《缺性心脏病的基因治疗》由会员分享，可在线阅读，更多相关《缺性心脏病的基因治疗（70页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、缺血性心脏病的基因治疗缺血性心脏病的基因治疗南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院心内科心内科 杨志健杨志健现有治疗现有治疗药物治疗药物治疗药物治疗药物治疗PCIPCIPCIPCICABGCABGCABGCABG 具有局限性！具有局限性！ 无法血运重建无法血运重建 细胞丧失细胞丧失生物学治疗生物学治疗基因治疗、细胞成形术基因治疗、细胞成形术优化现有的治疗优化现有的治疗为终末期患者提供新的治疗途径为终末期患者提供新的治疗途径基因治疗的目的在于修复、替代体内突变、基因治疗的目的在于修复、替代体内突变、缺失的基因或加强某些被不良抑制基因的缺失的基因或加强某些被不良抑制基因的功能，或抑制某些
2、不当过强表达基因的功功能，或抑制某些不当过强表达基因的功能，以达到使机体异常的功能、代谢得以能，以达到使机体异常的功能、代谢得以改善、恢复的目的。改善、恢复的目的。Angiogenesis StatusSince 1999 a massive wave of angiogenesis-stimulating Since 1999 a massive wave of angiogenesis-stimulating drugs in clinical trials: drugs in clinical trials: 5 drugs for coronary artery disease;5 d
3、rugs for coronary artery disease; 6 5 drugs for peripheral vascular disease;5 drugs for peripheral vascular disease; 2 drugs for stroke; 2 drugs for stroke; 10 drugs for wound healing;10 drugs for wound healing;Laser Doppler blood flow in ischemic Laser Doppler blood flow in ischemic hindlimbhindlim
4、b model model血管内皮生长因子（血管内皮生长因子（ VEGFVEGF）： 形成最初的血管丛形成最初的血管丛 血管生成细小，有渗漏血管生成细小，有渗漏基因治疗：基因治疗：VEGF-121进行了人下肢缺血性治疗的二期进行了人下肢缺血性治疗的二期临床试验临床试验(863)血管生成素（血管生成素（AngAng）：）： 稳定新生血管壁稳定新生血管壁 血管口径增大血管口径增大VEGFVEGF165165和和Ang1Ang1基因基因 促血管生成和抗缺血研究促血管生成和抗缺血研究研究内容研究内容构建Ad5-VEGFAd5-VEGF165165和和Ad5-Ang1 Ad5-Ang1 联合转染促血管生
5、成作用研究联合转染促血管生成作用研究 联合转染抗心肌缺血作用研究联合转染抗心肌缺血作用研究机制探讨机制探讨更强的促血管生成作用更强的促血管生成作用 进一步减少心肌梗死面积进一步减少心肌梗死面积Ang1Ang1组和联合组与对照组均组和联合组与对照组均有显著性差异，但有显著性差异，但VEGFVEGF组无组无显著性差异；显著性差异；Ang1Ang1组和联合组与组和联合组与VEGFVEGF组均组均有显著性差异有显著性差异高调心肌高调心肌Bcl-2Bcl-2，抗凋亡抗凋亡单独转染组以及联合组单独转染组以及联合组PI3KPI3K活性均比对照组显著活性均比对照组显著性增高；联合组比性增高；联合组比VEGFV
6、EGF单单独转染组显著升高，但与独转染组显著升高，但与Ang1Ang1组无差异。组无差异。进一步活化心肌进一步活化心肌PI3KPI3K信号信号腺病毒介导肝细胞生长因子治疗缺腺病毒介导肝细胞生长因子治疗缺血性心脏病血性心脏病(863,973) HGFHGFHGFHGF在心血管方向的研究现状在心血管方向的研究现状在心血管方向的研究现状在心血管方向的研究现状q抗心肌细胞凋亡，促进血管新生，抗心肌组抗心肌细胞凋亡，促进血管新生，抗心肌组织纤维化织纤维化q促促梗死周遍区心肌肥厚可能改善梗死后室壁梗死周遍区心肌肥厚可能改善梗死后室壁扩张，有待进一步研究扩张，有待进一步研究q体外实验中发现体外实验中发现HG
7、FHGF诱导骨髓干细胞分化诱导骨髓干细胞分化成心肌细胞以及能诱导特异的前体细胞沿浓成心肌细胞以及能诱导特异的前体细胞沿浓度梯度定向迁移至梗死区度梯度定向迁移至梗死区 q通过阻通过阻NFNFkappaBkappaB旁旁路，起到抗炎作用路，起到抗炎作用 研究目的研究目的研究目的研究目的q考察经非梗死相关动脉转染考察经非梗死相关动脉转染AdAd5 5-HGF-HGF对梗死后心衰对梗死后心衰的改善作用的改善作用 q研究转染研究转染AdAd5 5-HGF-HGF后，局部心肌中后，局部心肌中CD117+CD117+干细胞动干细胞动员情况员情况q对比经非梗死相关动脉移植骨髓间充质干细胞对比经非梗死相关动脉移
8、植骨髓间充质干细胞（BM-MSCsBM-MSCs）或转染或转染AdAd5 5-HGF-HGF对心梗死后心衰治疗作对心梗死后心衰治疗作用用 实验技术方法实验技术方法实验技术方法实验技术方法对照组对照组急性心梗模型建立急性心梗模型建立MSCsMSCs培养培养移植（移植（4 4周后）周后）门控心肌显像，冠状动脉造影门控心肌显像，冠状动脉造影处死，免疫组织化学处死，免疫组织化学AdAd5 5-HGF-HGF组组BM-MSCsBM-MSCs组组 3 3周后周后再次再次心肌显像，冠脉造影心肌显像，冠脉造影开胸结开胸结扎前降扎前降支，建支，建立模型立模型门控心肌核素显像门控心肌核素显像A:A:对照组对照组4
9、 4周和周和7 7周对比周对比B:B:AdAd5 5-HGF-HGF 组组4 4周和周和7 7周周对比对比 心心 功功 能能冠状动脉造影：侧支循环分析A:A:对照组对照组4 4周和周和7 7周对比周对比B:AdAd5 5-HGF-HGF 组组4 4周周和和7 7周对比周对比 免疫组化免疫组化ELISAELISA法检测心肌组织中法检测心肌组织中HGFHGF蛋白表达蛋白表达 因子阳性血管因子阳性血管A: A: BM-MSCsBM-MSCs治疗组治疗组 B: B: AdAd5 5-HGF-HGF治疗组治疗组 SMASMA阳性阳性血管血管A: A: BM-MSCsBM-MSCs治疗组治疗组B: B:
10、AdAd5 5-HGF-HGF治疗组治疗组 CD117CD117+ +细胞结果细胞结果 A:A:对照组对照组B：AdAd5 5-HGF-HGF 组组连续切片连续切片CD117CD117和和C-MetC-Met抗抗体免疫组织化学检测体免疫组织化学检测 A：显示细胞呈显示细胞呈CD117CD117+ + B：显示细胞也呈显示细胞也呈C-MetC-Met+ + 结结结结 论论论论经冠脉转染经冠脉转染AdAd5 5-HGF-HGF能使心肌高度表达能使心肌高度表达HGFHGF蛋白，蛋白， HGFHGF对心肌梗死慢性期的侧枝对心肌梗死慢性期的侧枝循环形成，心肌灌注及心功能均有改善作循环形成，心肌灌注及心功
11、能均有改善作用用 经经非梗死相关动脉非梗死相关动脉移植移植BM-MSCsBM-MSCs或肝细胞或肝细胞生长因子均能促进梗死心脏心功能改善和生长因子均能促进梗死心脏心功能改善和促进血管再生促进血管再生；BM-MSCsBM-MSCs移植移植或或AdAd5 5-HGF-HGF转导，未显示何者更具优势。转导，未显示何者更具优势。 HGFHGF能增加动员至缺血区的能增加动员至缺血区的CD117CD117+ +骨髓骨髓干细胞，并且该类细胞表达干细胞，并且该类细胞表达c-Metc-Met+ +；HGFHGF改善心功能及心肌灌注的作用不仅仅是血改善心功能及心肌灌注的作用不仅仅是血管新生，可能还涉及到对干细胞的
12、动员召管新生，可能还涉及到对干细胞的动员召集作用。集作用。 文章被引用文章被引用VEGF165 and angiopoietin-1 VEGF165 and angiopoietin-1 decreased myocardium infarct size decreased myocardium infarct size through phosphatidylinositol-3 through phosphatidylinositol-3 kinasekinase and Bcl-2 pathways . and Bcl-2 pathways . 2005 2005 Gene Therap
13、yGene TherapyAd-HGF Clinical Trial Phasein China 23 CHD patients, divided into 3 groups by different dose of Ad-HGF 5109pfu Ad-HGF11010pfu Ad-HGF21010pfu Ad-HGF Low dose group:6 casesMiddle dose group:6 casesHigh dose group:11cases11 patients only received HGF therapySafety2 patients have transient
14、fever(38.0-38.5 0C) within one week after gene therapy，and recovered after 2-3 daysAll subjects have routine examination of blood, biochemical index, and tumor marker, all of them have no significant changeEfficiency Evaluate the efficiency in patients received HGF therapy onlyCode H-01 Name LYNA Se
15、x Male Age Code H-01 Name LYNA Sex Male Age 72 Birth date 1934.03.2572 Birth date 1934.03.25Diagnosis1.Coronary artery diseaseDiagnosis1.Coronary artery disease；2.unstable angina 2.unstable angina Angina grading (CanadaAngina grading (Canada）AngiographyAngiography：1.LAD proximal segment 1.LAD proxim
16、al segment 90% 90% stenosisstenosis；2.LCX proximal middle 2.LCX proximal middle segment 80%segment 80%，middle middle segment:totalsegment:total occluded occluded ；3.RCA mild 3.RCA mild stenosisstenosisLADLAD、LCX with HGFLCX with HGF After 5 weeksAngino grading（Canada）ECT ：after treatment, the perfus
17、ion of inferior wall improved, LV diameter diminishedPrePrepostpost Pre Prepostpost Pre Prepostpost PrePrepostpostPerfusion LVd M-02 Name:SXBA Sex Female Name 74 Birth Date 1932.08.14Diagnosis 1.CHD；2. unstable angina Angina grading（Canada）Angiography 1.LAD proximal segment total occluded ；2.LCX mid
18、dle and distal segment 90% stenosis；3.RCA proximal segment 70% stenosisLAD、LCX with HGFAfter 5 weeksAngina grading (Canada)ECT：anterior and posterior wall perfusion improvedPrePrepostpost Pre Prepostpost Pre Prepostpost PrePrepostpostPerfusionM-03 Name GSBI Sex male M-03 Name GSBI Sex male Age 52 Bi
19、rth date 1954.04.25Age 52 Birth date 1954.04.25Diagnosis 1. CHDDiagnosis 1. CHD；2. Stable angina 2. Stable angina Angina gradingAngina grading（CanadaCanada）Angiography 1.LAD proximal segment Angiography 1.LAD proximal segment 50% 50% stenosisstenosis ，middle segment 30middle segment 30stenosisstenos
20、is；2.LCX 2.LCX stenosisstenosis in in stentstent ，distal distal segment mild irregular 3.RCA segment mild irregular 3.RCA restenosisrestenosis in in stentstent ，proximal segment of proximal segment of stentstent 30-50% 30-50% stenosisstenosis，distal 30%distal 30%LAD,LCX with HGFLAD,LCX with HGFAfter
21、 5 weeksAngina grading (Canada)ECT：LV anterior, IVS, inferior wall perfusion significantly improved。LV diameter diminished.PrePrepostpost Pre Prepostpost Pre Prepostpost PrePrepostpostPerfusion LVd M-05 Name LGSH Sex male Age 76 M-05 Name LGSH Sex male Age 76 Birth date 1930.07.06Birth date 1930.07.
22、06Diagnosis 1.CHD Diagnosis 1.CHD ；2.unstable angina2.unstable anginaAngina gradingAngina grading（Canada Canada ） Angiography: LAD proximal and middle Angiography: LAD proximal and middle segment 70-80% segment 70-80% stenosisstenosis ，LCX 70%LCX 70%，middle segment 80% middle segment 80% stenosisste
23、nosis，OM1proximal segment 80% OM1proximal segment 80% stenosisstenosis，RCA RCA proximal segment 70%proximal segment 70%，distal segment distal segment 90%90%LADLAD、LCXLCX、RCA with HGFRCA with HGFAfter 5 weeksAngina grading (Canada) ECT：anterior and posterior wall perfusion significant improved 。PrePr
24、epostpost Pre Prepostpost Pre Prepostpost PrePrepostpostPerfusionB-01 name XJLI Sex M Age 69Diagnosis CHD, AMI，Myocardial dysfunction，Hypertension，DM type 2 Angina grading（Canada）IIIAngiography: LM 90%，LAD、LCX 75-90% stenosis，RCA long stenosis，occluded in distal segmentLAD、LCX、RCA with HGFTreatment
25、for 5 weekAngina grading（Canada）IIIECT：No significant improvmentPrePrepostpost Pre Prepostpost PrePrepostpostB-03 name TZHE Sex M Age 71B-03 name TZHE Sex M Age 71Diagnosis CHDDiagnosis CHD、AMIAMI，HypertensionHypertension、DM DM Angina grading Angina grading （CanadaCanada）2 2Angiography LAD proximal
26、segment 90%Angiography LAD proximal segment 90%，middle segment total occlusion middle segment total occlusion ，LCX LCX distal segment 80% distal segment 80% stenosisstenosis，RCA distal RCA distal segment 60% segment 60% stenosisstenosisLAD with HGFLAD with HGFTreatment for 5 weeksAngina grading (Can
27、ada): 1 ECT：Perfusion of anterior wall ,inferior wall and lateral wall significantly improved, cardiac chamber also diminished。PrePrepostpost Pre Prepostpost Pre Prepostpost PrePrepostpostPerfusion LVd ConclusionIn all 11 patients7 patients clinical syndrome improved5 patients myocardium perfusion i
28、mproved(5of 6)Common medical therapy for all patients(ASA, statin, ACEI, -blocker, etc)Ad-HGF therapy safe, effective冠心病患者冠状动脉内注射给药，对受试者的生冠心病患者冠状动脉内注射给药，对受试者的生冠心病患者冠状动脉内注射给药，对受试者的生冠心病患者冠状动脉内注射给药，对受试者的生命体征、血液生化等均无影响命体征、血液生化等均无影响命体征、血液生化等均无影响命体征、血液生化等均无影响 冠心病患者冠状动脉内注射给药受试者的中、大冠心病患者冠状动脉内注射给药受试者的中、大冠心病患
29、者冠状动脉内注射给药受试者的中、大冠心病患者冠状动脉内注射给药受试者的中、大剂量组心肌供血改善，显示剂量组心肌供血改善，显示剂量组心肌供血改善，显示剂量组心肌供血改善，显示Ad-HGFAd-HGF对弥漫性病对弥漫性病对弥漫性病对弥漫性病变变变变, ,药物治疗很难奏效药物治疗很难奏效药物治疗很难奏效药物治疗很难奏效, ,又不能承受外科手术或血又不能承受外科手术或血又不能承受外科手术或血又不能承受外科手术或血管成型术的患者提供了一种新的有效的方法。管成型术的患者提供了一种新的有效的方法。管成型术的患者提供了一种新的有效的方法。管成型术的患者提供了一种新的有效的方法。 II期临床试验即将批准期临床试验即将批准! 谢 谢
