微生物学第06章 细菌耐药性

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1、第第6 6章章 细菌的耐药性细菌的耐药性潘建平潘建平 教授教授浙江大学医学院浙江大学医学院第一节第一节 抗菌药物的种类及其作用机制抗菌药物的种类及其作用机制一一、抗菌药物概念抗菌药物概念 1.1.1.1.抗菌药物（抗菌药物（抗菌药物（抗菌药物（antibacterial agentsantibacterial agents） 指指指指对对对对病病病病原原原原菌菌菌菌具具具具有有有有抑抑抑抑制制制制或或或或杀杀杀杀灭灭灭灭作作作作用用用用、用用用用于于于于预预预预防防防防和和和和治治治治疗疗疗疗细细细细菌菌菌菌性性性性感感感感染染染染的的的的药药药药物物物物，包包包包括括括括抗抗抗抗生生生生素素

2、素素（antibioticsantibiotics）和化学合成的药物。和化学合成的药物。和化学合成的药物。和化学合成的药物。 2.2.2.2.抗生素（抗生素（抗生素（抗生素（antibioticsantibiotics）：）：）：）： 微微微微生生生生物物物物在在在在其其其其代代代代谢谢谢谢过过过过程程程程中中中中产产产产生生生生的的的的能能能能杀杀杀杀灭灭灭灭或或或或抑抑抑抑制制制制其其其其它它它它特特特特异异异异病病病病原原原原微微微微生生生生物物物物的的的的产产产产物物物物。抗抗抗抗生生生生素素素素分分分分子子子子量量量量小小小小，低低低低浓浓浓浓度度度度就就就就能能能能发发发发挥挥挥挥

3、其其其其生生生生物物物物活活活活性性性性，有有有有天天天天然和人工半合成两类。然和人工半合成两类。然和人工半合成两类。然和人工半合成两类。 二二、抗菌药物的种类抗菌药物的种类 （一）按抗菌药物化学结构和性质分类（一）按抗菌药物化学结构和性质分类（一）按抗菌药物化学结构和性质分类（一）按抗菌药物化学结构和性质分类 1 1 1 1. . . . - -内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类（ -lactam-lactams s） 化化化化学学学学结结结结构构构构中中中中含含含含有有有有 - -内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺环环环环的的的的抗抗抗抗生生生生素素素素。 - -内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺抗抗抗抗生生生

4、生素素素素分分分分子子子子侧侧侧侧链链链链的的的的组组组组成成成成形形形形式式式式多多多多样样样样，形形形形成成成成了了了了抗抗抗抗菌菌菌菌谱谱谱谱不不不不同同同同、临临临临床床床床药药药药理理理理学学学学特特特特性性性性各各各各异异异异的的的的多多多多种不同种不同种不同种不同 - -内内内内酰胺抗生素。酰胺抗生素。酰胺抗生素。酰胺抗生素。 包括：包括：包括：包括： 青青青青霉霉霉霉素素素素（penicillinpenicillin）类类类类：青青青青霉霉霉霉素素素素GG、甲甲甲甲氧氧氧氧西西西西林林林林等。等。等。等。 头孢菌素头孢菌素头孢菌素头孢菌素（cephalosporincephal

5、osporin）类：头孢唑啉等。类：头孢唑啉等。类：头孢唑啉等。类：头孢唑啉等。 头霉素：如头孢西丁。头霉素：如头孢西丁。头霉素：如头孢西丁。头霉素：如头孢西丁。 单环单环单环单环 - -内酰胺类：如氨曲南。内酰胺类：如氨曲南。内酰胺类：如氨曲南。内酰胺类：如氨曲南。 碳碳碳碳青青青青霉霉霉霉素素素素烯烯烯烯类类类类：亚亚亚亚胺胺胺胺培培培培南南南南与与与与西西西西司司司司他他他他丁丁丁丁合合合合用用用用称称称称泰泰泰泰能。能。能。能。 - -内酰胺酶抑制剂：内酰胺酶抑制剂：内酰胺酶抑制剂：内酰胺酶抑制剂：如舒巴坦、棒酸使酶失活。如舒巴坦、棒酸使酶失活。如舒巴坦、棒酸使酶失活。如舒巴坦、棒酸使

6、酶失活。 2 2 2 2. . . .大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类（macrolidesmacrolides） 红霉素、螺旋霉素等。红霉素、螺旋霉素等。红霉素、螺旋霉素等。红霉素、螺旋霉素等。3 3. .氨基糖苷类氨基糖苷类（aminoglycosides） 链霉素、庆大霉素链霉素、庆大霉素链霉素、庆大霉素链霉素、庆大霉素4 4. .四环素类四环素类（tetracycline） 四环素、强力霉素等。四环素、强力霉素等。四环素、强力霉素等。四环素、强力霉素等。5 5 5 5. . . .氯霉素类氯霉素类氯霉素类氯霉素类（chloramphenicchloramphenic） 包括氯霉

7、素、甲砜霉素。包括氯霉素、甲砜霉素。包括氯霉素、甲砜霉素。包括氯霉素、甲砜霉素。6 6 6 6. . . .化学合成的抗菌药物化学合成的抗菌药物化学合成的抗菌药物化学合成的抗菌药物 磺胺类：磺胺嘧啶磺胺类：磺胺嘧啶磺胺类：磺胺嘧啶磺胺类：磺胺嘧啶（SDSD）、复方新诺明、复方新诺明、复方新诺明、复方新诺明 （SMZcoSMZco）等。等。等。等。 喹诺酮喹诺酮喹诺酮喹诺酮（fluroqinolonefluroqinolone）类：包括氟哌类：包括氟哌类：包括氟哌类：包括氟哌 酸、环丙沙星等酸、环丙沙星等酸、环丙沙星等酸、环丙沙星等。7 7 7 7. . . .其他其他其他其他 抗结核药物抗结核

8、药物抗结核药物抗结核药物：利福平、异烟肼、乙胺丁醇、利福平、异烟肼、乙胺丁醇、利福平、异烟肼、乙胺丁醇、利福平、异烟肼、乙胺丁醇、 吡嗪酰胺等。吡嗪酰胺等。吡嗪酰胺等。吡嗪酰胺等。 多肽类抗生素多肽类抗生素多肽类抗生素多肽类抗生素：多粘菌素类、万古霉素、多粘菌素类、万古霉素、多粘菌素类、万古霉素、多粘菌素类、万古霉素、 杆菌肽、林可霉素和克林霉素等。杆菌肽、林可霉素和克林霉素等。杆菌肽、林可霉素和克林霉素等。杆菌肽、林可霉素和克林霉素等。（二）按生物来源分类（二）按生物来源分类 1 1 1 1. . . .细菌产生的抗生素细菌产生的抗生素细菌产生的抗生素细菌产生的抗生素 如多粘菌素和杆菌肽。如

9、多粘菌素和杆菌肽。如多粘菌素和杆菌肽。如多粘菌素和杆菌肽。 2 2 2 2. . . .真真真真菌菌菌菌产产产产生生生生的的的的抗抗抗抗生生生生素素素素 如如如如青青青青霉霉霉霉素素素素及及及及头头头头孢孢孢孢菌菌菌菌素素素素， 现在多用其半合成产物。现在多用其半合成产物。现在多用其半合成产物。现在多用其半合成产物。 3 3 3 3. . . .放放放放线线线线菌菌菌菌产产产产生生生生的的的的抗抗抗抗生生生生素素素素 放放放放线线线线菌菌菌菌是是是是生生生生产产产产抗抗抗抗生生生生素素素素的的的的主主主主要要要要来来来来源源源源。其其其其中中中中链链链链霉霉霉霉菌菌菌菌和和和和小小小小单单单单

10、孢孢孢孢菌菌菌菌产产产产生生生生的的的的抗抗抗抗生生生生素素素素最最最最多多多多。常常常常见见见见的的的的抗抗抗抗生生生生素素素素包包包包括括括括链链链链霉霉霉霉素素素素、卡卡卡卡那那那那霉霉霉霉素、四环素、红霉素、两性霉素素、四环素、红霉素、两性霉素素、四环素、红霉素、两性霉素素、四环素、红霉素、两性霉素B B等。等。等。等。 根根根根据据据据对对对对病病病病原原原原菌菌菌菌的的的的作作作作用用用用靶靶靶靶位位位位，将将将将抗抗抗抗生生生生素素素素的的的的作作作作用机制分为四类用机制分为四类用机制分为四类用机制分为四类（表（表（表（表6-16-16-16-1）。 1.1.1.1.抑制细菌细胞

11、壁合成抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成： - - - -内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类 2.2.2.2.影响胞浆膜通透性（多粘菌素）影响胞浆膜通透性（多粘菌素）影响胞浆膜通透性（多粘菌素）影响胞浆膜通透性（多粘菌素） 3.3.3.3.抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成（大环内酯类、大环内酯类、大环内酯类、大环内酯类、氨基糖氨基糖氨基糖氨基糖苷苷苷苷类）类）类）类） 4.4.4.4.抑制核酸抑制核酸抑制核酸抑制核酸合成合成合成合成：叶酸代谢；核酸合成：叶酸代谢；核酸合成：叶酸代谢；核酸合成：叶酸代谢；核酸合成（磺胺类）（磺胺类）（磺胺类）（磺胺类）三

12、三、抗菌药物的作用机制、抗菌药物的作用机制 表表表表6-1 6-1 6-1 6-1 抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用部位喹诺酮类喹诺酮类林可霉素类林可霉素类氨基糖苷类氨基糖苷类酮康唑酮康唑环丝氨酸环丝氨酸利福平利福平红霉素红霉素制霉菌素制霉菌素杆菌肽杆菌肽甲氧苄胺嘧啶甲氧苄胺嘧啶四环素类四环素类两性霉素两性霉素B万古霉素万古霉素磺胺药磺胺药氯霉素氯霉素多粘菌素类多粘菌素类-内酰胺类内酰胺类核酸合成核酸合成细胞蛋白合成细胞蛋白合成细胞膜渗透性细胞膜渗透性细胞壁细胞壁l l抑制胞浆外交叉联接过程（青霉素、头孢菌素）抑制胞浆外交叉联接过程（青霉素、

13、头孢菌素）抑制胞浆外交叉联接过程（青霉素、头孢菌素）抑制胞浆外交叉联接过程（青霉素、头孢菌素）l l抑制胞浆膜阶段粘肽合成（万古霉素、杆菌肽）抑制胞浆膜阶段粘肽合成（万古霉素、杆菌肽）抑制胞浆膜阶段粘肽合成（万古霉素、杆菌肽）抑制胞浆膜阶段粘肽合成（万古霉素、杆菌肽）l l抑制胞浆内粘肽前体的形成抑制胞浆内粘肽前体的形成抑制胞浆内粘肽前体的形成抑制胞浆内粘肽前体的形成( ( ( (磷霉素、环丝氨酸）磷霉素、环丝氨酸）磷霉素、环丝氨酸）磷霉素、环丝氨酸）1 1. .抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 - -内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类抗抗抗抗生生生生素素素素主主主主要要要要抑抑抑抑制制

14、制制肽肽肽肽聚聚聚聚糖糖糖糖合合合合成成成成所所所所需需需需的的的的转转转转肽肽肽肽酶酶酶酶反反反反应应应应，阻阻阻阻止止止止肽肽肽肽聚聚聚聚糖糖糖糖链链链链的的的的交交交交叉叉叉叉连连连连结结结结，使使使使细细细细菌无法形成坚韧的细胞壁。菌无法形成坚韧的细胞壁。菌无法形成坚韧的细胞壁。菌无法形成坚韧的细胞壁。 - -内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺抗抗抗抗生生生生素素素素可可可可与与与与细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜上上上上的的的的青青青青霉霉霉霉素素素素结结结结合合合合蛋蛋蛋蛋白白白白（penicillin-binding penicillin-binding proteinprotein, , PBP

15、PBP）共共共共价价价价结结结结合合合合。该该该该蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质是是是是青青青青霉霉霉霉素素素素作作作作用用用用的的的的主主主主要要要要靶靶靶靶位位位位，当当当当PBPPBPs s与与与与青青青青霉霉霉霉素素素素结结结结合合合合后后后后，导导导导致致致致肽肽肽肽聚聚聚聚糖糖糖糖合合合合成成成成受受受受阻阻阻阻。可以抑制转肽酶活性，使细菌细胞壁形成受阻。可以抑制转肽酶活性，使细菌细胞壁形成受阻。可以抑制转肽酶活性，使细菌细胞壁形成受阻。可以抑制转肽酶活性，使细菌细胞壁形成受阻。 细细细细菌菌菌菌一一一一旦旦旦旦失失失失去去去去细细细细胞胞胞胞壁壁壁壁的的的的保保保保护护护护作作作作用用

16、用用，在在在在相相相相对对对对低低低低渗环境中会变形、裂解而死亡。渗环境中会变形、裂解而死亡。渗环境中会变形、裂解而死亡。渗环境中会变形、裂解而死亡。 有两种机制：有两种机制：有两种机制：有两种机制： 某某某某些些些些抗抗抗抗生生生生素素素素分分分分子子子子（如如如如多多多多粘粘粘粘菌菌菌菌素素素素类类类类）呈呈呈呈两两两两极极极极性性性性，亲亲亲亲水水水水端端端端与与与与细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质部部部部分分分分结结结结合合合合，亲亲亲亲脂脂脂脂端端端端与与与与细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜内内内内磷磷磷磷脂脂脂脂结结结结合合合合，导导导导致致致致细细细细菌菌菌菌胞胞胞胞膜膜

17、膜膜裂裂裂裂开开开开，胞胞胞胞内内内内成成成成分外漏，细菌死亡。分外漏，细菌死亡。分外漏，细菌死亡。分外漏，细菌死亡。 两两两两性性性性霉霉霉霉素素素素B B和和和和制制制制霉霉霉霉菌菌菌菌素素素素能能能能与与与与真真真真菌菌菌菌胞胞胞胞膜膜膜膜上上上上固固固固醇醇醇醇类类类类结结结结合合合合，酮酮酮酮康康康康唑唑唑唑抑抑抑抑制制制制真真真真菌菌菌菌胞胞胞胞膜膜膜膜中中中中固固固固醇醇醇醇类类类类的的的的生生生生物物物物合合合合成成成成，均均均均致致致致细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜通通通通透透透透性性性性增增增增加加加加。细细细细菌菌菌菌胞胞胞胞膜膜膜膜缺缺缺缺乏乏乏乏固固固固醇类，故作用于真菌的

18、药物对细菌无效醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效。2 2. .损伤细胞膜的功能损伤细胞膜的功能, ,增加细胞膜的通透性增加细胞膜的通透性l l氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类l l四环素类四环素类四环素类四环素类l l氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素l l林可霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类 50S50S亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药l l大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类3.3.抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成 抗抗抗抗生生生生素素素素可可可可影影影影响响响响细细细细菌菌菌菌蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质合合合

19、合成成成成，作作作作用用用用部部部部位位位位及作用时段各不相同。及作用时段各不相同。及作用时段各不相同。及作用时段各不相同。结果细菌蛋白质合成受到干扰。结果细菌蛋白质合成受到干扰。结果细菌蛋白质合成受到干扰。结果细菌蛋白质合成受到干扰。30S30S亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药4 4. .抑制核酸抑制核酸（DNA/RNA）合成合成喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类：作用于作用于作用于作用于DNADNA旋旋旋旋转转转转酶，抑制细菌繁殖。酶，抑制细菌繁殖。酶，抑制细菌繁殖。酶，抑制细菌繁殖。 利福平（利福平（利福平（利福平（RFPRFP）：与依赖与依赖与依赖与依赖DNADNA的的的的RNA

20、RNA多聚酶结多聚酶结多聚酶结多聚酶结 合，抑制合，抑制合，抑制合，抑制mRNAmRNA的转录。的转录。的转录。的转录。磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物：与对氨基苯甲酸与对氨基苯甲酸与对氨基苯甲酸与对氨基苯甲酸（PABAPABA）的化的化的化的化 学结构相似，竞争二氢叶酸合成酶，使二学结构相似，竞争二氢叶酸合成酶，使二学结构相似，竞争二氢叶酸合成酶，使二学结构相似，竞争二氢叶酸合成酶，使二 氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制 细菌繁殖。细菌繁殖。细菌繁殖。细菌繁殖。 抗生素可通

21、过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。 影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢(TMP) TMPTMP与磺胺药合用与磺胺药合用与磺胺药合用与磺胺药合用( ( ( (复方新诺明复方新诺明复方新诺明复方新诺明) ) ) )有协同作用有协同作用有协同作用有协同作用 抗菌药物作用机制总结图示抗菌药物作用机制总结图示第二节第二节 细菌的耐药机制细菌的耐药机制一、一、一、一、细菌耐药性的概念细菌耐药性的概念细菌耐药性的概念细菌耐药性的概念二、二、二、二、细菌耐药性的遗传机制细菌

22、耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制三、三、三、三、细菌耐药性的生化机制细菌耐药性的生化机制细菌耐药性的生化机制细菌耐药性的生化机制四、四、四、四、细菌耐药性的防治原则细菌耐药性的防治原则细菌耐药性的防治原则细菌耐药性的防治原则 一、细菌一、细菌耐药性的概念耐药性的概念细菌耐药性（细菌耐药性（drug resistance） 亦亦亦亦称称称称抗抗抗抗药药药药性性性性，是是是是指指指指细细细细菌菌菌菌对对对对某某某某抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物（抗抗抗抗生生生生素素素素或或或或消消消消毒毒毒毒剂剂剂剂）的的的的相相相相对对对对抵抵抵抵抗抗抗抗性性性性。指指指指病病病病原原

23、原原体体体体或或或或肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞对对对对反反反反复复复复应应应应用用用用的的的的化化化化学学学学治治治治疗疗疗疗药药药药物物物物敏敏敏敏感感感感性性性性降降降降低低低低或消失的现象。或消失的现象。或消失的现象。或消失的现象。耐药性的程度耐药性的程度 用用用用某某某某药药药药物物物物对对对对细细细细菌菌菌菌的的的的最最最最小小小小抑抑抑抑菌菌菌菌浓浓浓浓度度度度（MICMIC）表表表表示示示示。临临临临床床床床上上上上有有有有效效效效药药药药物物物物治治治治疗疗疗疗剂剂剂剂量量量量在在在在血血血血清清清清中中中中浓浓浓浓度度度度大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。大于最小

24、抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。Some of Some of a antibioticntibiotic-r -resistant esistant b bacteriaacteriaM. tuberculolsis E. coliP. aeruginosaS. dysenteriaeS. pneumoniaeH. influenzaeN. gonorrhoeaeE. faecalis AcinetobacterS. aureaus抗菌药物的作用与细菌耐药性的关系抗菌药物的作用与细菌耐药性的关系抗菌药物的选择压力

25、抗菌药物的选择压力 遗遗遗遗传传传传学学学学上上上上把把把把细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药性性性性分分分分为为为为固固固固有有有有耐耐耐耐药药药药性性性性和和和和获获获获得耐药性。得耐药性。得耐药性。得耐药性。 ( ( ( (一一一一) ) ) )固有耐药固有耐药固有耐药固有耐药（intrinsic resistanceintrinsic resistance） 固固固固有有有有耐耐耐耐药药药药性性性性指指指指细细细细菌菌菌菌对对对对某某某某些些些些抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物的的的的天天天天然然然然不不不不敏敏敏敏感感感感。固固固固有有有有耐耐耐耐药药药药性性性性细细细细菌菌菌菌称称称

26、称为为为为天天天天然然然然耐耐耐耐药药药药性性性性细细细细菌菌菌菌，其其其其耐耐耐耐药药药药基基基基因因因因来来来来自自自自亲亲亲亲代代代代，由由由由细细细细菌菌菌菌染染染染色色色色体体体体基基基基因因因因决决决决定定定定而而而而代代代代代代代代相相相相传传传传的的的的耐耐耐耐药药药药性性性性，存存存存在在在在于于于于其其其其染染染染色色色色体体体体上上上上，具具具具有有有有种种种种属属属属特特特特异异异异性性性性。如如如如肠肠肠肠道道道道杆杆杆杆菌菌菌菌对对对对青青青青霉霉霉霉素素素素的的的的耐耐耐耐药药药药，固固固固有有有有耐耐耐耐药药药药性始终如一并可预测。性始终如一并可预测。性始终如一

27、并可预测。性始终如一并可预测。二、二、细菌耐药性的遗传机制细菌耐药性的遗传机制 获获获获得得得得耐耐耐耐药药药药性性性性指指指指细细细细菌菌菌菌DNADNADNADNA的的的的改改改改变变变变导导导导致致致致其其其其获获获获得得得得耐耐耐耐药药药药性性性性表表表表型型型型。耐耐耐耐药药药药性性性性细细细细菌菌菌菌的的的的耐耐耐耐药药药药基基基基因因因因来来来来源源源源于于于于基基基基因因因因突突突突变变变变或或或或获获获获得得得得新新新新基基基基因因因因, , , ,作作作作用用用用方方方方式式式式为为为为接接接接合合合合、转转转转导导导导或或或或转转转转化化化化。可可可可发发发发生生生生于于

28、于于染染染染色色色色体体体体DNADNADNADNA、质质质质粒粒粒粒、转转转转座座座座子子子子等等等等结结结结构构构构基基基基因因因因, , , ,也可发生于某些调节基因。也可发生于某些调节基因。也可发生于某些调节基因。也可发生于某些调节基因。 在在在在原原原原先先先先对对对对药药药药物物物物敏敏敏敏感感感感的的的的细细细细菌菌菌菌群群群群体体体体中中中中出出出出现现现现了了了了对对对对抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物的的的的耐耐耐耐药药药药性性性性，这这这这是是是是获获获获得得得得耐耐耐耐药药药药性性性性与与与与固固固固有有有有耐耐耐耐药性的重要区别药性的重要区别药性的重要区别药性的重要区

29、别。（二）获得耐药（二）获得耐药（acquired resistance） 1 1. .获得耐药性概念获得耐药性概念 获获获获得得得得耐耐耐耐药药药药性性性性大大大大多多多多由由由由质质质质粒粒粒粒介介介介导导导导，但但但但亦亦亦亦可可可可由由由由染染染染色色色色体体体体介介介介导导导导的的的的耐耐耐耐药药药药性性性性，如如如如金金金金葡葡葡葡菌菌菌菌对对对对青青青青霉霉霉霉素的耐药。素的耐药。素的耐药。素的耐药。 影影影影响响响响获获获获得得得得耐耐耐耐药药药药性性性性发发发发生生生生率率率率有有有有三三三三个个个个因因因因素素素素：药药药药物物物物使使使使用用用用的的的的剂剂剂剂量量量量、

30、细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药的的的的自自自自发发发发突突突突变变变变率率率率和耐药基因的转移状况。和耐药基因的转移状况。和耐药基因的转移状况。和耐药基因的转移状况。 ( ( ( (1 1 1 1) ) ) )染染染染色色色色体体体体突突突突变变变变：所所所所有有有有的的的的细细细细菌菌菌菌群群群群体体体体都都都都会会会会发发发发生生生生自自自自发发发发的的的的随随随随机机机机突突突突变变变变，频频频频率率率率很很很很低低低低，其其其其中有些突变赋予细菌耐药性。中有些突变赋予细菌耐药性。中有些突变赋予细菌耐药性。中有些突变赋予细菌耐药性。 ( ( ( (2 2 2 2) ) ) )可可可可传

31、传传传递递递递的的的的耐耐耐耐药药药药性性性性（突突突突变变变变基基基基因因因因水水水水平平平平转移方式：接合、转导、转化）转移方式：接合、转导、转化）转移方式：接合、转导、转化）转移方式：接合、转导、转化） 2 2. .获得耐药性基因突变类型获得耐药性基因突变类型接合接合接合接合：细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物：细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物：细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物：细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物 质如质粒或染色质质如质粒或染色质质如质粒或染色质质如质粒或染色质DNADNADNADNA从供体菌转移给受从供体菌转移给受从供体菌转移给受从供体菌转移给受 体菌。体菌。体菌。

32、体菌。转导转导转导转导：以噬菌体及其含有的质粒：以噬菌体及其含有的质粒：以噬菌体及其含有的质粒：以噬菌体及其含有的质粒DNADNA为媒介，为媒介，为媒介，为媒介， 介导供体菌耐药基因转移给受体菌。介导供体菌耐药基因转移给受体菌。介导供体菌耐药基因转移给受体菌。介导供体菌耐药基因转移给受体菌。 金葡菌、链球菌获得耐药。金葡菌、链球菌获得耐药。金葡菌、链球菌获得耐药。金葡菌、链球菌获得耐药。转化转化转化转化：少数细菌可从周围环境中摄入裸：少数细菌可从周围环境中摄入裸：少数细菌可从周围环境中摄入裸：少数细菌可从周围环境中摄入裸DNADNA， 并掺入到细菌染色体中。并掺入到细菌染色体中。并掺入到细菌染

33、色体中。并掺入到细菌染色体中。 可可可可传传传传递递递递耐耐耐耐药药药药性性性性传传传传播播播播的的的的三三三三种种种种结结结结构构构构形形形形式式式式：R R质质质质粒粒粒粒、转座子和整合子转座子和整合子转座子和整合子转座子和整合子。 R R质质质质粒粒粒粒的的的的转转转转移移移移：细细细细菌菌菌菌中中中中广广广广泛泛泛泛存存存存耐耐耐耐药药药药质质质质粒粒粒粒，质质质质粒粒粒粒介介介介导导导导的的的的耐耐耐耐药药药药性性性性传传传传播播播播在在在在临临临临床床床床上上上上占占占占有有有有非非非非常常常常重重重重要要要要的的的的地地地地位位位位。多多多多数数数数细细细细菌菌菌菌的的的的质质质

34、质粒粒粒粒具具具具有有有有传传传传递递递递和和和和遗遗遗遗传传传传交交交交换换换换能能能能力力力力, , , ,细细细细菌菌菌菌质质质质粒粒粒粒能能能能在在在在细细细细胞胞胞胞中中中中自自自自我我我我复复复复制制制制, , , ,并并并并随随随随细细细细菌菌菌菌分分分分裂裂裂裂稳稳稳稳定地传递给后代，能在不同细菌间转移。定地传递给后代，能在不同细菌间转移。定地传递给后代，能在不同细菌间转移。定地传递给后代，能在不同细菌间转移。 耐耐药药基基因因转转移移能能依依靠靠质质粒粒、转转座座子子和和整整合合子等可移动的遗传元件介导进行传播。子等可移动的遗传元件介导进行传播。 转转转转 座座座座 子子子子

35、 介介介介 导导导导 的的的的 耐耐耐耐 药药药药 性性性性 ： 转转转转 座座座座 子子子子（transposontransposon, , TnTn）又又又又名名名名跳跳跳跳跃跃跃跃基基基基因因因因，是是是是比比比比质质质质粒粒粒粒更更更更小小小小的的的的DNADNA片片片片段段段段，可可可可在在在在染染染染色色色色体体体体中中中中跳跳跳跳跃跃跃跃，实实实实现现现现菌菌菌菌间间间间基基基基因因因因转转转转移移移移或或或或交交交交换换换换，使使使使结结结结构构构构基基基基因因因因的的的的产产产产物物物物大大大大量量量量增增增增加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。加，使宿主细胞失去对抗菌药物

36、的敏感性。加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。 整整整整合合合合子子子子（integronintegron）与与与与多多多多重重重重耐耐耐耐药药药药：整整整整合合合合子子子子是是是是移移移移动动动动性性性性DNADNA序序序序列列列列，可可可可捕捕捕捕获获获获外外外外源源源源基基基基因因因因并并并并使使使使之之之之转转转转变变变变为为为为功功功功能能能能性性性性基基基基因因因因的的的的表表表表达达达达单单单单位位位位。整整整整合合合合子子子子在在在在细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药性性性性的的的的传传传传播播播播和和和和扩扩扩扩散散散散中中中中起起起起到

37、到到到重重重重要要要要的的的的作作作作用用用用。同同同同一一一一类类类类整整整整合合合合子子子子可可可可携携携携带带带带不不不不同同同同的的的的耐耐耐耐药药药药基基基基因因因因盒盒盒盒，同同同同一一一一个个个个耐耐耐耐药药药药基基基基因因因因又又又又可可可可出出出出现现现现在在在在不不不不同同同同的的的的整整整整合合合合子子子子上上上上，介介介介导导导导多多多多重重重重耐药耐药耐药耐药。 三、三、细菌耐药性的生化机制细菌耐药性的生化机制细菌耐药的生化机制包括：细菌耐药的生化机制包括： 钝化酶的产生钝化酶的产生钝化酶的产生钝化酶的产生 药物作用靶位的改变药物作用靶位的改变药物作用靶位的改变药物作

38、用靶位的改变 抗菌药物的渗透障碍抗菌药物的渗透障碍抗菌药物的渗透障碍抗菌药物的渗透障碍 主动外排机制主动外排机制主动外排机制主动外排机制 其他：其他：其他：其他：细菌自身代谢状态改变等细菌自身代谢状态改变等细菌自身代谢状态改变等细菌自身代谢状态改变等（一）产生钝化酶使抗菌药物失效（一）产生钝化酶使抗菌药物失效 钝钝化化酶酶（modified enzyme）是是耐耐药药菌菌株株产产生生的的、具具有有破破坏坏或或灭灭活活抗抗菌菌药药物物活活性性的的某某种种酶酶，它它通通过过水水解解或或修修饰饰作作用用破破坏坏抗抗生生素素的的结结构构使使其其失失去去活活性性，如如分分解解青青霉霉素素的的酶酶或或改改

39、变变氨氨基基糖苷类抗生素结构的酶。糖苷类抗生素结构的酶。 - -内酰胺酶：内酰胺酶：内酰胺酶：内酰胺酶： 特特特特异异异异性性性性水水水水解解解解打打打打开开开开药药药药物物物物分分分分子子子子结结结结构构构构中中中中的的的的-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺环环环环，使使使使其其其其完完完完全全全全失失失失去去去去抗抗抗抗菌菌菌菌活活活活性性性性，又又又又称称称称灭灭灭灭活活活活酶酶酶酶 （inactivated enzymeinactivated enzyme），由染色体和质粒），由染色体和质粒），由染色体和质粒），由染色体和质粒编码。编码。编码。编码。 在在在在GG- -杆杆杆杆菌菌菌菌中中中中

40、有有有有两两两两种种种种：超超超超广广广广谱谱谱谱 - -内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺酶酶酶酶（extended extended spectrum spectrum - -l lactamaseactamase, , ESBLESBL）和和和和AmpC AmpC - -内酰胺酶。内酰胺酶。内酰胺酶。内酰胺酶。 重要的钝化酶有以下几种：重要的钝化酶有以下几种： 氨基糖苷类钝化酶：氨基糖苷类钝化酶：氨基糖苷类钝化酶：氨基糖苷类钝化酶： 由由由由质质质质粒粒粒粒编编编编码码码码，其其其其机机机机制制制制是是是是通通通通过过过过羟羟羟羟基基基基磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化、氨氨氨氨基基基基乙乙乙乙酰酰酰酰化

41、化化化或或或或羧羧羧羧基基基基腺腺腺腺苷苷苷苷酰酰酰酰化化化化作作作作用用用用，使使使使药药药药物物物物的的的的分分分分子结构发生改变，失去抗菌作用。子结构发生改变，失去抗菌作用。子结构发生改变，失去抗菌作用。子结构发生改变，失去抗菌作用。 氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶（CATCAT）：）：）：）： 由由由由质质质质粒粒粒粒编编编编码码码码，使使使使氯氯氯氯霉霉霉霉素素素素乙乙乙乙酰酰酰酰化化化化而而而而失失失失去去去去抗抗抗抗菌菌菌菌活性。活性。活性。活性。 导导导导致致致致与与与与抗抗抗抗生生生生素素素素结结结结合合合合的的的的有有有有效效效效部部部部位

42、位位位发发发发生生生生变变变变异异异异，影影影影响响响响药药药药物物物物的的的的结结结结合合合合，对对对对抗抗抗抗生生生生素素素素不不不不再再再再敏敏敏敏感感感感，这这这这种种种种改改改改变变变变使使使使抗抗抗抗生生生生素素素素失失失失去去去去作作作作用用用用位位位位点点点点和和和和亲亲亲亲和和和和力力力力降降降降低低低低，但但但但细细细细菌菌菌菌的的的的生生生生理理理理功功功功能能能能却却却却正正正正常常常常。如如如如青青青青霉霉霉霉素素素素结结结结合合合合蛋蛋蛋蛋白白白白改改改改变变变变导致对导致对导致对导致对 - -内酰胺类抗生素亲和力极低而耐药。内酰胺类抗生素亲和力极低而耐药。内酰胺类

43、抗生素亲和力极低而耐药。内酰胺类抗生素亲和力极低而耐药。 （二）药物作用靶位的结构和数量改变（二）药物作用靶位的结构和数量改变 抗菌药不易与细菌结合抗菌药不易与细菌结合（三）抗菌药物的渗透障碍（三）抗菌药物的渗透障碍 药物不易进入菌体内药物不易进入菌体内 细细细细菌菌菌菌细细细细胞胞胞胞壁壁壁壁的的的的障障障障碍碍碍碍和和和和/ / / /或或或或外外外外膜膜膜膜通通通通透透透透性性性性的的的的改改改改变变变变将将将将严严严严重重重重影影影影响响响响抗抗抗抗生生生生素素素素进进进进入入入入细细细细菌菌菌菌内内内内部部部部到到到到达达达达作作作作用用用用靶靶靶靶位位位位发发发发挥挥挥挥抗抗抗抗菌

44、菌菌菌效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。 如如如如细细细细菌菌菌菌生生生生物物物物被被被被膜膜膜膜（bacterial bacterial biofilmbiofilm, , BFBF）是是是是细细细细菌菌菌菌为为为为适适适适应应应应环环环环境境境境而而而而形形形形成成成成的的的的，可可可可保保保保护护护护细细细细菌菌菌菌逃逃逃逃逸逸逸逸抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物的的的的杀杀杀杀伤伤伤伤作作作作用用用用。又又又又如如如如细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜上上上上微微微微孔孔孔孔缺缺缺缺失失失失时时

45、时时，亚亚亚亚胺胺胺胺培培培培南南南南不不不不能能能能进进进进入入入入胞胞胞胞内内内内而而而而失失失失去去去去抗抗抗抗菌菌菌菌作作作作用用用用。铜铜铜铜绿绿绿绿假假假假单单单单胞胞胞胞菌菌菌菌对对对对抗抗抗抗生生生生素素素素的的的的通通通通透透透透性性性性比比比比其其其其他他他他GG菌菌菌菌差差差差是是是是该该该该菌菌菌菌对对对对多多多多种种种种抗抗抗抗生生生生素素素素固固固固有耐药的主要原因之一。有耐药的主要原因之一。有耐药的主要原因之一。有耐药的主要原因之一。（四）主动外排机制（四）主动外排机制药物被泵出菌体外药物被泵出菌体外 已已已已发发发发现现现现数数数数十十十十种种种种细细细细菌菌菌

46、菌外外外外膜膜膜膜上上上上有有有有特特特特殊殊殊殊的的的的药药药药物物物物主主主主动动动动外外外外排排排排系系系系统统统统，药药药药物物物物主主主主动动动动外外外外排排排排使使使使菌菌菌菌体体体体内内内内抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药浓浓浓浓度度度度下下下下降降降降，难难难难以以以以发发发发挥挥挥挥抗抗抗抗菌菌菌菌作作作作用用用用导导导导致致致致耐耐耐耐药药药药，主主主主动动动动外外外外排排排排耐耐耐耐药药药药机制与细菌的多重耐药性有关。机制与细菌的多重耐药性有关。机制与细菌的多重耐药性有关。机制与细菌的多重耐药性有关。主动外排系统示意图主动外排系统示意图 1.1.1.1.改改改改变变变变代代代代谢

47、谢谢谢途途途途径径径径 细细细细菌菌菌菌可可可可通通通通过过过过改改改改变变变变代代代代谢谢谢谢途途途途径径径径逃逃逃逃避避避避抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物作作作作用用用用，如如如如呈呈呈呈休休休休眠眠眠眠状状状状态态态态的的的的细细细细菌菌菌菌或或或或营营营营养养养养缺缺缺缺陷陷陷陷菌菌菌菌均均均均可可可可出出出出现现现现对对对对多多多多种种种种抗抗抗抗生生生生素素素素耐耐耐耐药药药药。耐耐耐耐磺磺磺磺胺胺胺胺药药药药的的的的细细细细菌菌菌菌自自自自身产生身产生身产生身产生PABAPABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸。或直接利用叶酸转化为二氢叶酸。或直接利用叶酸转化为二氢叶酸。或直接利用

48、叶酸转化为二氢叶酸。 2.2.2.2.产产产产生生生生拮拮拮拮抗抗抗抗剂剂剂剂 细细细细菌菌菌菌也也也也可可可可以以以以通通通通过过过过增增增增加加加加生生生生产产产产代代代代谢谢谢谢拮拮拮拮抗抗抗抗剂剂剂剂来来来来抑抑抑抑制制制制抗抗抗抗生生生生素素素素，从从从从而而而而获获获获得得得得耐耐耐耐药药药药性性性性。耐耐耐耐药药药药金金金金黄黄黄黄色色色色葡葡葡葡萄萄萄萄球球球球菌菌菌菌通通通通过过过过增增增增加加加加对对对对PABAPABA产产产产量量量量，从从从从而而而而耐耐耐耐受受受受磺磺磺磺胺胺胺胺类类类类药物的作用。药物的作用。药物的作用。药物的作用。（五）其他（五）其他1 1 1 1

49、. . . .合理使用抗菌药物合理使用抗菌药物合理使用抗菌药物合理使用抗菌药物 制制制制定定定定抗抗抗抗生生生生素素素素用用用用药药药药常常常常规规规规，教教教教育育育育医医医医务务务务工工工工作作作作者者者者和和和和病病病病人人人人规规规规范化用药，供临床选用抗菌药物参考。范化用药，供临床选用抗菌药物参考。范化用药，供临床选用抗菌药物参考。范化用药，供临床选用抗菌药物参考。 严格根据适应证选用药物严格根据适应证选用药物严格根据适应证选用药物严格根据适应证选用药物 病病病病人人人人用用用用药药药药前前前前应应应应尽尽尽尽可可可可能能能能进进进进行行行行病病病病原原原原学学学学检检检检测测测测，

50、并并并并进进进进行行行行药药药药敏试验，作为调整用药的参考。敏试验，作为调整用药的参考。敏试验，作为调整用药的参考。敏试验，作为调整用药的参考。 按药物的药动学特性，制定合理的用药方案按药物的药动学特性，制定合理的用药方案按药物的药动学特性，制定合理的用药方案按药物的药动学特性，制定合理的用药方案。 用用用用药药药药疗疗疗疗程程程程应应应应尽尽尽尽量量量量缩缩缩缩短短短短，一一一一种种种种抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物可可可可以以以以控控控控制制制制的的的的感染感染感染感染则不任意采用多种药物联合。则不任意采用多种药物联合。则不任意采用多种药物联合。则不任意采用多种药物联合。 严严严严格格格

51、格掌掌掌掌握握握握抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物的的的的局局局局部部部部应应应应用用用用、预预预预防防防防应应应应用用用用和和和和联联联联合合合合用药，避免滥用。用药，避免滥用。用药，避免滥用。用药，避免滥用。第三节第三节 细菌细菌耐药性的防治原则耐药性的防治原则 2 2. .严格执行消毒隔离制度严格执行消毒隔离制度 对对对对耐耐耐耐药药药药菌菌菌菌感感感感染染染染的的的的患患患患者者者者应应应应予予予予隔隔隔隔离离离离，防防防防止止止止耐耐耐耐药药药药菌菌菌菌的的的的交交交交叉叉叉叉感感感感染染染染。医医医医务务务务人人人人员员员员应应应应定定定定期期期期检检检检查查查查带菌情况，以免传播

52、医院内感染。带菌情况，以免传播医院内感染。带菌情况，以免传播医院内感染。带菌情况，以免传播医院内感染。 加加加加强强强强细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药性性性性的的的的检检检检测测测测，建建建建立立立立细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药监监监监测测测测网网网网，掌掌掌掌握握握握本本本本地地地地区区区区、本本本本单单单单位位位位重重重重要要要要致致致致病病病病菌菌菌菌和和和和抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物的的的的耐药性变迁资料，及时提为临床供信息。耐药性变迁资料，及时提为临床供信息。耐药性变迁资料，及时提为临床供信息。耐药性变迁资料，及时提为临床供信息。 必须规定抗菌药物凭处方供应。必须规定抗菌

53、药物凭处方供应。必须规定抗菌药物凭处方供应。必须规定抗菌药物凭处方供应。 农农农农牧牧牧牧业业业业应应应应尽尽尽尽量量量量避避避避免免免免供供供供临临临临床床床床应应应应用用用用的的的的抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物作作作作为为为为动动动动物物物物生生生生长长长长促促促促进进进进剂剂剂剂或或或或用用用用于于于于牲牲牲牲畜畜畜畜的的的的治治治治疗疗疗疗，以以以以避避避避免免免免对对对对医医医医用抗菌药物产生耐药性。用抗菌药物产生耐药性。用抗菌药物产生耐药性。用抗菌药物产生耐药性。 细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药性性性性一一一一旦旦旦旦产产产产生生生生后后后后，在在在在停停停停用用用用有有有有

54、关关关关药药药药物物物物一一一一段时期后敏感性有可能逐步恢复。段时期后敏感性有可能逐步恢复。段时期后敏感性有可能逐步恢复。段时期后敏感性有可能逐步恢复。3 3. .加强药政管理加强药政管理 根根根根据据据据细细细细菌菌菌菌耐耐耐耐药药药药性性性性的的的的机机机机制制制制及及及及其其其其与与与与抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物结结结结构构构构的的的的关关关关系系系系，改改改改造造造造化化化化学学学学结结结结构构构构，使使使使其其其其具具具具有有有有耐耐耐耐酶酶酶酶特性或易于透入菌体。特性或易于透入菌体。特性或易于透入菌体。特性或易于透入菌体。 寻寻寻寻找找找找和和和和研研研研制制制制具具具具有有

55、有有抗抗抗抗菌菌菌菌活活活活性性性性，尤尤尤尤其其其其对对对对耐耐耐耐药药药药菌菌菌菌有有有有活活活活性性性性的的的的新新新新抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物；同同同同时时时时针针针针对对对对耐耐耐耐药药药药菌菌菌菌产产产产生的钝化酶，寻找有效的酶抑制剂。生的钝化酶，寻找有效的酶抑制剂。生的钝化酶，寻找有效的酶抑制剂。生的钝化酶，寻找有效的酶抑制剂。 4 4. .研发新抗菌药物研发新抗菌药物 5 5. .破坏耐药基因破坏耐药基因 随着细菌基因组研究的进展随着细菌基因组研究的进展随着细菌基因组研究的进展随着细菌基因组研究的进展，学者们发学者们发学者们发学者们发现通过破坏耐药基因可使细菌恢复对抗菌

56、现通过破坏耐药基因可使细菌恢复对抗菌现通过破坏耐药基因可使细菌恢复对抗菌现通过破坏耐药基因可使细菌恢复对抗菌药物的敏感性。耐药性质粒在细菌耐药性药物的敏感性。耐药性质粒在细菌耐药性药物的敏感性。耐药性质粒在细菌耐药性药物的敏感性。耐药性质粒在细菌耐药性的产生和传播方面占有重要的地位，可筛的产生和传播方面占有重要的地位，可筛的产生和传播方面占有重要的地位，可筛的产生和传播方面占有重要的地位，可筛选用于人体的质粒消除剂或防止耐药性转选用于人体的质粒消除剂或防止耐药性转选用于人体的质粒消除剂或防止耐药性转选用于人体的质粒消除剂或防止耐药性转移的药物。移的药物。移的药物。移的药物。思考题思考题1简述抗菌药物类型。2抗菌药物作用机制又几种？3简述细菌耐药性产生机制。4控制细菌耐药性策略?谢谢 谢谢 ！