从药学的观点评价血凝酶PPT参考幻灯片

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1、 从药学的观点评价从药学的观点评价 “ “血血 凝凝 酶酶”及命名及命名1 1 蛇毒类凝血酶（蛇毒类凝血酶（SVTLEsSVTLEs）（一）（一） 蛇毒中除含有神经毒性多肽生物活性物质和蛋白质外，蛇毒尚含有多种影响凝血过程蛋白水解酶。这些蛋白水解酶参与体外凝血，存在于多种蛇毒中，本质属于丝氨酸蛋白酶是一种结构至少部分与凝血酶相似的多功能蛋白酶。在凝血过程中发挥重要作用（包括凝血与抗栓），故被命名为蛇毒类凝血酶。2 2 蛇毒类凝血酶（二）蛇毒类凝血酶（二）现有40余种类凝血酶被分离与鉴定具有相同活性部位序列模序 57位组氨酸 102位天东氨酸 195位丝氨酸 与蛇毒类凝血酶相对应的哺乳动物的相似

2、物为胰蛋白酶。影响止血过程的多个环节 凝血因子活化 血小板聚集的诱导 与神经以及补体系统功能相关3 3 蛇毒类凝血酶（三）蛇毒类凝血酶（三）主要来源于响尾蛇亚科分布于下列科属 蝮蛇属 响尾蛇属 黄颌蝮蛇属 具窍蝮蛇属 叶林蝮蛇属 亚洲腹属4 4 蛇毒类凝血酶（四）蛇毒类凝血酶（四）对凝血过程的影响（一）体外具有与凝血酶类似活性使血液凝固，所以称之为类凝血酶（Thrombin-Like Enzeme简称TLE)。 机制：催化纤维蛋白原分子特定部位Arg-Gly的裂介释放出血纤肽导致纤维蛋白单位首尾聚合物而凝固。5 5 蛇毒类凝血酶（五）蛇毒类凝血酶（五）对凝血过程的影响（二）体内表现为抗凝作用

3、机制：体内不激活凝血因子可不通过体内各种凝血因子，直接使纤维蛋白原凝聚，生成纤维蛋白凝块，不产生侧链交联，易被网状内皮系统或正常纤溶作用清除，故表现为抗凝作用。6 6 蛇毒类凝血酶（六）蛇毒类凝血酶（六）对凝血过程的影响（三） 由于蛇毒类凝血酶对凝血过程作用多样性，故根据蛇毒类凝血酶特性，分为下列二大类：作用 促凝作用 抗凝、溶栓作用分类 血凝酶巴曲酶 降纤、溶血作用类凝血酶7 7 巴巴 曲曲 酶酶 分分 类类1936年奥地利学者Klobusitzky和Konig首次从巴西矛头蝮蛇酶（Bothropsatnox）分离得到一种具有促凝特性的类凝血酶，先命名为凝酶，后由世界卫生组织命名为巴曲酶（B

4、atroxobin）。国际血栓形成与止血委员会确定血凝酶（Hemocoagulase）专指从巴西矛头蝮蛇蛇毒内分离提取的巴曲酶和微量FXA组成的复方制剂，在体内发挥止血作用。8 8 血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）的对比（一）的对比（一）的对比（一）的对比（一）血凝酶商品名：巴曲亭或立止 血 定义：是指从巴西矛头蝮蛇蛇毒内分离提取的巴曲酶制剂，含微量的磷脂依赖性凝血因子X激活物（FXA）止血特点：是止血的经验性首选药物, 止血安全、迅速9 9 血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇

5、毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）的对比（二）的对比（二）的对比（二）的对比（二）白眉蛇毒血凝酶原名：注射用白眉蛇毒凝血酶 商品名：邦亭原料来源：长白山白眉蝮蛇的毒液组成成分：含有类凝血酶和类凝血激酶的复合制剂 1010 血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）的对比（三）的对比（三）的对比（三）的对比（三）二者对比分析组成成分质量标准作用机制1111 血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类

6、血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）的对比（四）的对比（四）的对比（四）的对比（四）组成成分血凝酶巴曲酶和微量的FXA巴曲酶的相对分子质量为3900043000，由17种氨基酸组成，总氨基酸数为231个，纯度在90以上，5g电泳呈一条带，是一种单链糖蛋白FXA纯度为0.5%，相对分子质量为7900050001212 血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）的对比（五）的对比（五）的对比（五）的对比（五）组成成分白眉蛇毒血凝成成分白眉蛇毒血凝酶SDSPAGE电泳检测含有3 种组分 ,由类凝血酶、

7、类凝血激酶和未知成分组成 相对分子质量分别为 540005000，340005000 和150003 000 ,相对百分含量为 7.0% 12.0%，76.0% 82.0 %和 7.0 % 12.0 % ,但并未明确指类凝血酶或类凝血激酶所对应的组分，也未见有类凝血激酶的相关报道1313 血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）的对比（六）的对比（六）的对比（六）的对比（六）组成成分白眉蛇毒血凝成成分白眉蛇毒血凝酶长白山白眉蝮蛇白山白眉蝮蛇 Agkistrodon halysAgkistrodon

8、halys(pallas(pallas) ) 蛇毒中存蛇毒中存在在 2 2 种与凝血相关物种与凝血相关物质其一其一为类凝血凝血酶 ( thrombin like) ,( thrombin like) ,是是单链糖蛋白糖蛋白 , ,相相对分分子子 质量量为43000,43000,总氨基酸数氨基酸数为236 236 个个另一种另一种为凝血凝血酶原激活物原激活物 ( prothrombin( prothrombin activator) , activator) , 相相对分子分子质量量为6300063000两者有着不同于矛两者有着不同于矛头蝮蛇中相蝮蛇中相应成分的成分的酶学性学性质 特特别是是类凝

9、血凝血酶 , ,对纤维蛋白原的降解机制与巴曲蛋白原的降解机制与巴曲酶是截然不是截然不同的同的 。1414 血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）的对比（七）的对比（七）的对比（七）的对比（七）N N 末端氨基酸末端氨基酸巴曲巴曲酶：V IGGD ECD IN EH PFLA FM YYSPR V IGGD ECD IN EH PFLA FM YYSPR YFCGM TLYFCGM TL白眉蝮蛇白眉蝮蛇类凝血凝血酶： MV IGGD EC N IN EHR MV IGGD EC N IN EHR F

10、LVAL YTSR TL FCGGTFLVAL YTSR TL FCGGT二者有一定程度的同源性，二者有一定程度的同源性，6868但是从根本上但是从根本上说两者是完全不同的两者是完全不同的2 2种物种物质 1515 血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）的对比（八）的对比（八）的对比（八）的对比（八）作用机制血凝作用机制血凝酶血凝血凝酶中的巴曲中的巴曲酶能使能使纤维蛋白原蛋白原 A a A a 链上的上的 Arg16Arg16Gly17 Gly17 处降解降解 , ,释放出放出纤维蛋白蛋白肽 A

11、, A , 生成不生成不稳定的可溶性的定的可溶性的纤维蛋白蛋白 I I单体体 , ,在血管破在血管破损处的可溶性的可溶性纤维蛋白蛋白 I I单体聚合成体聚合成纤维蛋白蛋白I I多聚体多聚体 , ,纤维蛋白蛋白I I多聚体能促多聚体能促进血管破血管破损处的血小板的血小板聚集聚集 , ,加速血小板止血栓形成加速血小板止血栓形成 , ,并在血管破并在血管破损处生理性止血生理性止血过程形成的凝血程形成的凝血酶作用下作用下纤维蛋白蛋白I I迅速降解迅速降解释放出放出纤维蛋白蛋白肽B B , ,从而生成可溶性从而生成可溶性纤维蛋白蛋白IIII单体体 , ,后者在凝血因子后者在凝血因子XIIIaXIIIa

12、及及Ca2 + Ca2 + 作用下交作用下交 联聚合成聚合成难溶性溶性纤维蛋白蛋白 ( F)( F)丝 , ,交交织成网成网 , ,网网罗血血浆血血细胞等胞等 , ,起止血作用。起止血作用。血凝血凝酶内的内的FXA FXA 在血管破在血管破损处可激活凝血可激活凝血X X因子因子为有活性的凝有活性的凝血因子血因子X,X,从而从而间接促接促进凝血凝血酶原原转变为凝血凝血酶达到迅达到迅 速止血速止血效效应。 1616 血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）的对比（九）的对比（九）的对比（九）的对比（九）

13、作用机制血凝作用机制血凝酶1717 血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）的对比（十）的对比（十）的对比（十）的对比（十）作用机制白眉蛇毒血凝作用机制白眉蛇毒血凝酶其其说明明书中没有中没有说明白眉蛇毒血凝明白眉蛇毒血凝酶其中的其中的类凝血凝血酶是如是如何作用于何作用于纤维蛋白原的蛋白原的实际上大部分蛇毒上大部分蛇毒类凝血凝血酶仅裂解裂解纤维蛋白蛋白肽 A ,A ,部分蛇部分蛇毒毒类凝血凝血酶不但裂解不但裂解纤维蛋白蛋白肽 A ,A ,同同时还裂解裂解纤维蛋白蛋白肽B B。优先裂解先裂解纤维蛋白蛋白

14、肽 A ,A ,随后随后释放放纤维蛋白蛋白肽 B B的的类凝血凝血酶与凝血与凝血酶非常相似非常相似 白眉蛇毒血凝白眉蛇毒血凝酶内的内的类凝血凝血酶虽然具有和巴曲然具有和巴曲酶同同样的体的体外凝外凝结血血浆作用作用 , ,但是但是2 2 种种酶在在这一点上的机制却是相反一点上的机制却是相反的的 1818 血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）的对比（十一）的对比（十一）的对比（十一）的对比（十一）作用机制白眉蛇毒血凝作用机制白眉蛇毒血凝酶血血流流动力力学学分分析析显示示 , ,白白眉眉蛇蛇毒毒血血凝

15、凝酶中中的的类凝凝血血酶作作用用纤维蛋蛋白白原原优先先释放放纤维蛋蛋白白肽B B , ,经过一一段段延延滞滞期期后后才才是是纤维蛋蛋白白肽A A的的释放放。失失去去了了纤维蛋蛋白白肽B B的的纤维蛋蛋白白 , ,其其释放放纤维蛋蛋白白肽A A的的速速度度降降低低 , , 从从而而影响影响纤维蛋白蛋白单体的聚合体的聚合 , , 使形成的凝使形成的凝块更更为脆弱。脆弱。随之随之产生的凝血机制与巴曲生的凝血机制与巴曲酶势必是不同的必是不同的 。1919 血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）的对比（十二

16、）的对比（十二）的对比（十二）的对比（十二）作用机制白眉蛇毒血凝作用机制白眉蛇毒血凝酶其其内内的的类凝凝血血激激酶是是能能够促促进凝凝血血酶原原激激活活为凝凝血血酶 , ,从而促从而促进血液凝固的一血液凝固的一类酶它它是是一一种种金金属属蛋蛋白白酶 , ,很很容容易易被被乙乙二二 胺胺四四乙乙酸酸 ( ( ED ED TA )TA )所抑制所抑制 纯化化后后的的“类凝凝血血激激酶”不不能能作作用用于于其其他他凝凝血血因因子子 , ,如凝血因子如凝血因子 X,X,也不能水解也不能水解纤维蛋白原蛋白原 2020 血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血

17、凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）的对比（十三）的对比（十三）的对比（十三）的对比（十三）质量量标准准鉴别项血凝血凝酶根据蛇毒血凝根据蛇毒血凝酶质量量标准准 WS-349(X-317) - WS-349(X-317) -2001 , 2001 , 血凝血凝酶的的鉴别项规定定 : : 每支加水每支加水0.5 mL0.5 mL溶解后溶解后 , , 取取0.1mL0.1mL加加0.3mL0.3mL人枸人枸橼酸血酸血浆 , ,应在在30s30s内凝固内凝固 。 2121 血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇

18、毒血凝酶（类血凝酶）的对比（十四）的对比（十四）的对比（十四）的对比（十四）质量量标准准鉴别项白眉蛇毒血凝白眉蛇毒血凝酶注射用白眉蛇毒凝血注射用白眉蛇毒凝血酶质量量标准准WS-447 (X-398)-2001WS-447 (X-398)-2001中白眉蛇毒血凝中白眉蛇毒血凝酶的的鉴别项规定定: :取本品取本品1 1支支 , ,加水加水1mL1mL溶解溶解 , ,取取 0.2 mL0.2 mL加入加入0.2 mL0.2 mL 人血人血浆 , , 置于置于3737水浴中水浴中应在在1min1min内凝固内凝固 , ,加入加入5moL.L -15moL.L -1尿素尿素溶液溶液1mL ,1mL ,振

19、振摇 , ,凝凝块应在在3min3min内溶解内溶解 此种此种鉴别的方法与降的方法与降纤酶质量量标准准 WS1-XG-031-2000WS1-XG-031-2000中中降降纤酶的的鉴别项原理和方法基本相同原理和方法基本相同 2222 血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）的对比（十五）的对比（十五）的对比（十五）的对比（十五）质量量标准控制关准控制关键性指性指标血凝血凝酶的的纯度度测定定项规定定应出出现 1 1条条电泳泳带 , ,相相对分子分子质量量为360003600050005000白眉蛇毒血

20、凝白眉蛇毒血凝酶的的纯度度测定定项规定定应出出现3 3条条电泳泳带 , ,相相对分子分子质量分量分别为 54000540005000 , 5000 , 34000 34000 50005000和和15000150003 000 3 000 2323 血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）血凝酶和白眉蛇毒血凝酶（类血凝酶）的对比（十六）的对比（十六）的对比（十六）的对比（十六）结 论综上上提提示示白白眉眉蛇蛇毒毒血血凝凝酶与与血血凝凝酶不不是是同同一一种种药品品 , ,而而是是另另外外一一种种从从蛇蛇毒毒提提取取的的含含有有类凝凝血

21、血酶和和类凝凝血血激激酶的的具具有有止止血血作作用用的的多多种种组分分复复合合制制剂 , ,其其临床床疗效效和和全全性性需需进一一步研究和大量步研究和大量实验证明明 。据据有有关关报道道 , ,白白眉眉蛇蛇毒毒提提取取物物可可激激活活凝凝血血因因子子XIII,XIII,有有导致致弥弥漫漫性性血血管管内内凝凝血血(DIC)(DIC)的的危危险。因因此此，为了了保保证广广大大人人民民用用药安安全全 , ,有有关关白白眉眉蛇蛇毒毒血血凝凝酶的的使使用用问题不不能能简单只根据它的名称只根据它的名称认为其其为“血凝血凝酶 ”。2424 几种蛇毒制剂不同点几种蛇毒制剂不同点2525 几种蛇毒类凝血酶几种蛇

22、毒类凝血酶N N端端1515个氨基个氨基酸序列表酸序列表2626 血凝酶的临床药理（一）血凝酶的临床药理（一）血凝血凝酶的的酶学特征学特征 血血凝凝酶为单链糖糖蛋蛋白白，由由1717种种氨氨基基酸酸组成成，总氨氨基基酸酸数数为231231个个，它它的的分分子子量量为43000(SDS-43000(SDS-PAGE),PAGE),等等电点点在在6 67 7之之间，分分子子中中含含6 6个个二二硫硫键、27%27%的的碳碳水水化化合合物物，碳碳水水化化合合物物由由己己糖糖、葡葡萄萄糖糖胺和唾液酸胺和唾液酸组成，糖蛋白由成，糖蛋白由1717种氨基酸种氨基酸组成。成。2727 血凝酶的临床药理（二）血

23、凝酶的临床药理（二）血凝血凝酶的的稳定性与活性定性与活性 血血凝凝酶在在2020时，pHpH为2.5 2.5 9 9 的的水水溶溶液液中中数数小小时仍仍很很稳定定；在在100100甘甘油油中中加加热一一小小时，其其活活性性仍仍无无变化化；血凝血凝酶制制剂的的冻干品在干品在2525以下，可以以下，可以长期保存。期保存。 每每支支血血凝凝酶（巴巴曲曲亭亭）含含量量为1 1克克氏氏单位位。1 1单位位的的巴巴曲曲亭亭冻干干粉粉注注射射剂是是指指在在3737下下，其其溶溶液液1ml1ml能能使使1ml1ml含含枸枸橼酸的酸的标准人体血准人体血浆在在6060秒秒发生凝生凝结的的酶活性量。活性量。2828

24、 血凝酶的临床药理（三）血凝酶的临床药理（三）血凝酶药效学血凝酶药效学研究研究 注射用血凝酶对家兔纤维蛋白原含量影响注射用血凝酶对家兔纤维蛋白原含量影响注射用血凝酶对家兔纤维蛋白原含量影响注射用血凝酶对家兔纤维蛋白原含量影响 组组组组 别别别别n n n n 纤维蛋白原（纤维蛋白原（纤维蛋白原（纤维蛋白原（mg/dlmg/dlmg/dlmg/dl） 给药前给药前给药前给药前 给药后给药后给药后给药后3 3 3 3小时小时小时小时 给药后给药后给药后给药后3 3 3 3天天天天空白对照组空白对照组空白对照组空白对照组8 8 8 8245.50245.50245.50245.50 21.1321.

25、1321.1321.13252.20252.20252.20252.20 27.3827.3827.3827.38249.22249.22249.22249.22 25.5625.5625.5625.56巴巴巴巴曲曲曲曲亭亭亭亭0.05ku 0.05ku /kg/kg8 8 8 8241.57241.57241.57241.57 21.9821.9821.9821.98208.75208.75208.75208.75 22.8322.8322.8322.83252.24252.24252.24252.24 21.6021.6021.6021.600.1 ku0.1 ku /kg/kg8 8 8

26、 8252.81252.81252.81252.81 19.6819.6819.6819.68193.60193.60193.60193.60 24.9124.9124.9124.91* * * *238.35238.35238.35238.35 17.3217.3217.3217.320.2 ku0.2 ku /kg/kg8 8 8 8249.60249.60249.60249.60 21.2421.2421.2421.24175.50175.50175.50175.50 23.6923.6923.6923.69* * * *251.50251.50251.50251.50 27.4427.

27、4427.4427.44立止血立止血立止血立止血0.1 ku0.1 ku /kg /kg8 8 8 8251.20251.20251.20251.20 12.0012.0012.0012.00191.20191.20191.20191.20 30.4830.4830.4830.48* * * *239.20239.20239.20239.20 21.7821.7821.7821.782929 血凝酶的临床药理（四）血凝酶的临床药理（四）注射用血凝酶对家兔全血凝固时间的影响注射用血凝酶对家兔全血凝固时间的影响组别组别组别组别n n n n 全血凝固时间（秒）全血凝固时间（秒）全血凝固时间（秒）全

28、血凝固时间（秒） 给药前给药前给药前给药前 给药后给药后给药后给药后3 3 3 3小时小时小时小时 给药后给药后给药后给药后3 3 3 3天天天天空白对照组空白对照组空白对照组空白对照组8 8 8 8136.40136.40136.40136.40 69.4469.4469.4469.44142.80142.80142.80142.80 50.6550.6550.6550.65132.00132.00132.00132.00 64.6664.6664.6664.66巴巴巴巴曲曲曲曲亭亭亭亭0.05ku/0.05ku/kgkg8 8 8 8128.00128.00128.00128.00 35.

29、30 35.30 35.30 35.30 56.0056.0056.0056.00 35.2135.2135.2135.21* * * *122.50122.50122.50122.50 57.6057.6057.6057.600.1 ku0.1 ku /kg/kg8 8 8 8135.10135.10135.10135.10 35.3035.3035.3035.3051.2951.2951.2951.29 28.66 28.66 28.66 28.66 * * * *142.47142.47142.47142.47 66.03 66.03 66.03 66.03 0.2 ku0.2 ku /

30、kg/kg8 8 8 8143.20143.20143.20143.20 58.32 58.32 58.32 58.32 40.4040.4040.4040.40 17.3017.3017.3017.30* * * *135.75135.75135.75135.75 54.05 54.05 54.05 54.05 立止血立止血立止血立止血0.10.10.10.1 ku ku /kg /kg8 8 8 8129.06129.06129.06129.06 27.39 27.39 27.39 27.39 49.5049.5049.5049.50 25.5725.5725.5725.57* * * *

31、139.69139.69139.69139.69 60.01 60.01 60.01 60.01 3030 血凝酶的临床药理（五）血凝酶的临床药理（五）注射用血凝酶对血小板数量的影响注射用血凝酶对血小板数量的影响注射用血凝酶对血小板数量的影响注射用血凝酶对血小板数量的影响组别组别n n 家兔血小板数家兔血小板数量量（10109 9/L/L） 给药前给药前 给药后给药后1 1小时小时给药后给药后3 3小时小时空白对照组空白对照组空白对照组空白对照组8 8 8 8693.83693.83693.83693.83 96.7396.7396.7396.73610.40610.40610.40610.4

32、0 114.64114.64114.64114.64695.40695.40695.40695.40 116.55116.55116.55116.55巴巴巴巴曲曲曲曲亭亭亭亭0.05ku 0.05ku /kg/kg8 8 8 8657.40657.40657.40657.40 83.3783.3783.3783.37622.20622.20622.20622.20 108.82108.82108.82108.82608.50608.50608.50608.50 79.9779.9779.9779.970.1 ku0.1 ku /kg/kg8 8 8 8661.80661.80661.80661

33、.80 164.71164.71164.71164.71659.40659.40659.40659.40 98.2198.2198.2198.21663.30663.30663.30663.30 114.03114.03114.03114.030.2 ku0.2 ku /kg/kg8 8 8 8696.00696.00696.00696.00 175.01175.01175.01175.01651.40651.40651.40651.40 203.10203.10203.10203.10683.80683.80683.80683.80 116.96116.96116.96116.96立止血立止

34、血立止血立止血0.10.10.10.1 kuku/kg/kg8 8 8 8687.40687.40687.40687.40 190.57190.57190.57190.57656.80656.80656.80656.80 140.92140.92140.92140.92610.80610.80610.80610.80 91.3291.3291.3291.323131 血凝酶的临床药理（六）血凝酶的临床药理（六）血凝血凝酶毒理研究毒理研究 对小小鼠鼠进行行急急性性毒毒性性试验未未能能测出出LD50LD50。给血血凝凝酶的的最最大大浓度度40ku/kg40ku/kg，最最大大给药容容积为0.44m

35、l/0.44ml/只只 ，相相当当人人体体剂量量的的倍倍数数2000 2000 ，给药后后小小鼠鼠活活动减减少少，或或闭目目思思睡睡状状，10101515分分钟逐逐渐恢恢复复正正常常活活动，连续观察察7 7日日，小小鼠鼠活活动、饮食食、毛毛色色光光泽均恢复正常。均恢复正常。 用用灵灵长类动物物黄黄狒狒狒狒作作亚急急性性或或慢慢性性毒毒性性试验，每每天天每每公公斤斤体体重重静静脉脉注注射射0.030.03、0.30.3、3ku,3ku,共共三三个个月月试验，一一切切正正常常，对尿尿常常规、血血常常规及及血血液液生生化化的的检查，均均未未见有有任任何何变化化。说明血凝明血凝酶制制剂亚急性或慢性毒性

36、也非常小。急性或慢性毒性也非常小。3232 血凝酶的临床药理（七）血凝酶的临床药理（七）血凝血凝酶药代代动力学力学血液中的血凝血液中的血凝酶能与血能与血浆2-2-巨球蛋白巨球蛋白结合成无活性的复合物，合成无活性的复合物，迅速从血液循迅速从血液循环中清除而被肝、脾、中清除而被肝、脾、肾中的中的单核巨嗜核巨嗜细胞系胞系统摄取、代取、代谢，其代，其代谢产物由物由肾脏排泄，排泄，3-43-4天后全部消除。天后全部消除。动物物实验（狗）表明巴曲亭的半衰期（狗）表明巴曲亭的半衰期3-103-10小小时，无蓄，无蓄积作用（中国作用（中国药房房 19961996，7 7：137-138137-138）。）。

37、巴曲亭在体内的起效和作用巴曲亭在体内的起效和作用维持持时间取决于取决于给药途途径。径。 给药途径途径 起效起效时间 峰峰值出出现时间 峰峰值维持持时间 作用消失作用消失时间 静脉注射静脉注射 5-10min 20-30min 2h 24h5-10min 20-30min 2h 24h 肌肉注射肌肉注射 20-30min 45min 24h 36-72h20-30min 45min 24h 36-72h 3333 血凝酶的临床药理（八）血凝酶的临床药理（八）巴曲亭作用机理（一）巴曲亭作用机理（一）3434 血凝酶的临床药理（九）血凝酶的临床药理（九）巴曲亭作用机理（二）巴曲亭作用机理（二）353

38、5 血凝酶的临床药理（十）血凝酶的临床药理（十）3636 血凝酶的临床药理（十一）血凝酶的临床药理（十一）纤维蛋白原纤维蛋白原FImFIIm纤维蛋白凝块纤维蛋白凝块去A肽去B肽XIII凝凝血血酶酶立立止止血血纤维蛋白原纤维蛋白原FImFIIm纤维蛋白凝块纤维蛋白凝块去A肽去B肽XIII凝凝血血酶酶巴巴曲曲亭亭凝凝血血酶酶矛头蝮蛇矛头蝮蛇巴曲酶巴曲酶FXA纤维蛋白原纤维蛋白原FImFIIm纤维蛋白凝块纤维蛋白凝块去A肽去B肽XIII凝凝血血酶酶立立止止血血纤维蛋白原纤维蛋白原FImFIIm纤维蛋白凝块纤维蛋白凝块去去 肽去B肽XIII凝凝血血酶酶巴巴曲曲亭亭凝凝血血酶酶矛头蝮蛇矛头蝮蛇巴曲酶巴曲

39、酶FXA3737 血凝酶的临床药理（十二）血凝酶的临床药理（十二）血凝血凝酶不会在正常血管系不会在正常血管系统内形成血栓内形成血栓 由于没有凝血由于没有凝血酶的的产生，生，纤维蛋白蛋白单体不会生成体不会生成纤维蛋白蛋白单体，体，也不会有也不会有纤维蛋白蛋白多聚体及多聚体及难溶性溶性纤维蛋白蛋白丝的的产生生 血凝血凝酶的凝血作用只有在生成的的凝血作用只有在生成的FImFIm与与FgFg的比例大于的比例大于1:51:5时才会出才会出现。在血管。在血管损伤处由于血小板聚集而使血流减弱由于血小板聚集而使血流减弱,Fg,Fg数量因此减少数量因此减少, ,而而巴曲巴曲酶能使能使FgFg裂解出裂解出FImF

40、Im又又进一步使其减少一步使其减少, ,在它的持在它的持续作用下作用下,Fg,Fg不不断减少断减少,FIm,FIm不断增加并最不断增加并最终使使FImFIm与与FgFg的比例大于的比例大于1:51:5而而产生血凝生血凝块。 纤维蛋白蛋白多聚体可被内皮网状系多聚体可被内皮网状系统吞噬，并吞噬，并诱导t-PAt-PA激活激活纤溶溶酶原形成原形成纤溶溶酶，被，被纤溶溶酶裂解裂解为降解降解产物（物（FDPFDP），从而），从而预防血防血管内凝血。管内凝血。 不不释放凝血因子放凝血因子，无血小板磷脂反，无血小板磷脂反应表面暴露，凝血因子表面暴露，凝血因子不会被激活，不会生成凝血不会被激活，不会生成凝血酶

41、3838 血凝酶的命名血凝酶的命名3939 卫生部最新法规卫生部最新法规处方管理方管理办法（中法（中华人民共和国人民共和国卫生部令第生部令第53号）号） 2007214 处方常用方常用药品通用名目品通用名目录 2007316卫生部关于印生部关于印发处方常用方常用药品通用名目品通用名目录的通知的通知 20073264040 标准的通用名指南标准的通用名指南国家基本国家基本药物物 新新编药物学（物学（1616版）版） 马丁代丁代尔大大药典典 中国中国药品通用名称品通用名称国国际非非专利利药品名（品名（INNINN）4141 “血凝酶血凝酶”的命名原则的命名原则新编药物学 16版 568页血凝血凝酶

42、【基【基】Hemocoagulase血凝血凝酶是以从巴西矛是以从巴西矛头蛇（蛇（Bothrops atrox,又称大具又称大具窍蝮蛇）的毒液中分离、精制所得的一种巴曲蝮蛇）的毒液中分离、精制所得的一种巴曲酶（Batroxobin(1)）制成的制）制成的制剂.它是一种它是一种单链糖蛋白，糖蛋白，由由17种氨基酸种氨基酸组成，成，总氨基酸数氨基酸数为231个，分子量个，分子量3900043000。其他名称蛇凝血素其他名称蛇凝血素酶、巴曲、巴曲酶、巴曲亭巴曲亭、Batroxobin、立芷雪、立止血、立芷雪、立止血、REPTILASE。4242 “巴曲酶巴曲酶”的命名原则的命名原则新编药物学 16版

43、568页巴巴曲曲酶酶（Batroxobin）是是世世界界卫卫生生组组织织（WHO）对对毒毒蛇蛇Bothrops atrox(枪枪蝰蝰 、大大具具窍窍蝮蝮蛇蛇、矛矛头头蛇蛇)蛇蛇毒毒中中所所含含的的纤纤维维蛋蛋白白原原促促凝凝蛋蛋白酶（白酶（fibrinogen coagulant proteinase）所命名的通用名（）所命名的通用名（INN）。）。经经 过过 一一 步步 研研 究究 发发 现现 Bothrops atrox有有 5个个 亚亚 种种 ， 有有 一一 种种 亚亚 种种Bothrops moojeni蛇蛇毒毒中中所所含含的的巴巴曲曲酶酶与与来来自自B.atrox者者在在理理化化性性

44、质质（分分子子量量、电电泳泳特特性性）、生生化化特特点点、作作用用等等方方面面均均不不相相同同。由由B.atrox蛇蛇毒毒中中分分离离到到的的巴巴曲曲酶酶具具有有促促凝凝血血特特性性，名名为为血血凝凝酶酶，其其商商品（专利）名为立芷雪（立止血，品（专利）名为立芷雪（立止血，Reptilase）,而而由由B.moojeni蛇蛇毒毒分分离离到到的的巴巴曲曲酶酶具具有有去去纤纤维维蛋蛋白白原原作作用用，名名为为去去纤纤酶酶（defibrase）,如如日日本本东东菱菱药药厂厂生生产产的的东东菱菱精精纯纯克克栓栓酶酶，二二者者的的作作用用及及应应用用各各异异，而而二二者者均均曾曾简简称称为为巴巴曲曲酶酶，欠欠妥妥，且且易易混混淆淆，宜宜注注意。意。4343 提示：提示：SFDA目前批准并公布的药品通用名：“注射用血凝酶” “蛇毒血凝酶注射液” （立芷雪、巴曲亭） 4444 提示：提示：SFDA目前批准并公布的药品通用名：“注射用血凝酶“ “注射用白眉蛇毒血凝酶”（巴曲亭、立芷雪） （邦亭）4545 提示：提示：SFDA目前批准并公布的药品通用名：“注射用血凝酶” “巴曲酶”（立芷雪、巴曲亭） （东菱迪芙）4646 4747