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1、留样观察及稳定性试验1a教类留样观察 1、企业质量部门的中心检验室应设立留样 观察室,建立物料、中间产品和成品的 留样观察制度,明确规定留样品种、批 数、数量、观察项目、观察时间等,并 指定专人进行留样观察,填写留样观察 记录,建立留样台帐。定期做好总结, 并报有关领导。2a教类留样观察 留样观察应填写留样申请单和留样登记表。 留样申请单内容包括: 文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样 品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签 名留样员签名和填写申请单日期等。 留样登记表内容包括: 文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单位、留 样量及经手人等3a教类留样观察 留样观察还要填
2、写留样观察记录,并建立 留样台帐。 留样观察记录内容包括: 文件编号、保存条件(温度、相对湿度)、留样位置 (柜、行、号)留样日期、产品规格、留样批号、观察项 目、观察结果(0,3,6,9,12,18,24,30,36个 月)、结论及操作人。 留样台帐内容包括: 文件编号、产品名称、批号、化验日期、留样年限、 检验项目、检验人及结论。 4a教类留样观察2、留样观察室的场地应能满足留样要求,并 有足够的样品存放设施,有温湿度测试装 置和记录。留样量要满足留样期间内测试 所需的样品量。3、产品留样应采用产品原包装或模拟包装, 留样储藏条件应与产品规定的储藏条件相 一致。留样样品保存到药品有效期后一
3、 年,不规定效期的药品保存三年。5a教类留样观察 4、产品留样期间如出现异常质量变化,应 填写留样样品质量变化通知单,报送质 量管理部门负责人,由质量管理部门负 责人呈报有关领导及部门采取必要的措 施。 5、成品一般应按批号留样,留样数量为全 检量的 3 倍,成品留样宜采用货架包 装,原料药的留样采用模拟小包装。6a教类稳定性试验 1、稳定性试验的目的: 考察原料药或药物制剂在温度、湿 度、光线的影响下随时间变化的规律, 为药品的生产、包装、储存、运输条件 提供科学依据,同时通过试验建立药品 的有效期。7a教类稳定性试验 2、质量管理部门应开展对原料、中间产品 及成品质量稳定性的考察,根据考察
4、结果 来评价原料、中间产品及成品的质量稳定 性,为确定物料储存期和有效期提供数据。 3、稳定性试验的内容: (1)加速破坏试验,预测样品的有效期; (2)样品在规定的保存条件下观察若干年限的 检测结果。8a教类稳定性试验 4、稳定性试验的基本要求: (1)稳定性试验包括影响因素试验、加速试验 和长期试验。 影响因素试验适用于原料药的考察,用 1 批原料药进行; 加速试验和长期试验适用于原料药与药物制 剂,要求用 3 批供试品进行。9a教类稳定性试验 4、稳定性试验的基本要求: (2)原料药供试品是一定规模生产的,供试品量相 当于制剂稳定性实验所要求的批量,原料药合成 工艺路线、方法、步骤应与大
5、生产一致。 药物制剂的供试品应是放大试验的产品(如片 剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右,特殊 剂型、特殊品种所需数量,根据具体情况灵活掌 握),其处方与生产工艺应与大生产一致。10a教类稳定性试验 4、稳定性试验的基本要求: (3)供试品的质量标准应与各项基础研究及临 床验证所使用的供试品质量标准一致。 (4)加速试验与长期试验所用供试品的容器和 包装材料及包装方式应与上市产品一致。11a教类稳定性试验 4、稳定性试验的基本要求: (5)研究药物稳定性,要采用专属性强、准 确、精密、灵活的药物分析方法和有关 物质(含降解产物及其他变化所生成的 产物)的检查方法,并对方法进行验证,
6、 以保证药物稳定性试验结果的可靠性。 在稳定性试验中,应重视有关物质的检 查。12a教类稳定性试验 原料药的稳定性试验: 1、影响因素试验:该项试验是在比加速试验更激 烈的条件下进行的。其目的是探讨药物的固有 稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降 解途径与产物,为制剂生产工艺、包装、储存 条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。 供试品用一批原料药进行。根据原料药的不同 情况,分别摊成5mm厚的薄层备用。 13a教类稳定性试验 1、影响因素试验: (1)高温试验:供试品置于适宜的密封洁净容器 中,60 温度下放置 10 天,在第 5 天和第 10 天 取样,按稳定性重点考察项目进行检测。
7、 若供试品有明显变化(如含量下降5%),则在 40条件下同法进行试验。若 60 无明显变 化,不再进行40试验。14a教类稳定性试验 1、影响因素试验: (2)高湿度试验: 供试品置于恒湿密闭容器中,在25分别于相对 湿度90%5%条件下放置10天,于第5天和第10天取 样,按稳定性重点考察项目要求检验,同时准确称量 试验前后供试品的重量,以考察供试品的吸湿潮解 性能。若吸湿增重5%以上,则在相对湿度75%5% 条 件下,同法进行试验;若吸湿增重5%以下,且其他考 察项目符合要求,则不再进行此项试验。15a教类稳定性试验 1、影响因素试验: (3)强光照射试验: 供试品放在装有日光灯的光照箱或
8、其他适宜的光照 装置内,于照度为 4500lx500lx 的条件下放置10 天, 于第 5 天和第 10 天取样,按稳定性重点考察项目进行 检测,特别要注意供试品的外观变化。 此外,根据药物的性质,必要时可设计实验,探讨 pH 值与氧及其他条件对药物稳定性的影响,并研究分解 产物的分析方法。 16a教类稳定性试验 2、加速试验: 此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是通过加 速药物的化学或物理变化,探讨药物的稳定性,为药品审 评、包装、运输及储存提供必要的资料。要求提供按市售 包装的 3 批供试品,在温度402、相对湿度 75%5% 的条件下放置 6 个月。所用设备应能控制温度 2,相对湿度
9、5%,并能对真实温度和湿度进行检测。 在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末各取样一 次,按稳定性重点项目检测。17a教类稳定性试验 2、加速试验: 在上述条件下,如 6 个月内供试品经检测不符合制 订的质量标准,则应在中间条件下,即在温度302、 相对湿度 60%5% 的情况下,再进行加速试验,时间仍为 6 个月。 对温度特别敏感的药物,预计只能在冰箱中保存 (4-8),此种药物的加速试验,可在温度252、 相对湿度60%10%的条件下进行,时间也为 6 个月。18a教类稳定性试验 3、长期试验: 长期试验是在接近药物的实际储存条件下进行,其目 的为制订药物的有效期提供数据。 供试品要
10、求 3 批,市售包装,温度在252、相 对湿度 60%10% 的条件下放置12 个月,每 3 个月取样 一次,分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳 定性重点考察项目进行检测。12个月以后,分别于18个月、 24个月、36个月仍需继续考察,取样进行检测。将结果与 0月的数据比较,以确定药物的有效期。19a教类稳定性试验 3、长期试验: 对温度特别敏感的药物,长期试验可在62 的条件下放置12个月,按上述时间要求进行检测, 12个月以后仍需按规定继续考察,制订在低温储存 条件下的有效期。 原料药进行加速试验和长期试验所用的包装应采 用模拟小桶,但所用材料与封条应与大桶一致。20a教类
11、稳定性试验 药物制剂的稳定性试验: 药物制剂的稳定性研究,首先应查阅原料 药稳定性试验的有关资料,了解温度、湿度、 光线对原料药稳定性的影响,并在处方筛选与 工艺设计过程中,根据主要的性质,进行必要 的稳定性影响因素试验,同时考察包装条件。 在此基础上进行加速试验和长期试验。21a教类稳定性试验 1、加速试验: 此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是通过加 速药物的化学或物理变化,探讨药物的稳定性,为药品审 评、包装、运输及储存提供必要的资料。要求提供按市售 包装的 3 批供试品,在温度402、相对湿度 75%5% 的田间下放置 6 个月。所用设备应能控制温度 2,相对湿度5%,并能对真实温
12、度和湿度进行检测。 在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末各取样一 次,按稳定性重点项目检测。22a教类稳定性试验 1、加速试验: 在上述条件下,如 6 个月内供试品经检测不符合制 订的质量标准,则应在中间条件下,即在温度302、 相对湿度 60%5% 的情况下,再进行加速试验,时间仍为 6 个月。 对温度特别敏感的药物,预计只能在冰箱中保存 (4-8),此种药物的加速试验,可在温度252、 相对湿度60%10%的条件下进行,时间也为 6 个月。23a教类稳定性试验 1、加速试验: 乳剂、混悬剂、软膏、眼膏、栓剂、气雾剂、 泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度302、相 对湿度60%5%的条件
13、进行试验,其他要求与上述 相同。 对于包装在半透性容器的药物制剂,如塑料 袋装溶液、塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等,则应在 相对湿度20%2%的条件下进行试验。24a教类稳定性试验 2、长期试验: 长期试验是在接近药物的实际储存条件下进行,其目 的为制订药物的有效期提供数据。 供试品要求 3 批,市售包装,温度在252、相 对湿度 60%10% 的条件下放置12 个月,每 3 个月取样 一次,分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳 定性重点考察项目进行检测。12个月以后,分别于18个月、 24个月、36个月仍需继续考察,取样进行检测。将结果与 0月的数据比较,以确定药物的有效期。25a教
14、类稳定性试验 2、长期试验: 对温度特别敏感的药物,长期试验可在62 的条件下放置12个月,按上述时间要求进行检测, 12个月以后仍需按规定继续考察,制订在低温储存 条件下的有效期。 有些药物制剂还应考察使用过程中的稳定性。26a教类药物稳定性重点考察项目 原料药:性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及 根据药品性质选顶的考察项目。 片剂:性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出 度。 胶囊剂:外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩 解时限或溶出度、水分,软胶囊要检查内 容物有无沉淀。 注射剂:外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物 质。27a教类药物稳定性重点考察项目 栓剂:性状、含量、融变时限、有
15、关物质。 软膏剂:性状、均匀度、含量、粒度、有关物质(乳 膏还应检查有无分层现象)。 眼膏剂:性状、均匀度、含量、粒度、有关物质。 滴眼剂:如为溶液,应考察性状、含量、pH值、澄 明度、有关物质。 如为混悬型,还应考察粒度、再分散性。 丸剂:性状、含量、色泽、有关物质、溶散时限。28a教类药物稳定性重点考察项目 糖浆剂:性状、含量、澄清度、相对密度、有关 物质、pH值。口服溶液剂:性状、含量、色泽、澄清度、有关物质 口服乳剂:性状、检查有无分层、含量、有关物质口服混悬剂:性状、含量、沉降体积比、有关物质、 再分散性。 散剂:性状、含量、粒度、有关物质、外观均 匀度。29a教类药物稳定性重点考察项目 吸入气(粉)雾剂:容器严密性、含量、有关物质、 每揿(吸)主药含量、有效部位 药物沉积量。 颗粒剂:性状、含量、粒度、有关物质、溶化 性。 透皮贴剂:性状、含量、有关物质、释放度。搽剂、洗剂:性状、含量、有关物质。30a教类药物稳定性重点考察项目 注:有关物质(含降解产物及其他变化所生 成的产物)应说明其生成产物的数目及 量的变化。如有可能应说明有关物质中 哪一个为原料中的中间体,哪一个为降 解产物。稳定性试验中重点考察降解产 物。31a教类