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1、 糖尿病治疗中糖尿病治疗中胰岛素剂型的选择及应用胰岛素剂型的选择及应用1主要内容n胰岛素的一般知识胰岛素的一般知识n胰岛素应用的理念胰岛素应用的理念n胰岛素剂型介绍胰岛素剂型介绍n治疗方案治疗方案2 胰岛素的结构代谢及作用胰岛素的结构代谢及作用 1、胰岛素的结构 1923年年 加加拿大班廷拿大班廷1958年英国年英国桑格桑格34ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCy
2、sGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐（门冬胰岛素）诺和锐（门冬胰岛素）将胰岛素将胰岛素B B链上链上2828位位脯氨酸替换成门脯氨酸替换成门冬氨酸而成冬氨酸而成 45甘精胰岛素的结构甘精胰岛素的结构1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.取代取代取代取代延伸延伸延伸延伸A A 链链链链B B 链链链链1 1151510105 5101015152020
3、AsnAsn3030GlyGlyGlyGlyArgArg ArgArg5 510101515191925251 1nA21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代位的天冬氨酸被甘氨酸所取代nB链的链的C端加了两个精氨酸端加了两个精氨酸n因此称为因此称为“甘精胰岛素甘精胰岛素”真正的真正的24小时基础胰岛素类似物小时基础胰岛素类似物5主要内容n胰岛素的一般知识胰岛素的一般知识n胰岛素应用的理念胰岛素应用的理念n胰岛素剂型介绍胰岛素剂型介绍n治疗方案治疗方案6胰岛素使用原则胰岛素使用原则n饮食治疗及运动疗法为基础饮食治疗及运动疗法为基础n从小剂量开始从小剂量开始n剂量个体化剂量个体化n监测血糖，防治低血糖反应监
4、测血糖，防治低血糖反应7 胰岛素治疗适应症1 1、1 1型糖尿病型糖尿病 2 2、糖糖尿尿病病急急性性并并发发症症: :糖糖尿尿病病酮酮症症酸酸中中毒毒；糖糖尿尿病病非非酮酮症症高高渗渗昏昏迷迷；乳乳酸酸性酸中毒。性酸中毒。3 3、2 2型糖尿病型糖尿病口服降糖药疗效不好或过敏者口服降糖药疗效不好或过敏者严重感染，外伤，大手术前后严重感染，外伤，大手术前后心梗、脑血管意外等应激情况心梗、脑血管意外等应激情况严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病4 4、继发性糖尿病、继发性糖尿病胰腺炎胰腺炎胰腺切除胰腺切除库兴综合征库兴综合征 肢端肥大症等肢端肥大症等 缺缺 急急 慢慢
5、 累累 妊妊 儿儿 继继8主要内容n胰岛素的一般知识胰岛素的一般知识n胰岛素应用的理念胰岛素应用的理念n胰岛素剂型介绍胰岛素剂型介绍n治疗方案治疗方案9 药用胰岛素种类胰岛素种类 来源来源 动物胰岛素动物胰岛素 猪胰岛素猪胰岛素 牛胰岛素牛胰岛素 人胰岛素人胰岛素 半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素 基因重组基因重组人胰島素人胰島素 胰岛素类似物胰岛素类似物 10胰岛素制剂的作用时间胰岛素制剂的作用时间作用类别作用类别胰岛素类型胰岛素类型注射注射途径途径胰岛素作用时间胰岛素作用时间(h)注射时间注射时间起效起效高峰高峰持续持续 超短效超短效Aspart皮下皮下注射注射5min1h2 4h餐前
6、即刻餐前即刻 短短 效效普通胰岛素普通胰岛素诺和灵诺和灵R皮下皮下注射注射0.5h2 4h4 8h餐前餐前15min 中中 效效中性鱼精蛋中性鱼精蛋白锌胰岛素白锌胰岛素(NPH)诺和灵诺和灵N皮下皮下1 h4 10h10 16h睡前睡前 长长 效效鱼精蛋白锌鱼精蛋白锌胰岛素胰岛素(PZI)皮下皮下6 10h16 18h24 30h睡前睡前 预混效预混效诺和灵诺和灵30R诺和灵诺和灵50R诺和锐诺和锐30、诺和锐诺和锐50皮下皮下早餐或晚餐早餐或晚餐前前1530min1112主要内容n胰岛素的一般知识胰岛素的一般知识n胰岛素应用的理念胰岛素应用的理念n胰岛素剂型介绍胰岛素剂型介绍n治疗方案治疗方
7、案12随着病情的进展，大多数患者将需要随着病情的进展，大多数患者将需要通过胰岛素治疗来通过胰岛素治疗来适时启用基础胰岛素适时启用基础胰岛素可以简便地模拟生理胰岛素分可以简便地模拟生理胰岛素分泌，减少低血糖事件泌，减少低血糖事件达到血糖控制目标并保持达到血糖控制目标并保持A1C达标达标中国糖尿病防治指南 2004版Diabetes Care 2006, 29(8):1963-72 Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-123913口服药失效后胰岛素的起始方案口服药失效后胰岛素的起始方案n加用每日加用每日1 1次次NPHNPH或长效胰岛素类似
8、物或长效胰岛素类似物14 替代治疗替代治疗停用或减量口服降糖药物，改为胰岛素替代停用或减量口服降糖药物，改为胰岛素替代: :两次早晚餐前诺和锐两次早晚餐前诺和锐3030或预混胰岛素或预混胰岛素三次注射法三次注射法 R R，R R，R+NR+N四次注射法四次注射法 R R，R R，R R，N N或长效或长效胰岛素泵治疗胰岛素泵治疗15胰岛素治疗初始剂量的确定胰岛素治疗初始剂量的确定全胰切除病人日需要全胰切除病人日需要40405050单位；单位； 2 2型初始剂量按型初始剂量按0.40.40.5u/Kg0.5u/Kg体重体重多数病人可从每日多数病人可从每日18182424单位开始。单位开始。16胰
9、岛素治疗一日量分配胰岛素治疗一日量分配 早餐多早餐多 中餐中中餐中 晚餐中晚餐中 睡前睡前RI 20% RI 15% RI 15% NPH40%RI 20% RI 15% RI 15% NPH40%n胰岛素泵（胰岛素泵（CSIICSII） 40% 40%持续低速皮下注射持续低速皮下注射 早餐前追加早餐前追加20%,20%, 中餐前和晚餐前各中餐前和晚餐前各15%15% 17两次早晚餐前预混胰岛素两次早晚餐前预混胰岛素早餐早餐 午餐午餐 晚餐晚餐 睡前（睡前（10：00） 午餐午餐 上午上午 下午下午 夜间夜间 30R30R18三次注射法：三次注射法： R R，R R，R R，早餐早餐 午餐午餐
10、 晚餐晚餐 睡前（睡前（10：00） 早餐早餐 上午上午 下午下午 夜间夜间R R R 19三次注射法：三次注射法：R R，R R，R+ NR+ N早餐早餐 午餐午餐 晚餐晚餐 睡前（睡前（10：00） 早餐早餐上午上午 下午下午 夜间夜间R R R NPH20三次注射法：三次注射法：R R，R R，R R，长效胰岛素类似物，长效胰岛素类似物早餐早餐 午餐午餐 晚餐晚餐 睡前（睡前（10：00） 早餐早餐 上午上午 下午下午 夜间夜间 R R R Glargine21四次注射法：四次注射法： R R，R R，R R，N N早餐早餐 午餐午餐 晚餐晚餐 睡前（睡前（10：00） 早餐早餐 上午上
11、午 下午下午 夜间夜间R R R NPH22四次注射法：四次注射法： R+NR+N，R R，R R，N N早餐早餐 午餐午餐 晚餐晚餐 睡前（睡前（10：00） 早餐早餐 上午上午 下午下午 夜间夜间R R R NPH NPH23胰岛素治疗方案的调整胰岛素治疗方案的调整n调整幅度：调整幅度： 每次调整每次调整224 4u u，全日调整，全日调整 1010u un增加睡前剂量时应考虑空腹与睡前增加睡前剂量时应考虑空腹与睡前的关系；增加餐前剂量时应考虑餐的关系；增加餐前剂量时应考虑餐前与餐后前与餐后2 2小时的关系。小时的关系。n除非全日血糖控制均很差，一般不除非全日血糖控制均很差，一般不宜同时调
12、整三餐前剂量宜同时调整三餐前剂量n一次注射或预混胰岛素每次注射不一次注射或预混胰岛素每次注射不宜超过宜超过4040u u2425胰岛素给药方法胰岛素给药方法l皮下注射皮下注射l静脉输注静脉输注l胰岛素泵输注胰岛素泵输注25什么是胰岛素泵什么是胰岛素泵n人体的胰腺平均每人体的胰腺平均每8 8至至1313分钟就分泌一次胰岛分钟就分泌一次胰岛素，这是设计胰岛素泵素，这是设计胰岛素泵的生理依据。的生理依据。n胰岛素泵是电池驱动，胰岛素泵是电池驱动，大小如大小如BBBB机的胰岛素输机的胰岛素输注装置，可以注装置，可以2424小时佩小时佩戴，通过一个细细的小戴，通过一个细细的小软管将胰岛素输注到患软管将胰
13、岛素输注到患者腹部皮下。者腹部皮下。26胰岛素泵技术的发展 80年代中期年代中期 ：体积较大，操作复杂：体积较大，操作复杂90年代后期年代后期 ：体积小，操作方便，调节剂量精确：体积小，操作方便，调节剂量精确21世纪：世纪： 智能化，和血糖探头结合智能化，和血糖探头结合 27胰岛素泵（Insulin Pump） 持续皮下胰岛素输注（持续皮下胰岛素输注（CSII）n胰岛素泵能模拟正常胰腺的胰岛素分泌模式，持续胰岛素泵能模拟正常胰腺的胰岛素分泌模式，持续24小时向小时向患者体内输入微量胰岛素。患者体内输入微量胰岛素。n胰岛素泵两种输注方式胰岛素泵两种输注方式n基础输注率基础输注率 （Basal r
14、ate)n控制两餐间和夜间的血糖的基础胰岛素控制两餐间和夜间的血糖的基础胰岛素n餐前负荷量餐前负荷量 ( Bolus)n控制餐后血糖和高血糖校正所需的胰岛素量控制餐后血糖和高血糖校正所需的胰岛素量28正常胰腺正常胰腺n 正常状态下，胰腺分泌胰岛素的量随着血糖水平的正常状态下，胰腺分泌胰岛素的量随着血糖水平的 变化而增减。变化而增减。血浆血浆胰岛素胰岛素（ U/mL）早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐0 02525505075754:004:008:008:0012:0012:00 16:0016:0020:0020:00 24:0024:00 28:0028:00 小时小时Polonsky KS et
15、al, N Engl J Med 1996.29胰岛素泵的基本原理n模模拟拟胰胰岛岛细细胞胞生生理理功功能能，2424小小时时连连续续动动态态补补充充胰胰岛岛素素，输输注注方方式式分分为为基基础础量量和餐前量。和餐前量。n基基础础量量：持持续续微微量量输输注注，模模拟拟人人体体正正常常的的胰胰岛岛素素基基础础分分泌泌规规律律，主主要要用用于于控控制制夜间、空腹及餐前血糖。夜间、空腹及餐前血糖。n大剂量大剂量：主要用于控制餐后血糖，模拟：主要用于控制餐后血糖，模拟人体用餐后胰岛素的快速分泌。人体用餐后胰岛素的快速分泌。30治疗的胰岛素泵基本原理治疗的胰岛素泵基本原理n基础率基础率：预设的持续输注
16、的短预设的持续输注的短效胰岛素满足代谢需要效胰岛素满足代谢需要n大剂量大剂量：提供进食碳水化合物提供进食碳水化合物所需的胰岛素所需的胰岛素12 am12 amMeal Bolus12 pm654321补充大剂量补充大剂量补充大剂量补充大剂量，解决解决解决解决高血糖高血糖高血糖高血糖运动时使用减运动时使用减量的基础率量的基础率增加基础率增加基础率，克服黎明，克服黎明现象现象31CSIICSII可以使血糖控制水平更加平稳可以使血糖控制水平更加平稳400 800 1200 1600 2000 2400Tissue Glucose (mg/dl)100200300400 0Day 1: MDIDay
17、2: MDIDay 3: CSIIA.Behre u.a.: 36. DDG Tagung Aachen, Abstract 19-01 in Diabetes und B.Stoffw. 10 Suppl.1 (2001), 126 监测从监测从MDIMDI转成转成CSIICSII过程中共过程中共7272小时的血糖图小时的血糖图32 胰岛素泵给药特点胰岛素的输注与胰岛素的需求相配和胰岛素的输注与胰岛素的需求相配和根据胰岛素的需求设置多段基础率根据胰岛素的需求设置多段基础率通过餐前大剂量功能随时补充胰岛素通过餐前大剂量功能随时补充胰岛素持续皮下胰岛素输注（持续皮下胰岛素输注（CSII）是目前最
18、符合生理状态的胰岛素输注方式）是目前最符合生理状态的胰岛素输注方式33胰岛素泵治疗的基础率剂量胰岛素泵治疗的基础率剂量交叉观察研究发现平均基础率的分段为交叉观察研究发现平均基础率的分段为4.64.6段段76%76%的患者需要在黎明增加剂量预防黎明现象的患者需要在黎明增加剂量预防黎明现象 90%90%的患者在运动中基础率的需求减少的患者在运动中基础率的需求减少* * ADA Abstract Session 2002Lee S, Cao M Diabetes 51 (Supplement 2) 1917 200234禁食状态下胰岛素的应用禁食状态下胰岛素的应用n胰岛素泵胰岛素泵n长效胰岛素类似物
19、长效胰岛素类似物n输液泵持续胰岛素输注输液泵持续胰岛素输注n持续胰岛素静点持续胰岛素静点35肝功能异常时降糖药物的选择肝功能异常时降糖药物的选择nOHA对肝脏的毒性对肝脏的毒性n肝功异常时对肝功异常时对OHA代谢的影响代谢的影响36对肝脏有毒性作用的对肝脏有毒性作用的OHAOHAn促泌剂：有毒性作用，与剂量相关，少见。促泌剂：有毒性作用，与剂量相关，少见。nA葡萄糖苷酶抑制剂：少见。葡萄糖苷酶抑制剂：少见。n噻唑烷二酮类：在噻唑烷二酮类：在2-DM对比试验中对比试验中ALT升高升高发生率大于正常发生率大于正常3倍，少见。倍，少见。n双胍类：个案报导。双胍类：个案报导。37几种特殊情况胰岛素治疗
20、 1、糖尿病围手术期处理l 术前仃用口服降糖药，改用短效胰岛素l 术中输葡萄糖时34克糖用1单位RIl 术中23h测一次血糖，使血糖保持在 712mmol/L，或尿糖+l 术后若不能进食，输葡萄糖方法如术中l 若能进食，胰岛素可改皮下注射 38几种特殊情况胰岛素治疗2、糖尿病合并妊娠和妊娠糖尿病 妊娠期间禁用一切口服降糖药物 最好用人胰岛素 妊娠随月份增加胰岛素量可增加 妊娠期肾糖阈低，监测以血糖为准 分娩后胰岛素用量减少39 几种特殊情况胰岛素治疗 3、糖尿病酮症酸中毒 必须用短效胰岛素 主张用小剂量胰岛素静脉点滴法 每12h测血糖、尿糖、酮体、电解质等 尿酮体转阴后，过渡到常规治疗 该方法优点：简单易行，减少低血糖、低 血钾及脑水肿发生 40 胰岛素治疗副作用 1 1、低血糖反应、低血糖反应 2 2、过敏反应、过敏反应 3 3、胰岛素水肿、胰岛素水肿 4 4、屈光不正、屈光不正 5 5、皮下脂肪萎缩、皮下脂肪萎缩 6 6、高胰岛素血症、肥胖、高胰岛素血症、肥胖 7 7、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗 41 影响胰岛素作用的因素1 1、胰岛素种类、胰岛素种类2 2、合并感染、合并感染 3 3、病情轻重、病情轻重4 4、胰岛素抗体产生、胰岛素抗体产生 5 5、注射部位及途径、注射部位及途径 6 6、精神因素、饮食、精神因素、饮食、 运动运动4243
