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1、环孢素肾毒性的理性思考新山地明新山地明: :平衡的选择平衡的选择1 目录目录什么是环孢素肾毒性全面分析环孢素肾毒性的临床影响全面分析环孢素肾毒性的临床影响: :获益获益 风险风险发生环孢素肾毒性的危险因素发生环孢素肾毒性的危险因素安全的双重保障安全的双重保障: :理性选择理性选择, ,规范使用规范使用2 环孢素肾毒性环孢素肾毒性: :历史历史CalneCalne 等于等于19781978年首年首次在肾移植患者的临次在肾移植患者的临床研究中提出环孢素床研究中提出环孢素存在肾毒性存在肾毒性Transplantation Proceedings, 36 (Suppl 2S), 229S233S (2
2、004)3 环孢素作用机制环孢素作用机制环孢素选择性、可逆性抑制环孢素选择性、可逆性抑制IL-2IL-2介导的介导的T T淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖抗原提呈细胞抗原提呈细胞T辅助细胞辅助细胞CD4供体供体 HLAIL-1IL-2T辅助细胞辅助细胞CD4T辅助细胞辅助细胞CD8IL-2受体受体IL-2受体受体IL-4,5,6受体受体IL-4,5,6CD4CD8B 细胞细胞B 细胞细胞CD4CD8B 细胞细胞补体激活补体激活肾肾 脏脏免疫反应的激活和扩增免疫反应的激活和扩增细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫IL-21)1)环孢素抑制辅助环孢素抑制辅助T T淋巴细胞产生和释放淋巴细胞产生和释放IL-2I
3、L-22)2)环孢素抑制细胞毒性环孢素抑制细胞毒性T T细胞增殖细胞增殖3)3)环孢素抑制辅助环孢素抑制辅助T T淋巴细胞淋巴细胞/ /细胞毒性细胞毒性T T细胞细胞表面表面IL-2IL-2受体的表达，从而抑制两种受体的表达，从而抑制两种T T淋巴细胞淋巴细胞活性活性Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039Morris PJ. Cyclosporine. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-3174 环孢素肾毒性
4、机制环孢素肾毒性机制环孢素肾毒性、免疫抑制功效均与钙调神经蛋白抑制密切相关环孢素肾毒性、免疫抑制功效均与钙调神经蛋白抑制密切相关环孢素亲合素 环孢素钙调神经蛋白活性活化T 细胞核因子(NFAT)去磷酸化转录因子进入细胞核活化、转录相关基因:IL-2、IL-2受体、干扰素、肿瘤坏死因子等等免疫抑制疗效Transplantation Proceedings, 36 (Suppl 2S), 229S233S (2004)环孢素还可以影响其他环孢素还可以影响其他基因基因的转录，例如的转录，例如NONO合成酶、合成酶、TGF-TGF- 、内皮素、内皮素1 1等等，等等，导导致其致其肾毒性肾毒性5 环孢素
5、肾毒性概述环孢素肾毒性概述特征改变l l肾小动脉改变，尤其是入球小动脉肾小动脉改变，尤其是入球小动脉l l肾小管间质改变肾小管间质改变分类l l急性毒性急性毒性l l慢性毒性慢性毒性Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138S6 环孢素急性肾毒性环孢素急性肾毒性定义定义l l肾小球滤过率、肾血流量可逆性降低，呈剂量依赖性肾小球滤过率、肾血流量可逆性降低，呈剂量依赖性原因原因l l环孢素强效收缩入球小动脉环孢素强效收缩入球小动脉l l环孢素激活交感神经系统和肾素环孢素激活交感神经系统和肾素- -血管紧张素系统血管紧张素系统(RA
6、S(RAS）临床特征临床特征l l开始治疗后早起出现开始治疗后早起出现l l一过性血清肌酐升高一过性血清肌酐升高l l高血压高血压l l减低剂量或停药后迅速恢复正常减低剂量或停药后迅速恢复正常由下列因素介导由下列因素介导l l内皮素活性增强内皮素活性增强l l血管紧张素血管紧张素II II水平升高水平升高l l内皮合成、分泌内皮合成、分泌NONO的减少的减少Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138STransplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S7 环孢素慢性
7、肾毒性环孢素慢性肾毒性血流动力学改变导致结构改变血流动力学改变导致结构改变l l非剂量依赖性非剂量依赖性l l不可逆不可逆l l可以导致肾功能异常和可以导致肾功能异常和ESRFESRF由下列细胞因子介导由下列细胞因子介导l l转化生长因子转化生长因子(TGF-(TGF-)l l血小板生长因子血小板生长因子(PDGF)(PDGF)l l成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子(FGF)(FGF)l l肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(TNF-(TNF-) )Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138STransplantation Proc
8、eedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S8 环孢素肾毒性组织学改变环孢素肾毒性组织学改变急性肾毒性急性肾毒性l l功能性功能性无结构改变无结构改变l l肾小管毒性肾小管毒性肾小管空泡改变肾小管空泡改变l l肾小动脉毒性肾小动脉毒性 肾小动脉平滑肌细胞凋亡、早期透明样变肾小动脉平滑肌细胞凋亡、早期透明样变慢性肾毒性慢性肾毒性l l肾小管间质纤维化肾小管间质纤维化肾小管纤维化和萎缩肾小管纤维化和萎缩l l慢性肾小动脉病变慢性肾小动脉病变透明样组织代替小动脉平滑肌透明样组织代替小动脉平滑肌www.G9 目录目录什么是环孢素肾毒性全面分析环孢素肾毒性的临床影响:获益风
9、险发生环孢素肾毒性的危险因素安全的双重保障:理性选择,规范使用10 在肾毒性和免疫抑制疗效之间在肾毒性和免疫抑制疗效之间: :如何权衡如何权衡 ? ?肾毒性肾毒性免疫抑制功效的收益?11 环孢素的收益环孢素的收益: :器官移植领域器官移植领域环孢素诞生后l l器官移植存活率提高器官移植存活率提高20-30%l l全球超过全球超过50万器官移植患者依靠环孢素健康生活器官移植患者依靠环孢素健康生活12 环孢素的收益环孢素的收益: :器官移植领域器官移植领域罗马罗马La SapienzaLa Sapienza大学肾移植存活率：环孢素前时代大学肾移植存活率：环孢素前时代 vs. vs. 环孢环孢素后时
10、代素后时代环孢素显著提高肾移植患者存活率环孢素显著提高肾移植患者存活率P0.05Transplantation Proceedings, 36 (Suppl 2S), 158S162S (2004)生存率生存率(%)(%)13 环孢素的收益环孢素的收益: :其他领域其他领域环孢素治疗各型肾病综合征环孢素治疗各型肾病综合征, ,实现安全性和疗效的完美平衡实现安全性和疗效的完美平衡l l有效使蛋白尿得到缓解，并长期维持缓解有效使蛋白尿得到缓解，并长期维持缓解l l肾毒性危险很低肾毒性危险很低研究研究环孢素环孢素n n环孢素疗效环孢素疗效肾病综合征缓解率肾病综合征缓解率肾功能肾功能肾间质肾间质纤维化
11、纤维化GhiggeriGhiggeri, 2004, 2004555536%36%疗效持续疗效持续8181个月个月ESRF%ESRF%肾功能无进行性恶化肾功能无进行性恶化未发生未发生* *CattranCattran, 1999, 199926262626周：周：70%70%104104周：周：40%40%4 4年时，年时，ESRFESRF危险危险70%70%Alexopoulos2006Alexopoulos2006初始治疗初始治疗515185%85%肾功能无进行性恶化肾功能无进行性恶化维持治疗维持治疗2626全部患者均保持缓解全部患者均保持缓解肾功能无进行性恶化肾功能无进行性恶化Cattr
12、anCattran, 2001, 200128282626周：周：75%75%7878周：周：40%40%肾功能无进行性恶化肾功能无进行性恶化Matsumoto2004Matsumoto200412-CsA12-CsA12-12-CsA/PMTCsA/PMT75%75%100%100%肾功能无进行性恶化肾功能无进行性恶化未发生未发生*HusseiniHusseini 2005 2005117117儿童儿童87%87%肾功能无进行性恶化肾功能无进行性恶化4.4%#4.4%#14 免疫抑制剂安全性比较免疫抑制剂安全性比较: :环孢素环孢素 vs. vs. 环磷酰胺环磷酰胺Immunosuppres
13、sive agents in childhood nephrotic syndrome:A meta-analysis of randomized controlled trials免疫抑制剂治疗儿童肾病综合征:随机、对照临床研究荟萃分析Kidney International, Vol. 59 (2001), pp. 1919192715 研究设计研究设计17项随机对照研究(1966-1999)631例儿童肾病综合征患者涉及免疫抑制剂l l环磷酰胺环磷酰胺l l苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 l l环孢素环孢素Kidney International, Vol. 59 (2001), pp. 1919
14、192716 肾毒性并不是环孢素常见的不良反应肾毒性并不是环孢素常见的不良反应环孢素最常见的不良反应为牙龈增生和多毛环孢素最常见的不良反应为牙龈增生和多毛患者比例(%)Kidney International, Vol. 59 (2001), pp. 1919192717 环孢素的常见不良反应更加轻微环孢素的常见不良反应更加轻微环孢素不引起骨髓抑制、感染等严重不良反应环孢素不引起骨髓抑制、感染等严重不良反应l lCTXCTX最常见的不良反应为白细胞减少和血小板减少最常见的不良反应为白细胞减少和血小板减少环磷酰胺环磷酰胺环孢素环孢素研究数量研究数量不良反应发生率不良反应发生率研究数量研究数量不良
15、反应发生率不良反应发生率感染感染7 71%(2/203)1%(2/203)白细胞减少白细胞减少5000/mm风险风险19 目录目录什么是环孢素肾毒性什么是环孢素肾毒性全面分析环孢素肾毒性的临床影响全面分析环孢素肾毒性的临床影响: :获益获益 风险风险发生环孢素肾毒性的危险因素安全的双重保障安全的双重保障: :理性选择理性选择, ,规范使用规范使用20 危险因素分析危险因素分析: :研究研究1 1Risk factors for cyclosporine-induced Risk factors for cyclosporine-induced tubulointerstitialtubuloi
16、nterstitial lesions in children lesions in children with minimal change nephroticwith minimal change nephrotic syndrome syndromeKidney International 2002:1801180521 研究设计研究设计研究目的研究目的l l确定儿童确定儿童MCDMCD肾病综合征患者长期接受中等剂量环孢素肾病综合征患者长期接受中等剂量环孢素发生肾毒性的危险因素发生肾毒性的危险因素研究对象研究对象l l3737例儿童肾病综合征患者例儿童肾病综合征患者w w激素依赖型激素依
17、赖型2828例例激素抵抗型激素抵抗型9 9例例w wMCNS 29MCNS 29例例FSGS 3FSGS 3例例MCD 3MCD 3例例Kidney International 2002;61:1801180522 环孢素用法环孢素用法环孢素剂量l l起始剂量3 mg/kgl l维持谷浓度100-150ng/ml环环孢素疗程l l至少18个月(平均30.3个月)Kidney International 2002;61:1801180523 环孢素肾毒性环孢素肾毒性 vs. vs. 各方面因素各方面因素个项因素个项因素环孢素诱导小管间质改变环孢素诱导小管间质改变P P值值阳性阳性(N=13)(N
18、=13)阴性阴性(N=24)(N=24)男男/ /女女11/211/218/618/6nsns起始激素治疗反应起始激素治疗反应( (依赖依赖/ /抵抗抵抗) )8/58/520/420/4nsns起始肾脏病理分型起始肾脏病理分型(MCNS/(MCNS/其他其他) )8/48/421/221/2nsns开始环孢素治疗的年龄开始环孢素治疗的年龄8.38.37.77.7nsns环孢素治疗期间肾病综合征复发次数环孢素治疗期间肾病综合征复发次数/ /年年0.950.950.610.61nsns环孢素疗程环孢素疗程( (月月) )37.937.926.126.10.0030.003环孢素疗程环孢素疗程24
19、24个月个月( (是是/ /否否) )11/211/28/168/160.0060.006环孢素治疗期间重度蛋白尿持续时间环孢素治疗期间重度蛋白尿持续时间( (天天) )595925.725.70.0240.024环孢素治疗期间重度蛋白尿环孢素治疗期间重度蛋白尿3030天天( (是是/ /否否) )9/49/45/195/190.0060.006开始环孢素治疗时的血清肌酐开始环孢素治疗时的血清肌酐(mg/dL(mg/dL) )0.390.390.420.42nsns环孢素治疗结束时的血清肌酐环孢素治疗结束时的血清肌酐(mg/dL(mg/dL) )0.510.510.460.46nsns血清肌酐
20、最大增长幅度血清肌酐最大增长幅度%35.835.822.222.2nsns平均环孢素谷浓度平均环孢素谷浓度ng/mLng/mL1101109595nsns开始环孢素治疗时的尿开始环孢素治疗时的尿 2 2微球蛋白微球蛋白ugug/L/L136136148148nsns环孢素治疗结束时的尿环孢素治疗结束时的尿 2 2微球蛋白微球蛋白ugug/L/L1101109595nsns发病年龄发病年龄( (岁岁) )4.84.85.45.4nsns发病开始环孢素治疗的时间发病开始环孢素治疗的时间( (年年) )2.42.42.12.1nsns24 重度蛋白尿持续时间重度蛋白尿持续时间 vs. vs. 环孢素
21、肾毒性环孢素肾毒性重度蛋白尿持续时间重度蛋白尿持续时间3030天，发生肾毒性危险增加天，发生肾毒性危险增加重度蛋白尿持续时间环孢素诱导的肾小管间质损害发生率(%)Kidney International 2002;61:1801180525 环孢素疗程环孢素疗程vs. vs. 环孢素肾毒性环孢素肾毒性环孢素疗程24个月，发生肾毒性危险增加环孢素疗程环孢素诱导的肾小管间质损害发生率(%)Kidney International 2002;61:1801180526 环孢素肾毒性的独立危险因素环孢素肾毒性的独立危险因素发生环孢素肾毒性的独立危险因素包括l l环孢素疗程环孢素疗程2424月月l l环
22、孢素治疗期间，重度蛋白尿持续环孢素治疗期间，重度蛋白尿持续3030天天Kidney International 2002;61:18011805相对危险相对危险P P环孢素疗程环孢素疗程2424月月12.3912.390.0130.013环孢素治疗期间环孢素治疗期间重度蛋白尿持续重度蛋白尿持续3030天天9.699.690.0150.01527 危险因素分析危险因素分析: :研究研究2 2Risk factors for cyclosporine-induced nephropathy in Risk factors for cyclosporine-induced nephropathy i
23、n patients with autoimmune diseases. patients with autoimmune diseases. International Kidney Biopsy Registry of Cyclosporine International Kidney Biopsy Registry of Cyclosporine in Autoimmune Diseasesin Autoimmune DiseasesN Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-6028 研究设计研究设计192192例自身免疫病患者例自身免疫病患者l l成
24、人成人129129例例l l儿童儿童6363例例疾病种类疾病种类l l1 1型糖尿病型糖尿病l l葡萄膜炎葡萄膜炎l l牛皮癣牛皮癣 l l干燥综合征干燥综合征l l多软骨炎多软骨炎环孢素用法环孢素用法l l起始剂量起始剂量:8.2mg/kg/:8.2mg/kg/天天 l l疗程疗程:4-39:4-39月月N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-6029 环孢素肾毒性发生情况环孢素肾毒性发生情况41例患者发生环孢素诱导的肾病l l成人成人3737例例l l儿童儿童4 4例例环孢素肾病定义l l至少中度局灶性间质纤维化合并肾小管萎缩、至少中度局灶性间质纤维化
25、合并肾小管萎缩、肾小动脉改变肾小动脉改变N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-6030 环孢素剂量环孢素剂量 vs. vs. 环孢素肾毒性环孢素肾毒性发生环孢素肾病的患者，其环孢素起始剂量高于发生环孢素肾病的患者，其环孢素起始剂量高于未发生环孢素肾病的患者未发生环孢素肾病的患者 环孢素起始剂量(mg/kg/天)N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-6031 血清肌酐水平升高最大幅度血清肌酐水平升高最大幅度vs. vs. 环孢素肾毒性环孢素肾毒性发生环孢素肾病的患者，其血清肌酐水平较基线发生环孢素肾病的患者，其血清肌
26、酐水平较基线升高的最大幅度高于未发生环孢素肾病的患者升高的最大幅度高于未发生环孢素肾病的患者血清肌酐较基线时升高的最大比例(%)N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-6032 患者年龄患者年龄 vs. vs. 环孢素肾毒性环孢素肾毒性发生环孢素肾病的患者，其年龄大于未发生环孢发生环孢素肾病的患者，其年龄大于未发生环孢素肾病的患者素肾病的患者患者年龄N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-6033 环孢素肾毒性的危险因素环孢素肾毒性的危险因素多变量回归分析现实多变量回归分析现实, ,环孢素肾毒性危险因素包括环孢素肾毒性
27、危险因素包括l l高龄高龄l l环孢素起始剂量过大环孢素起始剂量过大l l血清肌酐升高幅度大血清肌酐升高幅度大下列因素不是环孢素肾毒性危险因素下列因素不是环孢素肾毒性危险因素l l血清肌酐升高的时间血清肌酐升高的时间l l血压升高血压升高N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-6034 研究结论研究结论下列措施可以将环孢素肾毒性的可能性降至最低下列措施可以将环孢素肾毒性的可能性降至最低l l剂量剂量5mg/kg/30%30%N Engl J Med. 1992 Jun 18;326(25):1654-6035 小结小结环孢素肾毒性的危险因素l l环孢素疗程
28、环孢素疗程2424月月l l环孢素治疗期间，重度蛋白尿持续环孢素治疗期间，重度蛋白尿持续3030天天l l高龄高龄l l环孢素起始剂量过大环孢素起始剂量过大l l血清肌酐升高幅度大血清肌酐升高幅度大36 目录目录什么是环孢素肾毒性什么是环孢素肾毒性全面分析环孢素肾毒性的临床影响全面分析环孢素肾毒性的临床影响: :获益获益 风险风险发生环孢素肾毒性的危险因素发生环孢素肾毒性的危险因素安全的双重保障:理性选择,规范使用37 安全的双重保障安全的双重保障: :理性选择理性选择, ,规范使用规范使用选择正确用法选择正确剂型低剂量、持续治疗低剂量、持续治疗新山地明新山地明 微乳化环孢素微乳化环孢素疗效、
29、安全性的平衡疗效、安全性的平衡38 小剂量环孢素抑制肾小管凋亡小剂量环孢素抑制肾小管凋亡大鼠缺血大鼠缺血/ /再灌注诱导肾小管凋亡模型研究再灌注诱导肾小管凋亡模型研究环孢素治疗组的凋亡细胞显著低于未治疗组环孢素治疗组的凋亡细胞显著低于未治疗组每高倍视野下凋亡细胞数目(/HPF)Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 2002;29:852854*P 44年年显著降低显著降低ESRF%ESRF%肾功能无进行性恶化肾功能无进行性恶化未发生未发生* *CattranCattran, , 1999199926263-5mg/kd/3-
30、5mg/kd/天天 125-225ng/ml125-225ng/ml2626周周4 4年时，年时，ESRFESRF危险危险70%70%*疗程4年的患者,每5年进行肾活检；FSGS临床研究41 小剂量环孢素未引起明显肾毒性小剂量环孢素未引起明显肾毒性临床研究证实临床研究证实: :持续、低剂量环孢素治疗，未引起肾毒性，保护肾功能持续、低剂量环孢素治疗，未引起肾毒性，保护肾功能研究研究环孢素环孢素n n环孢素环孢素剂量剂量环孢素环孢素谷浓度谷浓度环孢素环孢素疗程疗程肾功能肾功能肾间质肾间质纤维化纤维化AlexopoulosAlexopoulos20062006起始治疗起始治疗51512-3mg/kd
31、/2-3mg/kd/天天 100-200ng/ml100-200ng/ml1212月月肾功能无进行性恶化肾功能无进行性恶化维持治疗维持治疗26261-1.5mg/kg/1-1.5mg/kg/天天继续治疗继续治疗18-2618-26月月肾功能无进行性恶化肾功能无进行性恶化CattranCattran, , 2001200128283.5mg/kg/3.5mg/kg/天天 125-225ng/ml125-225ng/ml2626周周肾功能无进行性恶化肾功能无进行性恶化MGN临床研究42 小剂量环孢素未引起明显肾毒性小剂量环孢素未引起明显肾毒性临床研究证实临床研究证实: :持续、低剂量环孢素治疗，未
32、引起肾毒性，保护肾功能持续、低剂量环孢素治疗，未引起肾毒性，保护肾功能研究研究环孢素环孢素n n环孢素环孢素剂量剂量环孢素环孢素谷浓度谷浓度环孢素环孢素疗程疗程肾功能肾功能肾间质肾间质纤维化纤维化MatsumotoMatsumoto2004200412-CsA12-CsA12-12-CsA/PMTCsA/PMT2-3mg/kg/2-3mg/kg/天天1212月月肾功能无进行性恶化肾功能无进行性恶化 未发生未发生*HusseiniHusseini 20052005117117儿童儿童5mg/kg/5mg/kg/天天前前2 2月月100-150ng/ml100-150ng/ml随后随后50-100
33、ng/ml 50-100ng/ml 1212月月肾功能无进行性恶化肾功能无进行性恶化4.4%#4.4%#*6例CsA复发患者进行肾活检；#45例患者进行肾活检MCD和儿童肾病综合征患者临床研究43 新山地明新山地明: :微乳化环孢素微乳化环孢素新山地明新山地明l l环孢素微乳浓缩剂型环孢素微乳浓缩剂型l l四种成分的精确平衡四种成分的精确平衡w w亲脂性溶剂亲脂性溶剂w w亲水性溶剂亲水性溶剂w w表面活性剂表面活性剂w w环孢素环孢素表面活性剂亲水性溶剂亲脂性溶剂环孢素原药44 新山地明新山地明: :改善传统环孢素化学性质改善传统环孢素化学性质新山地明新山地明与水接触后自然形成透明的微乳液与
34、水接触后自然形成透明的微乳液l l促进吸收促进吸收l l显著改善药代动力学显著改善药代动力学环孢素原药传统环孢素剂型新山地明45 新山地明新山地明: :剂型改善使临床用药更易掌控剂型改善使临床用药更易掌控药代动力学特性药代动力学特性传统环孢素传统环孢素新山地明新山地明新山地明临床收益新山地明临床收益吸收快速吸收快速吸收完全吸收完全生物利用度高生物利用度高吸收变异小吸收变异小剂量生物利用度呈剂量生物利用度呈线性关系线性关系谷浓度生物利用度谷浓度生物利用度呈线性关系呈线性关系减少剂减少剂量量提高疗提高疗效效方便调整剂方便调整剂量量可预测疗效可预测疗效便于监测便于监测46 新山地明新山地明: :平衡的选择平衡的选择新山地明新山地明: :持续、低剂量治疗持续、低剂量治疗, ,疗效和安全性完美平衡疗效和安全性完美平衡47 总结总结环孢素肾毒性的发生机制与其免疫抑制机制相关环孢素肾毒性的发生机制与其免疫抑制机制相关环孢素在器官移植和其他自身免疫病患者中，获环孢素在器官移植和其他自身免疫病患者中，获益益 风险风险避免危险因素可以将环孢素肾毒性的发生危险降避免危险因素可以将环孢素肾毒性的发生危险降至最低至最低选择正确的用法和剂型可以避免环孢素肾毒性，选择正确的用法和剂型可以避免环孢素肾毒性，提高疗效和安全性提高疗效和安全性48 49
