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1、第七章第七章大环内酯类、林可霉素类及大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素多肽类抗生素本章内容本章内容w掌握掌握1、大环内酯类抗生素的抗菌机制、抗菌谱、大环内酯类抗生素的抗菌机制、抗菌谱、临床应用与不良反应；临床应用与不良反应；2、林可霉素类抗生素的抗菌机制及应用。、林可霉素类抗生素的抗菌机制及应用。w了解了解1、多肽类抗生素。、多肽类抗生素。 第一节 大环内酯类抗生素u化学结构与发展化学结构与发展第一代：第一代：红霉素红霉素（19521952）第二代：罗红霉素、第二代：罗红霉素、阿奇霉素阿奇霉素等等（7070年代）年代）第三代：泰利霉素、第三代：泰利霉素、噻霉素噻霉素（近（近1010年）年）
2、第一节 大环内酯类抗生素w14碳大环内酯类碳大环内酯类：红霉素红霉素、罗红霉素、克拉霉素罗红霉素、克拉霉素 地红霉素、氟红霉素、喹红霉素地红霉素、氟红霉素、喹红霉素w15碳大环内酯类碳大环内酯类：阿奇霉素阿奇霉素w16碳大环内酯类碳大环内酯类：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、 麦迪霉素麦迪霉素、罗他霉素、交沙霉素罗他霉素、交沙霉素u分类分类w1. 1. 红霉素不耐酸红霉素不耐酸, ,口服吸收少口服吸收少, , 新大环内酯新大环内酯类不易被胃酸破坏；类不易被胃酸破坏；w2. 2. 分布较广分布较广, ,但但不易通过不易通过BBBBBB，肺、痰、胆肺、痰、胆汁、汁、前列腺前列腺、皮
3、下等组织内浓度明显高于血、皮下等组织内浓度明显高于血药浓度；药浓度；w3. 3. 药物经肝代谢，药物经肝代谢，红霉素、阿奇霉素红霉素、阿奇霉素主要主要自自胆汁排泄胆汁排泄，克拉霉素主要经肾排泄，克拉霉素主要经肾排泄。 大环内酯类抗生素的共性大环内酯类抗生素的共性 -药代动力学特点药代动力学特点w多数多数G+菌菌（厌氧球菌、棒状杆菌、产酶葡（厌氧球菌、棒状杆菌、产酶葡萄球菌）萄球菌）部分部分G-菌菌（嗜肺军团菌）、（嗜肺军团菌）、厌氧厌氧菌菌、支原体、衣原体支原体、衣原体、弓形虫、非典型分、弓形虫、非典型分枝杆菌枝杆菌w新型大环内酯类增加、提高了对新型大环内酯类增加、提高了对G-菌的活性菌的活性
4、w抗菌活性抗菌活性：抑菌、高浓度杀菌抑菌、高浓度杀菌 大环内酯类抗生素的共性大环内酯类抗生素的共性 -抗菌作用抗菌作用1. 抑制移位酶，抑制移位酶，阻止肽阻止肽酰基酰基tRNA移位移位；2. 阻止阻止70S始动复合物始动复合物的形成；的形成； 3. 与与50S亚基上的亚基上的L27、 L22蛋白质结合，蛋白质结合，促使促使肽酰基肽酰基tRNA从核糖体从核糖体上解离。上解离。 大环内酯类抗生素的共性大环内酯类抗生素的共性 -抗菌机制抗菌机制作用于作用于50S亚基亚基 对哺乳动物核糖体无影响对哺乳动物核糖体无影响w1.产生灭活酶产生灭活酶(酯酶酯酶、 2-磷酸转移酶、乙酰磷酸转移酶、乙酰转移酶、核
5、苷转移酶）转移酶、核苷转移酶） 打开内酯环打开内酯环w2.靶位结构改变：靶位结构甲基化靶位结构改变：靶位结构甲基化 50S亚基亚基w3.摄入减少、外排增多摄入减少、外排增多 大环内酯类抗生素的共性大环内酯类抗生素的共性 -耐药机制耐药机制 大环内酯类抗生素的共性 -临床应用临床应用w(1)替代青霉素：用于对青霉素过敏者替代青霉素：用于对青霉素过敏者G+引引起的感染、链球菌感染起的感染、链球菌感染、对青霉素耐药金、对青霉素耐药金葡菌葡菌感染。感染。w(2)军团菌病：嗜肺军团菌等诱发的肺炎。军团菌病：嗜肺军团菌等诱发的肺炎。w(3)衣原体、支原体感染：眼部感染、呼吸衣原体、支原体感染：眼部感染、呼
6、吸系统、泌尿生殖系统的感染。系统、泌尿生殖系统的感染。w(4) 棒状杆菌感染：白喉等。棒状杆菌感染：白喉等。 大环内酯类抗生素的共性 -不良反应不良反应u胃肠道反应胃肠道反应：红霉素发生率高于二代。：红霉素发生率高于二代。u 肝损害肝损害：胆汁淤积性肝炎，：胆汁淤积性肝炎， 大剂量长期应用；大剂量长期应用；u耳毒性：大剂量、肝肾疾患、老年人易发生。耳毒性：大剂量、肝肾疾患、老年人易发生。u过敏反应：极少引发过敏性休克。过敏反应：极少引发过敏性休克。u二重感染：舌炎、伪膜性肠炎等。二重感染：舌炎、伪膜性肠炎等。红霉素（红霉素（erythromycin)(一一)w常用剂型常用剂型w 乳糖酸红霉素乳
7、糖酸红霉素 供注射用供注射用 w 依托红霉素（无味红霉素）依托红霉素（无味红霉素） 耐酸，在耐酸，在w 硬酯酸红霉素硬酯酸红霉素 体内释出体内释出w 琥乙红霉素琥乙红霉素 红霉素红霉素w 红霉素肠溶片红霉素肠溶片 红霉素（红霉素（erythromycin)体内过程体内过程 不耐酸不耐酸,口服口服24h血药浓度达峰值。血药浓度达峰值。体内分布广，易进入细胞内液，扁桃体内分布广，易进入细胞内液，扁桃体、乳汁、胸水、腹水等组织中可达体、乳汁、胸水、腹水等组织中可达有效浓度，不易透过血有效浓度，不易透过血-脑脊液屏障。脑脊液屏障。主要经胆汁排泄，有肝肠循环主要经胆汁排泄，有肝肠循环。红霉素（红霉素（e
8、rythromycin)应用应用w(1)首选首选:支原体肺炎、军团菌病、沙眼衣支原体肺炎、军团菌病、沙眼衣原体所致儿童感染、白喉带菌者、弯曲杆原体所致儿童感染、白喉带菌者、弯曲杆菌所致败血症、肠炎。菌所致败血症、肠炎。w(2)耐青霉素金葡菌感染或对青霉素过敏者耐青霉素金葡菌感染或对青霉素过敏者w(3)替代四环素用于斑疹伤寒、恙虫病。替代四环素用于斑疹伤寒、恙虫病。白白 支支 弯曲弯曲 沙沙 军团军团红霉素（红霉素（erythromycin)不良反应不良反应u局部刺激局部刺激u 肝损害肝损害 大剂量长期应用大剂量长期应用 ，无味红霉素最强。无味红霉素最强。u耳毒性耳毒性 4g/日日u心脏损害心脏
9、损害u过敏反应过敏反应 克拉霉素克拉霉素(clarithromycin)特点：特点：w耐酸，口服易吸收，但首过消除明显；耐酸，口服易吸收，但首过消除明显；w分布广泛，组织中浓度分布广泛，组织中浓度血中浓度；血中浓度；w抗菌活性抗菌活性红霉素（红霉素（ G+菌、嗜肺军团菌、肺菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体）。炎衣原体）。w 不良反应发生率不良反应发生率红霉素红霉素，对肺炎支，对肺炎支原体最强。原体最强。w 2.耐酸，口服易吸收，分布广，组织浓度高耐酸，口服易吸收，分布广，组织浓度高w 3. t1/2长（长（68h）w 4.大部分以原形由粪便排泄大部分以原形由粪便排泄林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素w
10、林可霉素林可霉素（lincomycin，洁霉素，林肯霉素）洁霉素，林肯霉素）w克林霉素克林霉素（clindamycin，氯林可霉素，氯氯林可霉素，氯洁霉素）洁霉素）林可霉素林可霉素克林霉素克林霉素体内过程特点体内过程特点w1.克林霉素口服吸收较好，生物利用度高，克林霉素口服吸收较好，生物利用度高，受食物影响小；受食物影响小；w2.骨组织浓度高骨组织浓度高，可透过胎盘屏障，但不，可透过胎盘屏障，但不能通过正常能通过正常BBB（弓形体脑炎时可达到有（弓形体脑炎时可达到有效浓度）；效浓度）；治疗金葡菌所致骨髓炎的首选药治疗金葡菌所致骨髓炎的首选药w3.经肝代谢，可以原形经胆汁、尿排泄，经肝代谢，可以
11、原形经胆汁、尿排泄，但尿药浓度低。但尿药浓度低。林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素抗菌谱抗菌谱u对各类对各类厌氧菌厌氧菌有强大抗菌作用；有强大抗菌作用；u对需氧对需氧G+ 菌、菌、G-球菌有显著活性；球菌有显著活性；u对几乎所有的革兰阴性杆菌及肺炎支原体无效。对几乎所有的革兰阴性杆菌及肺炎支原体无效。抗菌机制：抗菌机制：与大环内酯类相同与大环内酯类相同林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素耐药性耐药性 ：两药存在完全交叉耐药性；两药存在完全交叉耐药性； 与大环内酯类存在交叉耐药性；与大环内酯类存在交叉耐药性；临床应用临床应用w厌氧菌感染；厌氧菌感染；w需氧需氧G+球菌引起的感染；球菌引起的感染；w敏感
12、菌（敏感菌（金葡菌金葡菌）所引起的急、慢性骨髓炎）所引起的急、慢性骨髓炎 首选；首选；w弓形虫病和衣原体感染。弓形虫病和衣原体感染。林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素不良反应不良反应w胃肠道反应：腹泻、胃肠道反应：腹泻、假膜性肠炎假膜性肠炎w过敏反应过敏反应w偶见肝损伤偶见肝损伤林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素万古霉素类万古霉素类w万古霉素（万古霉素（vancomycin）w去甲万古霉素（去甲万古霉素（norvancomycin）w替考拉宁（替考拉宁（teicoplanin）多肽类抗生素多肽类抗生素体内过程体内过程w口服难吸收，肌注致组织坏死，适于静脉给药口服难吸收，肌注致组织坏死，适于静脉给药
13、w不易通过正常不易通过正常BBB和血眼屏障和血眼屏障w主要主要由肾脏排泄由肾脏排泄，替考拉宁，替考拉宁t1/2约约47小时小时万古霉素类万古霉素类w对对G+球菌抗菌作用强大，尤其是球菌抗菌作用强大，尤其是MRSA和和MRSE，耐青霉素的金葡菌尤为显著。耐青霉素的金葡菌尤为显著。w对厌氧菌也有较好作用，对厌氧菌也有较好作用，去甲万古霉素去甲万古霉素对脆弱对脆弱类杆菌有强效类杆菌有强效。wG-菌对其不敏感菌对其不敏感 抗菌机制抗菌机制n 与细胞壁粘肽侧链形成复合物，阻碍细胞与细胞壁粘肽侧链形成复合物，阻碍细胞壁合成。壁合成。抗菌谱抗菌谱万古霉素类万古霉素类临床应用临床应用w严重严重G+菌感染，特别
14、是菌感染，特别是MRSA、MRSE和和肠球菌属所致感染；肠球菌属所致感染；w对对-内内酰胺胺类过敏的患者；敏的患者；w治治疗伪膜性膜性肠炎炎、消化道感染；、消化道感染；万古霉素类万古霉素类不良反应（替考拉宁毒性较小）不良反应（替考拉宁毒性较小）w耳毒性：常规剂量较少发生。耳毒性：常规剂量较少发生。w肾毒性：发生率较高肾毒性：发生率较高14.3%。w过敏反应过敏反应 快速快速iv万古霉素万古霉素红人综合征红人综合征特点男特点男女，以躯干以上及四肢皮肤发红及并发皮疹为女，以躯干以上及四肢皮肤发红及并发皮疹为其临床特征。其发病机理不详，可能为万古霉素促进其临床特征。其发病机理不详，可能为万古霉素促进
15、机体组织胺释放，全身毛细血管扩张所致，在使用万机体组织胺释放，全身毛细血管扩张所致，在使用万古霉素前预先应用抗组织胺药可减少红人综合征的发古霉素前预先应用抗组织胺药可减少红人综合征的发生。生。万古霉素类万古霉素类思考题1.金黄色葡萄球菌引起的急、慢性骨髓炎最佳选药金黄色葡萄球菌引起的急、慢性骨髓炎最佳选药2.军团菌肺炎宜选用军团菌肺炎宜选用3.红霉素与克林霉素合用可红霉素与克林霉素合用可A扩大抗菌谱扩大抗菌谱 B由于竞争结合部位产生拮抗作用由于竞争结合部位产生拮抗作用C增强抗菌活性增强抗菌活性 D降低毒性降低毒性4.试述大环内酯类抗生素的抗菌机制和抗菌谱试述大环内酯类抗生素的抗菌机制和抗菌谱l
16、红霉素具有与红霉素具有与IA类抗心律失常药相似的电生理特性类抗心律失常药相似的电生理特性l增加房室不应期，延迟复极化，增加心肌动作电位增加房室不应期，延迟复极化，增加心肌动作电位时间，改变心肌膜上局部钾的转运，从而可引起节律时间，改变心肌膜上局部钾的转运，从而可引起节律障碍及障碍及QT间期延长，经证实，红霉素对心脏去极化间期延长，经证实，红霉素对心脏去极化的药理作用与浓度相关，输注速度与的药理作用与浓度相关，输注速度与QT间期呈正相间期呈正相关，心脏毒性与血药浓度相关。关，心脏毒性与血药浓度相关。l临床对老年人使用时应控制用量，并避免滴速过快，临床对老年人使用时应控制用量，并避免滴速过快，以免引起心脏毒性，并在应用较大剂量红霉素之前或以免引起心脏毒性，并在应用较大剂量红霉素之前或用药过程中，谨慎监护心脏节律及用药过程中，谨慎监护心脏节律及QT间期间期。心脏毒性
