《病理生理学课件：缺血-再灌注损伤 (2)》由会员分享，可在线阅读，更多相关《病理生理学课件：缺血-再灌注损伤 (2)（81页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、Ischemia-Reperfusion Injury, IRI郝卯林郝卯林缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤病理生理学教研室病理生理学教研室P141概述概述IRI的原因及条件的原因及条件IRI的发生机制的发生机制IRI时机体的功能及代谢变化时机体的功能及代谢变化防治防治IRI的病理生理学基础的病理生理学基础讲述内容讲述内容 (contents)病例病例患者：男，患者：男，5858岁，上午岁，上午8 8时，起床后感到胸闷，时，起床后感到胸闷，30 30 minmin后突感心胸前区剧烈绞后突感心胸前区剧烈绞痛，痛，9 9时入急诊病房。时入急诊病房。体查：血压体查：血压75/50mmHg75/50
2、mmHg，意识淡漠，心率意识淡漠，心率6565次次/min/min，律齐。律齐。 心电图示：心电图示：度房室传导度房室传导阻滞。阻滞。冠冠脉脉造造影影急诊手术：冠状动脉搭桥术。急诊手术：冠状动脉搭桥术。术后患者出现阵发性心室颤动（室术后患者出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，后又反复发生室颤），立即给予除颤，后又反复发生室性心动过速、室颤，共计性心动过速、室颤，共计6 6次。次。 经给予经给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。转为窦性，血压平稳，意识清楚。为什么在动脉搭桥术后出为什么在动脉搭桥术后出现严重的心律失常现严重的心
3、律失常? ? 概念概念 在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为缺血缺血再灌注损伤再灌注损伤（ischemia-reperfusion Injury，IRI） “钙反常钙反常”（ calcium paradox ) “ “氧反常氧反常”（ oxygen paradox ) “ “pH反常反常” ” （ pH paradox )无钙溶液灌流大鼠心脏后，再用无钙溶液灌流大鼠心脏后，再用含钙溶液进行灌流，心肌细胞的含钙溶液进行灌流，心肌细胞的损伤反而加重，称为钙反常。损伤反而加重，称为钙反常。低氧溶液灌注
4、组织器官一定时间低氧溶液灌注组织器官一定时间后，再恢复正常氧供应，组织损后，再恢复正常氧供应，组织损伤反而更趋严重，称为氧反常。伤反而更趋严重，称为氧反常。反反 常常在再灌注时迅速纠正缺血组织的在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血再灌注酸中毒，反而会加重缺血再灌注损伤，称为损伤，称为pHpH值反常。值反常。概述概述IRI的原因及条件的原因及条件IRI的发生机制的发生机制IRI时机体的功能及代谢变化时机体的功能及代谢变化防治防治IRI的病理生理学基础的病理生理学基础IRIIRI特点特点缺血缺血恢复血流恢复血流可逆损伤可逆损伤不可逆损伤不可逆损伤器官的普遍性器官的普遍性 全身循环障碍
5、后恢复血液供应全身循环障碍后恢复血液供应 休克微循环再通休克微循环再通IRIIRI的原的原因因 全身循环障碍后恢复血液供应全身循环障碍后恢复血液供应 组织器官缺血后血流恢复组织器官缺血后血流恢复 心肺手术体外循环后心肺复苏心肺手术体外循环后心肺复苏 断肢再植、器官移植血供恢复等断肢再植、器官移植血供恢复等IRIIRI的原的原因因 全身循环障碍后恢复血液供应全身循环障碍后恢复血液供应 组织器官缺血后血流恢复组织器官缺血后血流恢复 某一血管再通后某一血管再通后IRIIRI的原的原因因冠脉解痉、各种动脉搭桥术、心脑血管冠脉解痉、各种动脉搭桥术、心脑血管冠脉解痉、各种动脉搭桥术、心脑血管冠脉解痉、各种
6、动脉搭桥术、心脑血管栓塞再通（经皮腔内冠脉血管成形术，栓塞再通（经皮腔内冠脉血管成形术，栓塞再通（经皮腔内冠脉血管成形术，栓塞再通（经皮腔内冠脉血管成形术，PTCA)PTCA)PTCA)PTCA) 缺血时间缺血时间 侧支循环侧支循环 需氧程度需氧程度 再灌注条件再灌注条件IRI 的条件的条件低温、低低温、低pHpH、低钠、低钠、低钙灌注低钙灌注再灌注再灌注损伤损伤缺血时间过短或过长都不易发生缺血时间过短或过长都不易发生再灌注损伤。再灌注损伤。不同动物、不同器官再灌注损伤不同动物、不同器官再灌注损伤所需的缺血时间不同。所需的缺血时间不同。动物：小动物较短，而大动物和动物：小动物较短，而大动物和人
7、类较长人类较长 概述概述IRI的原因及条件的原因及条件IRI的发生机制的发生机制IRI时机体的功能及代谢变化时机体的功能及代谢变化防治防治IRI的病理生理学基础的病理生理学基础IRI的发生机制的发生机制自由基自由基钙超载钙超载白细胞白细胞 自由基的概念与类型自由基的概念与类型 自由基的代谢自由基的代谢 IRI时氧自由基生成增多的机制时氧自由基生成增多的机制 自由基的损伤作用自由基的损伤作用自由基自由基自由基自由基（free radical) 外层电子轨道外层电子轨道上含有单个不配对电上含有单个不配对电子的原子、原子团和子的原子、原子团和分子的总称。分子的总称。自由基分类自由基分类 氧自由基：氧
8、自由基：O2、OH 脂性自由基：脂性自由基：L 、 LO 、LOO 其它：其它：NO 、 Cl （oxygen free radical, OFR)由氧诱发的自由氧诱发的自由基由基自由基特性：化学性质非常活泼化学性质非常活泼正常时浓度很低正常时浓度很低自由基反应一旦启动，即成连锁反应（引发、增自由基反应一旦启动，即成连锁反应（引发、增殖、终止），在反应体系中加入少量殖、终止），在反应体系中加入少量 引发剂引发剂-启动整个反应过程启动整个反应过程 清除剂清除剂-抑制整个反应过程抑制整个反应过程活性氧活性氧（reactive oxygen species,ROS)概概念念由由氧氧形成的、化学性质较
9、基态形成的、化学性质较基态氧氧活泼的活泼的含氧代谢物质含氧代谢物质种种类类氧自由基氧自由基单线态氧（单线态氧（1O2 ）、）、H2O2v 自由基的代谢自由基的代谢v 自由基的产生自由基的产生O2OH H2O2H2Oe-e-+2H+e-+H+e-+H+H2OO2OHOH是活性氧中毒性最强的一种是活性氧中毒性最强的一种v 自由基的产生自由基的产生 O2OH+O2+OH-H2O2+Haber-Weiss反应反应Fenton 型型Haber-Weiss反应反应Fe2+ or Cu2+ 此外，血红蛋白、肌红蛋白、此外，血红蛋白、肌红蛋白、CACA及次黄嘌及次黄嘌呤等氧化也可生成呤等氧化也可生成活性氧活性
10、氧O O2 2线线粒粒体体9899%ATPATP12%超氧阴离子超氧阴离子 O O2 2- -羟自由基羟自由基 OHOH单线态氧单线态氧 1 1O O2 2过氧化氢过氧化氢 H H2 2O O2 2清除清除酶性抗氧化剂酶性抗氧化剂非酶性抗氧化剂非酶性抗氧化剂IRIIRI时氧自由基生成增多的机制时氧自由基生成增多的机制 黄嘌呤氧化酶途径黄嘌呤氧化酶途径 中性粒细胞的聚集及激活中性粒细胞的聚集及激活 线粒体受损线粒体受损 儿茶酚胺的自身氧化儿茶酚胺的自身氧化组织缺血组织缺血ATPATP降解降解ADP AMPADP AMP次黄嘌呤次黄嘌呤细胞内钙超载细胞内钙超载钙依赖的蛋白水解酶钙依赖的蛋白水解酶黄
11、嘌呤脱氢酶（黄嘌呤脱氢酶（XD）黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XO）黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸脱电子脱电子O2接受电子接受电子活性氧活性氧损伤组织损伤组织10%黄嘌呤氧化酶的形成增多黄嘌呤氧化酶的形成增多中心粒细胞的聚集和活化中心粒细胞的聚集和活化 NADPH +2O NADPH +2O2 2 2O-2 +NADP+NADP+ +H+H+ + NADH+2ONADH+2O2 2 2O-2 + + NADNAD+ +HH+ +NADPH氧化酶氧化酶 NADH氧化酶氧化酶 再灌注期，中心粒细胞吞噬时耗氧量显著增再灌注期，中心粒细胞吞噬时耗氧量显著增加，加，并并产生大量氧自由基产生大量氧自由基的现象，称为的
12、现象，称为呼吸呼吸爆发爆发。线粒体受损线粒体受损线粒体受损线粒体受损缺缺血血、缺缺氧氧线粒体受损线粒体受损Ca2+进进入入线线粒粒体体呼吸链受损呼吸链受损Mn-SOD氧经单电子还原氧经单电子还原氧氧自自由由基基增增加加生成生成清除清除儿茶酚胺自身氧化儿茶酚胺自身氧化缺缺血血、缺缺氧氧交交感感肾肾上上腺腺髓髓质质系系统统活活化化儿儿茶茶酚酚胺胺分分泌泌增增多多氧氧自自由由基基自自身身代代偿偿单胺氧化酶单胺氧化酶自由基的损伤作用自由基的损伤作用膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强抑制蛋白质功能抑制蛋白质功能破坏核酸及染色体破坏核酸及染色体1.膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强穿膜糖穿膜糖 蛋白蛋白膜表面
13、蛋白膜表面蛋白-SHSH-CH3-S-磷脂磷脂1.膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强-S-S-CH3-S-脂质脂质- -脂质交脂质交联联OOHHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪从氧化的脂肪酸释出的酸释出的 丙二醛丙二醛MDAMDA 破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构 间接抑制膜蛋白功能及信号传导通路间接抑制膜蛋白功能及信号传导通路 促进自由基及其它生物活性物质生成促进自由基及其它生物活性物质生成 减少减少ATP生成生成2.抑制蛋白功能抑制蛋白功能蛋白质蛋白质断裂断裂蛋白质蛋白质- -蛋蛋白质交联白质交联-S-S-CH3-S-O二硫交联二硫交联脂质脂质- -蛋白蛋白 质交联质交联氨基酸氨基
14、酸 氧化氧化OHHOOHHO蛋白质蛋白质断裂断裂蛋白质蛋白质- -蛋蛋白质交联白质交联-S-S-CH3-S-O二硫交联二硫交联脂质脂质- -蛋白蛋白 质交联质交联氨基酸氨基酸 氧化氧化OHHOOHHO蛋白质蛋白质断裂断裂蛋白质蛋白质- -蛋蛋白质交联白质交联-S-S-CH3-S-O二硫交联二硫交联脂质脂质- -蛋白蛋白 质交联质交联氨基酸氨基酸 氧化氧化OHHOOHHO蛋白质蛋白质断裂断裂蛋白质蛋白质- -蛋蛋白质交联白质交联-S-S-CH3-S-O二硫交联二硫交联脂质脂质- -蛋白蛋白 质交联质交联氨基酸氨基酸 氧化氧化OHHOOHHO3.破坏核酸及染色体破坏核酸及染色体80%由由OH所致所
15、致 细胞内钙超载机制细胞内钙超载机制 钙超载引起再灌注损伤机制钙超载引起再灌注损伤机制钙超载钙超载(calcium overload)细胞内钙超载的产生机制细胞内钙超载的产生机制 各种原因引起的细胞内钙含量异常增多，各种原因引起的细胞内钙含量异常增多，并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为称为钙超载（钙超载（calcium overload） Na Na + + -Ca -Ca 2+2+交换交换肌浆网肌浆网Ca 2+2+ Ca 2+2+ Ca2+泵Ca2+Ca2+Ca2+e：10-3MCaCa2+2+ii：1010-7-7M MVOCROC细胞内细
16、胞内Ca 2+的稳态调节的稳态调节进入细胞的途径：进入细胞的途径： 细胞膜钙通道细胞膜钙通道 肌浆网钙通道肌浆网钙通道离开细胞的途径：离开细胞的途径： 钙泵（生物膜）钙泵（生物膜） NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交换交换 Na+/Ca2+交换异常交换异常 细胞内高NaNa+ + 细胞内高H H+ + PKCPKC活化 生物膜的损伤生物膜的损伤 细胞膜损伤 肌浆网膜损伤 线粒体损伤ATP细胞内钙超载的产生机制细胞内钙超载的产生机制Na+/Ca2+交换异常交换异常3Na+Ca2+Na+Na+ADPATPH+ 细胞内高细胞内高NaNa+ +直接激活直接激活NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交换蛋
17、白交换蛋白Na+/Ca2+交换异常交换异常Na+Ca2+Na+ 细胞内高细胞内高H H+ +间接激活间接激活NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交换蛋白交换蛋白Na+H+H+Na+/Ca2+交换异常交换异常 PKC PKC间接激活间接激活NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交换蛋白交换蛋白去甲肾上腺素去甲肾上腺素11PKCCa2+Ca2+GpIP3DGPLC3Na+Ca2+H+Na+促进氧自由基生成促进氧自由基生成钙超载引起再灌注损伤机制钙超载引起再灌注损伤机制XDXO 促进氧自由基生成促进氧自由基生成 激活多种钙依赖性降解酶激活多种钙依赖性降解酶 ATP酶酶酸中毒酸中毒 磷脂酶磷脂酶生物膜损伤生
18、物膜损伤 蛋白酶及核酶蛋白酶及核酶钙超载引起再灌注损伤机制钙超载引起再灌注损伤机制 促进氧自由基生成促进氧自由基生成 激活多种酶激活多种酶 线粒体功能障碍线粒体功能障碍钙超载引起再灌注损伤机制钙超载引起再灌注损伤机制 胞浆胞浆Ca2+ + Ca2+ +向线粒体转移向线粒体转移 利：胞浆利：胞浆Ca2+ + 弊：消耗弊：消耗AIPAIP、磷酸钙形成抑制氧化磷、磷酸钙形成抑制氧化磷酸化酸化 白细胞白细胞SELECTINSProgressive ActivationINTEGRINSSlow RollingFirm AdhesionTransmigrationRolling趋化因子趋化因子粘附分子（
19、粘附分子（adhesion molecule)缺缺血血再再灌灌注注膜磷脂降解膜磷脂降解释放大量趋化因子释放大量趋化因子黏附黏附分子分子白白细细胞胞增增多多白细胞聚集、激活的机制白细胞聚集、激活的机制粘附分子（粘附分子（adhesion molecule) 指细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、指细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一类大分子细胞与细胞外基质之间粘附的一类大分子的总称。的总称。 功能：功能：维持细胞结构完整维持细胞结构完整 细胞信号转导细胞信号转导中性粒细胞介导的再灌注损伤中性粒细胞介导的再灌注损伤微血管损伤微血管损伤 微血管通透性微血管通透性自由基、粒细胞
20、自由基、粒细胞微血管口径的改变微血管口径的改变内内皮细胞肿胀皮细胞肿胀缩血管物质缩血管物质扩血管物质扩血管物质血液流变学改变血液流变学改变白细胞粘附聚集、白细胞粘附聚集、血流缓慢血流缓慢血液流变学改变血液流变学改变白细胞粘附聚集、白细胞粘附聚集、血流缓慢血流缓慢中性粒细胞介导的再灌注损伤中性粒细胞介导的再灌注损伤微血管损伤微血管损伤组织细胞损伤组织细胞损伤ROS、炎症因子、炎症因子无复流现象无复流现象(no-reflow phenomenon ) 恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血流灌注的现象称无复流现象流灌注的现象称无复流现象。ROS钙超载钙超载中性
21、粒聚集中性粒聚集活化活化IRI机制小结机制小结概述概述IRI的原因及条件的原因及条件IRI的发生机制的发生机制IRI时机体的功能及代谢变化时机体的功能及代谢变化防治防治IRI的病理生理学基础的病理生理学基础一、心肌缺血一、心肌缺血- -再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化再灌注性心律失常再灌注性心律失常 特点：特点：室性心律失常多见室性心律失常多见 发生机制：发生机制： 钙超载钙超载 Na+-Ca2+反向转运反向转运 Ca2+内向电子流内向电子流 延迟后除极延迟后除极心律失常心律失常 再灌注心肌动作电位的不均一性再灌注心肌动作电位的不均一性 折返性心律失常折返性心律失常（一）心功能的变化（一）心功
22、能的变化再灌注性心律失常再灌注性心律失常 心肌舒缩功能障碍心肌舒缩功能障碍 机制：机制：钙超载钙超载 ROS （一）心功能的变化（一）心功能的变化心肌顿抑（心肌顿抑（myocardial stunning） 指心肌短时间缺血后恢复再灌指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的一段时间内心肌出现的可逆性可逆性收缩功能收缩功能降低的现象。降低的现象。（二）心肌能量代谢变化（二）心肌能量代谢变化缺血期：心肌缺血期：心肌ATP含量降低，含量降低， 由于由于 ATP降解降解再灌注期：再灌注期：ATP下降下降肌原纤维结构破坏肌原纤维结构破坏 出现严重收缩带、肌丝断裂、溶解出现严重收缩带、肌丝断裂、溶解
23、线粒体线粒体 线粒体肿胀、嵴断裂、溶解、空线粒体肿胀、嵴断裂、溶解、空泡化泡化（三）心肌超微结构变化（三）心肌超微结构变化二、肺缺血二、肺缺血- -再灌注损伤再灌注损伤 概述概述IRI的原因及条件的原因及条件IRI的发生机制的发生机制IRI时机体的功能及代谢变化时机体的功能及代谢变化防治防治IRI的病理生理学基础的病理生理学基础IRI防治原则防治原则 消除缺血原因，尽快恢复血供 控制再灌注条件 低压、低灌、低温、低钠、低钙、低PH 改善缺血组织代谢 补充葡萄糖、ATP、VitC、氢醌等 清除自由基低分子清除剂低分子清除剂 细胞脂质部分：细胞脂质部分：VitE、VitA 细胞水相部分：细胞水相部分：VitC、GSH、NADPH等等酶性清除剂酶性清除剂 过氧化氢酶（过氧化氢酶（CAT）及过氧化物酶）及过氧化物酶 SOD 减轻钙超载 其它掌握掌握IRI、自由基、活性氧、钙超载、呼吸、自由基、活性氧、钙超载、呼吸爆发、心肌顿抑的概念及英语词汇。爆发、心肌顿抑的概念及英语词汇。掌握掌握IRI的发生机制。的发生机制。熟悉无复流、黏附分子概念，熟悉无复流、黏附分子概念，IRI发生条件发生条件及各重要器官缺血及各重要器官缺血-再灌注损伤的特点再灌注损伤的特点了解防治了解防治IRI的病理生理基础。的病理生理基础。本本 章章 目目 的的 要要 求求
