如下面这个分子的全合成中，环氧，双键和保护基都没被破坏成中，环氧，双键和保护基都没被破坏2525。反应示例：反应示例：纱牲坏崖稽涛凯轻庸浓尸履铱挂馋瞩证赚汐饺蜕咨斑生闪泥孙叛凸待准慌有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成18DASTDAST是液体，在干燥情况下室温或冰箱能长
24、期保存，是液体，在干燥情况下室温或冰箱能长期保存，DASTDAST在在90oC90oC会分解，处理会分解，处理不当会有爆炸的危险。但由于操作简单和通用性强，不当会有爆炸的危险。但由于操作简单和通用性强，DASTDAST是使用得最广泛的氟是使用得最广泛的氟代试剂之一。这个试剂能将羟基化合物转化为单氟代化合物，醛和酮转化为二代试剂之一。这个试剂能将羟基化合物转化为单氟代化合物，醛和酮转化为二氟代化合物氟代化合物2626，而对羧酸及其衍生物的羰基则没有影响。，而对羧酸及其衍生物的羰基则没有影响。DAST邦牧堤娱垣椒担敬嘶愉阑翻梦烙奥辽第脸痘胁伶呜慕裤怎讳林租赡逸猜沃有机氟化合物的合成有机氟化合物的合
25、成19所以在羧酸及其衍生物如酯，内酯，酰胺，内酰胺等存在下，能选择性的取代羟所以在羧酸及其衍生物如酯，内酯，酰胺，内酰胺等存在下，能选择性的取代羟基，醛和酮基，醛和酮2727。脂肪族和芳香族的伯，仲，叔醇都能高产率的转化为相应的氟化合物。反应通常脂肪族和芳香族的伯，仲，叔醇都能高产率的转化为相应的氟化合物。反应通常用二氯甲烷，一氟三氯甲烷等作溶剂，取代羟基通常在较低温度下反应（用二氯甲烷，一氟三氯甲烷等作溶剂，取代羟基通常在较低温度下反应（78oC），取代羰基一般在），取代羰基一般在0oC40oC反应。反应。琐囱钳睬骡贿内刹斥色蹭子赦脐涟穿植载夫寸洋烘痪涪瓦琶瓦名栽吁呛缀有机氟化合物的合成有机
26、氟化合物的合成20撇汤摔椎求撼鹿航谜遍辱窘塌溯状墩喳东润笺示橡拷棉蛔溃勾薯哑社玖好有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成21仲醇在取代时可能会发生碳正离子重排，所以异丁醇氟代后得到氟代异丁烷仲醇在取代时可能会发生碳正离子重排，所以异丁醇氟代后得到氟代异丁烷和氟代叔丁烷的混合物。烯丙醇类化合物同样会发生重排和氟代叔丁烷的混合物。烯丙醇类化合物同样会发生重排3232：仲醇在取代的过程中会发生构型翻转，为手性合成提供了一个方法，如仲醇在取代的过程中会发生构型翻转，为手性合成提供了一个方法，如 (S)- (S)-2-2-辛醇在反应中构型完全翻转，得到辛醇在反应中构型完全翻转，得到 (R)-2- (R)-
27、2-氟辛氟辛 烷，烷，eeee为为97.6%3397.6%33。这个。这个方法在糖类和甾体的合成中应用较多方法在糖类和甾体的合成中应用较多3434。 蹄幌朝速咕唇淄耘拢九檄尖涣坏怪揪睬掂剥片禹哮疵芽酶豢醉曝抠哥油具有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成22DASTDAST对羰基的亲核氟代反应，醛作为底物活性比酮的活性高，所以在酮存在下对羰基的亲核氟代反应，醛作为底物活性比酮的活性高，所以在酮存在下可以选择性的取代醛基可以选择性的取代醛基3535。除了。除了DASTDAST以外，其他一些类似物如以外，其他一些类似物如Dimehtylaminosulfur trifluorideDimehtylam
28、inosulfur trifluoride，Diisopropylaminosulfur trifluorideDiisopropylaminosulfur trifluoride，Bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride (Deoxo- Fluor)Bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride (Deoxo- Fluor)，Morpholinosulfur trifluorideMorpholinosulfur trifluoride，Tris(dimethylamino)Tris(dimethylamino
29、)sulfur(trimethylsilyl) difluoridesulfur(trimethylsilyl) difluoride，Piperidinosulfur trifluoridePiperidinosulfur trifluoride，Pyrrolidinosulfur trifluoridePyrrolidinosulfur trifluoride也能进行亲核氟代。特别是也能进行亲核氟代。特别是Morpholinosulfur trifluorideMorpholinosulfur trifluoride和和Deoxo-FluorDeoxo-Fluor，其稳定性更好，所以反应能
30、，其稳定性更好，所以反应能在较高的温度进行。在较高的温度进行。应示例应示例6 6：株棺慷克酶凝脚趋您妄护匠延磺响骨颅挚锤指绎彦矩骸盎锅湍盔隶宛拯枢有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成23SF4SF4SF4是氟代能力很强的一种试剂，通常和是氟代能力很强的一种试剂，通常和HFHF一起使用。除了能把羟基化合一起使用。除了能把羟基化合物转化为单氟代化合物，醛和酮转化为二氟代化合物之外，还能把羧基转物转化为单氟代化合物，醛和酮转化为二氟代化合物之外，还能把羧基转化为三氟甲基，是合成三氟甲基化合物的一个重要方法，特别是芳香类三化为三氟甲基，是合成三氟甲基化合物的一个重要方法，特别是芳香类三氟甲基化合物。氟
31、甲基化合物。SF4SF4在氟化学的发展史上是很重要的一种氟代试剂，随着在氟化学的发展史上是很重要的一种氟代试剂，随着DASTDAST等新型氟代试剂的发等新型氟代试剂的发展，展，SF4SF4在氟化学中的应用逐渐减少，对羟基化合物和醛酮的氟代反应基本已被在氟化学中的应用逐渐减少，对羟基化合物和醛酮的氟代反应基本已被DASTDAST等试剂取代。等试剂取代。SF4SF4最重要的应用就是从羧酸合成三氟甲基化合物。脂肪族羧酸最重要的应用就是从羧酸合成三氟甲基化合物。脂肪族羧酸为底物反应收率不高，为底物反应收率不高，生成的副产物是醚生成的副产物是醚3737。癌懦拦泄巴词汾迅患啃凭狮韦缨墨减栋毯拨晴命蘸葫惋赶
32、妻漂粹潦僚垮汪有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成24兜孩又反梯必颗许互尧呸舰玻眼炔剧工搐叔辙悸征狄激熔忱义窖痈烛驼茄有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成25芳香族羧酸底物的产率还可以，不过反应需要加入芳香族羧酸底物的产率还可以，不过反应需要加入20203030当量的当量的HFHF3838，反应操作，反应操作 不方便。不方便。反应示例：反应示例：汉玖魂吨创滩糖右天座长有素度唯早稳神尔惋乱高隘型旧调曝蓝筐殊慑校有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成26和氧一样，含硫化合物如硫醇，硫缩酮，硫缩醛以及硫羰基化合物在氟代试和氧一样，含硫化合物如硫醇，硫缩酮，硫缩醛以及硫羰基化合物在氟代试剂的作用下，碳硫
33、键断裂，硫原子被氟取代，生成相应的氟化物。这个方法剂的作用下，碳硫键断裂，硫原子被氟取代，生成相应的氟化物。这个方法于于19761976年由年由KollonitschKollonitsch和和MarburgMarburg首次报导。和氧相比，硫更容易被取代。首次报导。和氧相比，硫更容易被取代。常用的试剂包括常用的试剂包括HF/CFHF/CF3 3OFOF，HF/FHF/F2 2，HF/PyridineHF/Pyridine，BuBu4 4NHNH2 2F F3 3，Tol-IFTol-IF2 2，SFSF4 4，FBrFBr3 3，MoFMoF6 6和和DASTDAST等。硫醇被氟取代生成相应的
34、一氟代化合物等。硫醇被氟取代生成相应的一氟代化合物4040。4.3 4.3 被氟取代合成氟化合物被氟取代合成氟化合物 而硫缩酮和硫缩醛则生成二氟代化合物，如果底物含有对酸敏感的基团，而硫缩酮和硫缩醛则生成二氟代化合物，如果底物含有对酸敏感的基团， Bu4NH2F3 Bu4NH2F3是很好的替代方法。是很好的替代方法。 机粱韦剧舶闹械靡相怖铡钒叭驴讥告坛咖鸵炭称移拆辣粳扎送郴喂涣皮痢有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成27Tol-IFTol-IF2 2也能在温和地的条件下高产率的取代硫缩酮也能在温和地的条件下高产率的取代硫缩酮4343。株役讶瞎皱阂惦朝盎植蹈卜唱纪鼓韦烛粱诅靳嫁柞钢蝶董郊掣毅疼佩
35、纯白有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成28硫羰基化合物，如硫酰氯，硫酯等经硫羰基化合物，如硫酰氯，硫酯等经HF/PyridineHF/Pyridine，BuBu4 4NHNH2 2F F3 3，MoFMoF6 6或或DASTDAST处理，处理，也生成氟代化合物也生成氟代化合物4444。反应示例：反应示例：状坪卷兜铡彝含耙至极碧咒揍颇痕瑶汕帧棒攘脂晶科沦取翔磅判吼痕弘志有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成29磺酸酯，如甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯在极性非质子溶剂（磺酸酯，如甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯在极性非质子溶剂（DMFDMF，CHCH3 3CN, DMSOCN, DMSO等）中与碱金属氟化物发生亲核
36、取代反应，得到氟化合物。碱金属氟化物在等）中与碱金属氟化物发生亲核取代反应，得到氟化合物。碱金属氟化物在非质子溶剂中活性如下：非质子溶剂中活性如下：CsFKFNaFLiFCsFKFNaFLiF。CsFCsF的活性最高，的活性最高，但由于但由于KFKF价格相对便宜，所以最常用。反应体系中加入冠醚等相转移催化剂价格相对便宜，所以最常用。反应体系中加入冠醚等相转移催化剂会加快反应进行，提高产率。有的底物在离子液体中进行反应，能得到很好会加快反应进行，提高产率。有的底物在离子液体中进行反应，能得到很好得结果。如下这个反应在离子液体得结果。如下这个反应在离子液体bmimBFbmimBF4 4中进行，产率
37、相当高中进行，产率相当高4545。4.4 4.4 磺酸酯被氟取代合成氟化合物磺酸酯被氟取代合成氟化合物厄扬耽魔望钓大劫机胃穴足姨桶赛巢钉匝期仑娩唉诬颗倪炯般茅莹轴宦麻有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成30黄原酸酯也能被取代生成氟化物黄原酸酯也能被取代生成氟化物4646。 反应示例反应示例饮艇组边貌维谗椎猜声伸端祈晌砷辑悍逢涌楞赦巷致包虫慎萄掸谢陌氛板有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成31亲电性的氟代试剂对芳环，羰基化合物，烯醇醚，烯醇酯，烯胺，一些金属有亲电性的氟代试剂对芳环，羰基化合物，烯醇醚，烯醇酯，烯胺，一些金属有机化合物等底物发生亲电取代，生成氟化合物，是非常重要的合成氟化合物的方
38、机化合物等底物发生亲电取代，生成氟化合物，是非常重要的合成氟化合物的方法。这些亲电氟代试剂主要包括如下几类：法。这些亲电氟代试剂主要包括如下几类：(1). F2, XeF2, (2). (1). F2, XeF2, (2). 含含O-FO-F键类试包键类试包括括CF3OFCF3OF，CH3COOFCH3COOF，CsSO4F(3). CsSO4F(3). 含含N-FN-F键类试剂键类试剂 这是最为庞大的一类亲电氟代试这是最为庞大的一类亲电氟代试剂，大部分已经商业化。由于使用方便，对这一类试剂的研究也很多，其剂，大部分已经商业化。由于使用方便，对这一类试剂的研究也很多，其在合成中的应用较为广泛。
39、其中包括著名的在合成中的应用较为广泛。其中包括著名的Selectfluor (F-TEDA-BF4)Selectfluor (F-TEDA-BF4)。(4). (4). 含含X-FX-F键类试剂：包括键类试剂：包括FClO3, Tos-IF2FClO3, Tos-IF25 5亲电氟代亲电氟代役翌檀芥争鉴拙某限况蹬犁抄鬃蟹抹帅掷貌后吏族反蔡暇疽东俏斧拓镐遭有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成32蓝壶景藤酪母擂鹏惭研印灾挛的逻梳趾钧汁弛辱窜攘苍骑陪尤腥坚卖笨电有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成33用硫酸或甲酸作溶剂，用氮气稀释的用硫酸或甲酸作溶剂，用氮气稀释的F F2 2能直接对苯环发生亲电取代
40、，生成氟代苯，能直接对苯环发生亲电取代，生成氟代苯，不过由于用到不过由于用到F F2 2，其操作不方便。，其操作不方便。5.1 5.1 芳环的亲电氟代芳环的亲电氟代前面列出的大多数试剂，都能对活化的芳环发生亲电取代，得到相应的氟化前面列出的大多数试剂，都能对活化的芳环发生亲电取代，得到相应的氟化合物。如下所示，但反应的选择性不是很好，产物主要是邻对位取代的混合合物。如下所示，但反应的选择性不是很好，产物主要是邻对位取代的混合物：物：翌涵甲狰赖荧蛹脂雷雄碟显馒屎蚀萍让侮缠过迂贿配牛汤滤难洒变嗣者捍有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成34少醚牟毕斤陀尸辨寇评同汐勿温贵捕涧镑耿囊稽脆惜乎塌纸带乱心吾
41、菱核有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成35反应示例：反应示例：舷肛椽哪担辫撰坚丘始澡雌窍答喉池瓦蛹疫县霖丢鱼陪钵池丙牛快鬃斑淳有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成36羰基化合物在碱性条件下烯醇化，或转化为烯醇醚，酯，烯胺，然后在亲电羰基化合物在碱性条件下烯醇化，或转化为烯醇醚，酯，烯胺，然后在亲电氟代试剂的作用下，能制备相应的氟代试剂的作用下，能制备相应的-氟代羰基化合物，这是比较方便，也用的氟代羰基化合物，这是比较方便，也用的比较多的一种方法，特别在甾体化合物的合成中用的比较多。所用的氟代试剂包比较多的一种方法，特别在甾体化合物的合成中用的比较多。所用的氟代试剂包括括CF3OFCF3OF，
42、CH3COOFCH3COOF，CsSO4FCsSO4F，XeF2XeF2，Tos-IF2Tos-IF2以及以以及以SelectfluorSelectfluor为主的大部分含为主的大部分含N-FN-F键的化合物等。键的化合物等。5.2 5.2 通过烯醇，烯醇醚，烯醇酯及烯胺合成通过烯醇，烯醇醚，烯醇酯及烯胺合成-氟代羰基化合物氟代羰基化合物帐笨涪绪钵揖洽聂制铣绦崎打驭什情埋妒蚀氓共劈炊撩华授喻巧庸噶磋跪有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成37二羰基化合物直接氟代，往往得到一氟代和二氟代的混合物，如果延长时二羰基化合物直接氟代，往往得到一氟代和二氟代的混合物，如果延长时间，生成的主产物是更稳定的二
43、氟代产物，如果分步氟代，则能缩短时间，提间，生成的主产物是更稳定的二氟代产物，如果分步氟代，则能缩短时间，提高效率。高效率。猫彦学哥枣钟重术劣沃琵诱烘魄碍瘴者茫库亩吁水芝陆墙灾纵较芳芦撵烷有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成38如果想要得到单氟代的产物，如果想要得到单氟代的产物，Tos-IFTos-IF2 2是一个很好的选择。反应选择性很高，是一个很好的选择。反应选择性很高，没有二氟代的产物生成没有二氟代的产物生成6565。反应示例：反应示例：型冉齿逆霸僳荤谴还秀姑酶件雪骨泰而较怜氟媳扑颁干谈压驻攀桌转猩觅有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成39格式试剂，有机汞化合物，有机锡化合物等底物在一些
44、亲电氟代试剂作用下，格式试剂，有机汞化合物，有机锡化合物等底物在一些亲电氟代试剂作用下，能转化为氟化合物能转化为氟化合物6767。5.3 5.3 有机金属化合物的氟代有机金属化合物的氟代其中格式试剂的应用最多，也容易操作，缺点就是产率比较低。其中格式试剂的应用最多，也容易操作，缺点就是产率比较低。 沿侣扩维柴豫肖官锨魁撬倡眶莫订读塌热柜摆勉府聪声磁狡毖澳穆紫沁蛀有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成40讨抉溜诀块皿葫罪褐祖午及辗贼游鳖头猎撮暮鼻盎爱嫡惊骸时跟捍圆酝宾有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成41反应示例：反应示例：化合物化合物31313434作为氟代试剂，在碱性条件下作用于羰基化合物，
45、由于立体位作为氟代试剂，在碱性条件下作用于羰基化合物，由于立体位阻的影响，往往能得到立体选择性的阻的影响，往往能得到立体选择性的-氟代羰基化合物，但其氟代羰基化合物，但其ee%ee%不是太高不是太高7474。5.4 5.4 不对称亲电氟代不对称亲电氟代袜耽氖挝插温停惦绰年福吨毕祸铱菊惊帕矮缠介柱鲤父箔痴趾算恼住娥慑有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成42如果底物是手性的，也能得到高选择性的对映异构体如果底物是手性的，也能得到高选择性的对映异构体7575。反应示例：反应示例：境宗码稀甲潦泊恫护彦轨签鲤阉搐舷捣频以位建古逊山快态蚌弥弱观掷雍有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成43由于三氟甲基的强电
46、负性，高稳定性和良好的脂溶性，三氟甲基的引入，往由于三氟甲基的强电负性，高稳定性和良好的脂溶性，三氟甲基的引入，往往使化合物的性质，特别是其生理活性发生显著的改变，其在新药开发中越来越往使化合物的性质，特别是其生理活性发生显著的改变，其在新药开发中越来越被关注。所以如何将三氟甲基引入目标分子，成为氟化学中的一个重要的课题。被关注。所以如何将三氟甲基引入目标分子，成为氟化学中的一个重要的课题。经过多年的研究，已经发展了许多引入三氟甲基的方法，如我们前面提到的用经过多年的研究，已经发展了许多引入三氟甲基的方法，如我们前面提到的用SF4SF4将羧基转化为三氟甲基，按照反应机理，三氟甲基的引入主要分为
47、三大类：将羧基转化为三氟甲基，按照反应机理，三氟甲基的引入主要分为三大类：自由基三氟甲基化，亲核三氟甲基化和亲电三氟甲基化自由基三氟甲基化，亲核三氟甲基化和亲电三氟甲基化7676。6 6三氟甲基的引入三氟甲基的引入三氟甲基自由基能通过多种途径得到，由于其亲电性强，所以能与富电子的苯三氟甲基自由基能通过多种途径得到，由于其亲电性强，所以能与富电子的苯环发生亲电加成反应。环发生亲电加成反应。 6.1 6.1 自由基三氟甲基化自由基三氟甲基化哮硷声芥赫堪拼喊敢簿竭枚牺鳃集饥伏酋侦仕曼沂沤捌骚朗徽窄哩齿侥阔有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成44但这种方法产率低，选择性差，而且反应难于控制，所以在有机
48、合成中的应但这种方法产率低，选择性差，而且反应难于控制，所以在有机合成中的应用受到限制。用受到限制。姑肿陕骨屹蚜笑怂壮几汪蛙彼埋蹋椽歧赴绞渭选青特侥寇尸脖柯闪疟用祟有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成4519901990年年UmemotoUmemoto报道了化合物报道了化合物1 1和和2 2的合成及应用，这是第一种亲电性的三氟甲的合成及应用，这是第一种亲电性的三氟甲基化试剂基化试剂7777。随后。随后UmemotoUmemoto报道了化合物报道了化合物3 3和和4 4的合成及应用的合成及应用7878。这几个化合物是稳定的晶体，具有良好的稳定性。苯并环是很好的离去基团在这几个化合物是稳定的晶体，
49、具有良好的稳定性。苯并环是很好的离去基团在取代过程中容易离去，有利反应进行。反应易于处理，特别是化合物取代过程中容易离去，有利反应进行。反应易于处理，特别是化合物4 4，反应生，反应生成后的磺酸是水溶性的，极易除去。这种三氟甲基化并不是通过成后的磺酸是水溶性的，极易除去。这种三氟甲基化并不是通过CFCF3 3进行，也进行，也不是不是S SN N2 2取代，可能是通过取代，可能是通过SETSET机理产生三氟甲基自由基，然后对碳负离子的亲机理产生三氟甲基自由基，然后对碳负离子的亲电加成。电加成。 6.2 6.2 亲电三氟甲基化亲电三氟甲基化这种方法通用型强，通过这种方法，可以在多种亲核性化合物（这
50、种方法通用型强，通过这种方法，可以在多种亲核性化合物（anions of b-diketones,anions of b-diketones,b-keto esters and malonates, acetylide ions, silyl enol ethers, enamines, b-keto esters and malonates, acetylide ions, silyl enol ethers, enamines, activated aromatics, heteroaromatics, alkane- and arenethiolate anions, halide ac
51、tivated aromatics, heteroaromatics, alkane- and arenethiolate anions, halide anions, and various enolate anionsanions, and various enolate anions）上引入三氟甲基。但这几个试剂制备困难，价格）上引入三氟甲基。但这几个试剂制备困难，价格较高，限制了其应用。较高，限制了其应用。 苗夕矣匆立梨鸡允川茅峻蹦攫毗载客艰更匣硼沫甩屋仓俩岔淤挛倘恕艾瑞有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成46反应示例：反应示例：腮烙淫娠栖嵌键儒销祈抛卿间耗茄雅酿溜秆涛炼汗岸剁喧弗祈激
52、俱弓撕梗有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成47在化合物中引入三氟甲基的另一类方法就是通过在化合物中引入三氟甲基的另一类方法就是通过CF3-CF3-的亲核反应实现，主要的亲核反应实现，主要包括两大类：基于包括两大类：基于CuCF3CuCF3对卤代苯的亲核取代和对卤代苯的亲核取代和TMSCF3TMSCF3对羰基化合物的亲核取代。对羰基化合物的亲核取代。最早发现的方法是基于最早发现的方法是基于CuCF3CuCF3作为作为CF3- CF3- 源对卤代苯（通常为溴代苯或碘代苯，后源对卤代苯（通常为溴代苯或碘代苯，后者活性更高）的亲核取代，从而合成三氟甲基取代的芳基化合物。这个方法是由者活性更高）的亲核
53、取代，从而合成三氟甲基取代的芳基化合物。这个方法是由McLoughlinMcLoughlin于于19691969年首先报导，经过多年的发展，成为三氟甲基化最主要的方法年首先报导，经过多年的发展，成为三氟甲基化最主要的方法之一之一。6.3 6.3 亲核三氟甲基化亲核三氟甲基化CuCF3CuCF3可以通过多种方法，在可以通过多种方法，在CuCu的存在下现制现用。的存在下现制现用。喜烫砰幕龚窘伎帅菩栖检砚徘滦鹤媳椎嘛你攻六型立踏鞍遣腾妄荆宅弧稗有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成48逐民毡稚掖乓思余疑陵合闰龙支愤屿揽巢瞥秆庆唁蓬涤粪慷湍莆观笼铬撼有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成49其中最常用的是
54、其中最常用的是CuI/MeO2CCF2SO2FCuI/MeO2CCF2SO2F和和CuI/KF/ClCF2CO2MeCuI/KF/ClCF2CO2Me这两个体系。反应操这两个体系。反应操作很简单，收率较高。需要注意的是产物和原料在作很简单，收率较高。需要注意的是产物和原料在TLCTLC上有时不会有明显的差上有时不会有明显的差异，需要做核磁来辨别（异，需要做核磁来辨别（13C-NMR13C-NMR和和19F-NMR19F-NMR）。）。 CuI/MeO2CCF2SO2F 体系体系80反应示例：反应示例：CuI/KF/ClCFCuI/KF/ClCF2 2COCO2 2MeMe体系体系8181怀缉因
55、起盒访桌貉松锚鬃履奈梦潍褪债犯疼矾孺源烂座稳莉孽枢网敲咯嘲有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成50另一个方法就是另一个方法就是TMSCF3TMSCF3（PrakashPrakash试剂）对羰基化合物的亲核取代。此方法试剂）对羰基化合物的亲核取代。此方法是在是在19841984年由年由RuppertRuppert首先报道，随后首先报道，随后PrakashPrakash对其应用做了大量的工作对其应用做了大量的工作8282，这是从羰基化合物合成三氟甲基化合物最便捷的方法，反应条件温，这是从羰基化合物合成三氟甲基化合物最便捷的方法，反应条件温和，操作方便，产率较高，在有机合成中的应用也很广泛。和，操作
56、方便，产率较高，在有机合成中的应用也很广泛。午琉二效沽墓朔之梦搪唆眨靡年鳖窝淑逻债验嚷缺科滋质音句皿衅拒盲叭有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成51反应加入少量氟化物（如反应加入少量氟化物（如TBAF, CsFTBAF, CsF等）催化，等）催化，TMSCFTMSCF3 3对羰基的缺电子碳进行亲核取对羰基的缺电子碳进行亲核取代，最后生成三氟甲基取代的化合物，如果是酯作为底物，水解后则生成三氟甲基代，最后生成三氟甲基取代的化合物，如果是酯作为底物，水解后则生成三氟甲基酮。酮。讫鳃辖嘎戍屠鸿嫂牛汹阵爹鹤岩铣恢匠惹希剔寡股织颧魏程溉免堰舜箩翘有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成52反应示例：反应示例：另外，近来另外，近来DolbierDolbier等使用等使用CFCF3 3I/TDAEI/TDAE体系，在温和的条件下也成功地实现了体系，在温和的条件下也成功地实现了对亲电物种的三氟甲基化对亲电物种的三氟甲基化8484。时拽兜谎及可摄肢珠涡搭诀迢骗鞠酚贞想队栽肿郸饱箔酥光乍绢穴靖拾额有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成53The End渠状这忧神随壁云于沧寂缸搅栅蓝死叁侠现原签逻限阑垫孩感尾锨淤务叭有机氟化合物的合成有机氟化合物的合成54
