解热镇痛药和非甾体抗炎药

《解热镇痛药和非甾体抗炎药》由会员分享，可在线阅读，更多相关《解热镇痛药和非甾体抗炎药（119页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、第第 六六 章章解热镇痛药和非甾体抗炎药为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章里学习，二者有何联系？在同一章里学习，二者有何联系？第 一 节解热镇痛药解热镇痛药的作用解热镇痛药的作用n解热：解热：使发热的体温降至正常使发热的体温降至正常n镇痛：镇痛：n 对对慢性钝痛慢性钝痛有良好的作用有良好的作用n 常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节关节 痛等痛等n大部分药物还兼有大部分药物还兼有消炎、抗风湿消炎、抗风湿作用作用n凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非非甾体消炎药甾体消炎药。解热作用解热作用

2、n对中枢的作用：对中枢的作用：n作用于作用于下丘脑的体温调节中枢下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温，使发热的体温降至正常，但降至正常，但对正常人的体温没有影响对正常人的体温没有影响 n可能通过抑制可能通过抑制环氧酶环氧酶而抑制而抑制prostaglandineprostaglandine在在下丘脑的生物合成下丘脑的生物合成n对外周的作用：对外周的作用：n可阻止细胞受可阻止细胞受外源性致热原外源性致热原刺激的激活，或抑刺激的激活，或抑制其在外源性致热原刺激下释放制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞内源性白细胞致热原致热原 花生四烯酸的代谢途径花生四烯酸的代谢途径镇痛作用镇痛作用 与中枢镇痛药

3、的区别与中枢镇痛药的区别n作用部位主要是作用部位主要是在外周在外周，与吗啡类，与吗啡类镇痛药不同，不能代替镇痛药不同，不能代替吗啡类镇痛吗啡类镇痛药药使用。使用。n只对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、只对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的关节痛等常见的慢性钝痛慢性钝痛有良好的有良好的作用作用n对创伤性剧痛和内脏痛无效对创伤性剧痛和内脏痛无效n不易产生耐受性及成瘾性不易产生耐受性及成瘾性 解热镇痛药的分类解热镇痛药的分类毒副作用大毒副作用大部分品种已被淘汰部分品种已被淘汰副作用低，应用较广副作用低，应用较广 水杨酸类水杨酸类苯胺类苯胺类吡唑酮类吡唑酮类阿司匹林阿司匹林对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚

4、安乃近安乃近阿司匹林阿司匹林aspirin n2-(2-(乙酰氧基乙酰氧基) )苯甲酸苯甲酸n(2-(acetyloxy)benzoic acid)(2-(acetyloxy)benzoic acid)n又名：乙酰水杨酸又名：乙酰水杨酸 发现发现 水杨酸水杨酸n在在公元前十五世纪公元前十五世纪nHippocratesHippocratesn描述了咀嚼柳树描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛皮可以减轻疼痛发现发现水杨酸水杨酸n18381838年年salicylic acidsalicylic acid首次从植物首次从植物中提取出来中提取出来 n18601860年年KolbeKolbe首次合成首次合成sa

5、licylic salicylic acidacid，从此开辟了一条大量、廉价，从此开辟了一条大量、廉价生产生产salicylic acidsalicylic acid的道路的道路 发现发现阿司匹林阿司匹林n18751875年年BussBuss首次将首次将水杨酸钠水杨酸钠作为解热镇痛和抗风作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。湿药物用于临床。n水杨酸的酸性比较强水杨酸的酸性比较强（pKa3.0pKa3.0），钠盐对胃肠道），钠盐对胃肠道的刺激仍比较大。的刺激仍比较大。n水杨酸的结构改造：水杨酸的结构改造：n18861886年，年，水杨酸苯酯水杨酸苯酯被合成并用于临床。被合成并用于临床。n18591

6、859年年GilmGilm首次合成得到首次合成得到乙酰水杨酸乙酰水杨酸，但，但4040年后年后（18991899年年）才由）才由BayerBayer公司的公司的DreserDreser应用于临床，应用于临床，改名为改名为阿司匹林（阿司匹林（AsprinAsprin）n至今已有至今已有110110多年的历史。多年的历史。 理化性质理化性质1.1.水解及产物的变化水解及产物的变化2.2.氧化氧化3.3.鉴别反应鉴别反应水解及产物的变化水解及产物的变化n水解生成水解生成Salicylic AcidSalicylic Acid，nSalicylic AcidSalicylic Acid较易氧化较易氧化

7、n酚羟基酚羟基被氧化成醌型有色物质被氧化成醌型有色物质n空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色棕色n水溶液变化更快水溶液变化更快n碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。子可促进反应进行。水杨酸的氧化水杨酸的氧化鉴别鉴别nAspirinAspirin的水溶液加热放冷后与三氯的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色化铁溶液反应，呈紫堇色合成合成杂质杂质 水杨酸水杨酸 n未反应的原料未反应的原料n产品储存中水解产生产品储存中水解产生Salicylic AcidSalicylic Acidn检查法检查法n用铁盐产生紫堇色，

8、检查游离用铁盐产生紫堇色，检查游离Salicylic AcidSalicylic Acid的存在的存在过敏性杂质过敏性杂质n合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成n可引起过敏反应可引起过敏反应n含量不超过含量不超过0.003%0.003%（W/WW/W）时，则无影）时，则无影响响其它杂质其它杂质药典规定应检查碳酸钠中不溶物药典规定应检查碳酸钠中不溶物代谢主产物代谢主产物 作为酰化剂作为酰化剂Aspirin的的作用模式作用模式 临床应用临床应用n百年来的临床应用，证明为有效的百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药解热镇痛药n现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头现仍广泛用

9、于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等风湿痛及类风湿痛等老药新用途老药新用途n用于心血管系统疾病的预防和治疗用于心血管系统疾病的预防和治疗抗血栓抗血栓n最近研究还表明：对结肠癌有预防作用最近研究还表明：对结肠癌有预防作用n其应用范围不断被拓展其应用范围不断被拓展作用靶点作用靶点n不可逆的花生四烯不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂酸环氧酶抑制剂n抑制血小板中血栓抑制血小板中血栓素素A2A2（TXA2TXA2）的合）的合成成n具有强效的具有强效的抗血小抗血小板凝聚板凝聚作用作用不良反应不良反应n阿司匹林呈阿司匹林呈弱酸性弱酸性（pKapKa）

10、，解热镇痛作用比水），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍期使用时仍对胃黏膜有刺激作用对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出，甚至引起出血。血。n另外由于抑制了另外由于抑制了前列腺素前列腺素的合成，致使胃粘膜的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对它的保护作用失去了前列腺素对它的保护作用，造成胃部血，造成胃部血流减少，缺血而引起溃疡。流减少，缺血而引起溃疡。n原因原因游离羧基存在游离羧基存在n解决方案解决方案 将将AspirinAspirin制成前药（盐、酰胺或制成前药（盐、酰胺或酯）酯）贝诺酯贝诺酯n采用采用前药原理前药原理和和拼合原理

11、拼合原理，将，将阿司匹林阿司匹林的羧基的羧基和和对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到的羟基进行缩合，得到贝诺酯贝诺酯n口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用的两个药物，共同发挥解热镇痛作用n副作用较小，适合老人和儿童使用副作用较小，适合老人和儿童使用协同前药协同前药（Mutual Prodrug）其它类似衍生物其它类似衍生物 n在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团n降低羧酸的酸性，例如，制成

12、水杨酰胺降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺（SalicylamideSalicylamide）, ,也保留镇痛作用，且对胃肠也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但道几乎无刺激性，但抗炎作用抗炎作用也基本消失。也基本消失。其它水杨酸衍生物其它水杨酸衍生物 水杨酰胺水杨酰胺双水杨酸酯双水杨酸酯n将二分子水杨酸进行分子将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到间酯化，得到（SalsalateSalsalate）n口服后在胃中不分解，而口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸分解成两分子水杨酸n几乎无胃肠道的副作用。几乎无胃肠道的副作用。对乙酰氨基酚苯胺类苯胺类

13、nN N-(4-(4-羟基苯基羟基苯基) )乙酰胺乙酰胺n( (N-N-(4-hydroxyphenyl)acetamide)(4-hydroxyphenyl)acetamide)n商品名：扑热息痛商品名：扑热息痛 发现发现-乙酰苯胺乙酰苯胺 n在在18861886年发现乙酰苯胺年发现乙酰苯胺n具很强的解热镇痛作用，称具很强的解热镇痛作用，称“退热冰退热冰”并在临床上使用。并在临床上使用。n其其毒性太大毒性太大n可导致出现高铁血红蛋白和黄疸可导致出现高铁血红蛋白和黄疸n在临床上已不用在临床上已不用发现发现-非那西汀非那西汀n随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增随后发现对氨基酚的羟基被醚化

14、后，药理作用增强而毒性降低强而毒性降低n在在18871887年合成年合成非那西汀非那西汀（PhenacetinPhenacetin），），n对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著显著n曾广泛用于临床曾广泛用于临床n7070年代发现年代发现PhenacetinPhenacetin对肾有持续性的毒性并可对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性，被各国陆续废弃导致胃癌及对视网膜产生毒性，被各国陆续废弃使用。使用。n我国在我国在19831983年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于20032003年年6 6月又月又停止了含有停止了含有Phen

15、acetinPhenacetin的复方制剂的使用。的复方制剂的使用。发现发现- Paracetamoln18931893年上市的解热镇痛药年上市的解热镇痛药n良好的解热镇痛作用良好的解热镇痛作用n临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等经等n毒性低于毒性低于PhenacetinPhenacetinn在在paracetamolparacetamol上市上市5050年后，才发现它是年后，才发现它是phenacetinphenacetin和和acetanilideacetanilide的体内代谢产物的体内代谢产物 代代谢谢 作用特点作用特点n解热镇痛作用与解热

16、镇痛作用与AspirinAspirin相当相当n无抗炎作用无抗炎作用n对对AspirinAspirin有过敏的患者，对有过敏的患者，对ParacetamolParacetamol有很好的耐受性。有很好的耐受性。合成合成对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的结构，不易水解。水溶液

17、中的稳定性与溶液的结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的pHpHpHpH值有关。值有关。值有关。值有关。pH 6pH 6pH 6pH 6时时时时最为稳定，其半衰期为最为稳定，其半衰期为最为稳定，其半衰期为最为稳定，其半衰期为21.821.821.821.8年（年（年（年（25252525）。）。）。）。第 二 节非甾体抗炎药炎症n炎症炎症 n机体对感染的一种防御机制机体对感染的一种防御机制n主要表现为红肿，疼痛等主要表现为红肿，疼痛等炎症的发展过程炎症的发展过程（1 1）初期，释放炎症介质）初期，释放炎症介质（2 2）扩张血管）扩张血管（3 3）增加血

18、管通透性和渗出液）增加血管通透性和渗出液（4 4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用（5 5）结缔组织细胞增生）结缔组织细胞增生抗炎药物的作用抗炎药物的作用n治疗胶原组织疾病治疗胶原组织疾病n如风湿、类风湿性关节炎、风湿如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病性脊椎炎等疾病抗炎药物的分类及发展抗炎药物的分类及发展n始于始于1919世纪末水杨酸钠的使用，世纪末水杨酸钠的使用，AspirinAspirin一直作为抗炎药物在临床上使用一直作为抗炎药物在临床上使用n从从2020世纪世纪4040年代起抗炎药物的

19、研究和开年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展发得到迅速发展n主要包括：主要包括：n1 1、甾体消炎药、甾体消炎药，如可的松、强的松，如可的松、强的松 n2 2、解热镇痛药、解热镇痛药，除苯胺类，除苯胺类n3 3、非甾体抗炎药、非甾体抗炎药 非甾体抗炎药非甾体抗炎药n化学结构化学结构与皮质激素类抗与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药非甾体抗炎药n现在所用的大部分非甾体现在所用的大部分非甾体消炎药通过选择性抑制花消炎药通过选择性抑制花生四烯酸生四烯酸环氧化酶环氧化酶，而显，而显示消炎抗风湿作用。示消炎抗风湿作用。 非甾体抗炎药与前列腺素非甾体抗炎药与前列腺素nn

20、前列腺素前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素E2(PGE2)E2(PGE2)致热作用致热作用最强。最强。n前列腺素本身前列腺素本身致痛作用致痛作用较弱，但能增强其他致较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、痛物质例如缓激肽、5-5-羟色胺等的致痛作用，羟色胺等的致痛作用，使疼痛加重。使疼痛加重。n另外，前列腺素也是一类另外，前列腺素也是一类炎症介质炎症介质。n非甾体抗炎药通过抑制非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶环氧合酶(COX)(COX)阻断前阻断前列腺素的生物合成列腺素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。发挥消炎、解热镇痛作用。非甾体抗炎药的非甾体抗炎药的分类分类3,5-

21、吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类芳基烷酸类芳基烷酸类芳基烷酸类芳基烷酸类N N- -芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类苯并噻唑类苯并噻唑类苯并噻唑类苯并噻唑类选择性选择性选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂重点学习药物重点学习药物n吡唑酮类吡唑酮类-羟布宗羟布宗 n邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类-甲芬那酸甲芬那酸n吲哚乙酸类吲哚乙酸类-吲哚美辛吲哚美辛 n芳基烷酸类芳基烷酸类-布洛芬布洛芬 n 1，2-苯并噻唑类苯并噻唑类-吡罗昔康吡罗昔康n 选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂-塞来昔布塞来昔布 羟布宗羟布宗吡唑酮类吡唑酮类n4-4-丁基丁基-1

22、-(4-1-(4-羟基苯基羟基苯基)-2-)-2-苯基苯基-3,5-3,5-吡唑烷二吡唑烷二酮酮n(4-butyl-1- (4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-(4-butyl-1- (4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione) 3,5-pyrazolidinedione) n羟基保泰松羟基保泰松羟布宗羟布宗羟布宗羟布宗oxyphenbutazoneoxyphenbutazoneoxyphenbutazoneoxyphenbutazone发现发现-安替比林安替比林n18841884年合成安替比林（年合成安替比林（Antipy

23、rineAntipyrine）n研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具 有有解热镇痛作用解热镇痛作用的药物的药物发现发现-氨基比林氨基比林n在安替比林分子中引入在安替比林分子中引入二甲氨基二甲氨基n受吗啡结构中有甲氨基的启发受吗啡结构中有甲氨基的启发n解热镇痛作用比安替比林更好解热镇痛作用比安替比林更好, ,但作用稍慢但作用稍慢发现发现-淘汰氨基比林淘汰氨基比林n曾广泛用于临床曾广泛用于临床n 镇痛、解热和抗风湿效果镇痛、解热和抗风湿效果与与AspirinAspirin和水杨酸钠相似和水杨酸钠相似nAntipyrineAntipyrine和和Aminophenaz

24、oneAminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等缺乏症等n 各国相继淘汰各国相继淘汰发现发现-安乃近安乃近1.1.在在AminophenazoneAminophenazone的分子中引入的分子中引入水溶水溶性基团亚甲基磺酸钠性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近，得到安乃近2.2.主要用于解热主要用于解热3.3.毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症4.4.水溶性大水溶性大，可以制成注射剂，可以制成注射剂发现发现-保泰松保泰松1.1.19461946年合成具有年合成具有3 3，5-5-吡唑烷二酮结构吡唑烷二酮结构的保泰松的保泰松2

25、.2.作用类似作用类似氨基比林氨基比林 3.3.解热镇痛作用较弱，而解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强抗炎作用较强4.4.临床上用于类风湿性关节、痛风临床上用于类风湿性关节、痛风5.5.毒副作用毒副作用较大较大胃肠道副作用及过敏反应胃肠道副作用及过敏反应对肝脏及血象有不良的影响对肝脏及血象有不良的影响发现发现-羟布宗羟布宗19611961年发现保泰松体内的年发现保泰松体内的代谢物代谢物羟布宗羟布宗（OxyphenbutazoneOxyphenbutazone）具有消炎抗风湿作用具有消炎抗风湿作用毒性低，副作用小毒性低，副作用小发现历程发现历程羟布宗羟布宗都具有吡唑酮的结构都具有吡唑酮的结构酸性酸

26、性n3 3，5-5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的合物的酸性酸性有密切关系有密切关系n二羰基增强二羰基增强4-4-位的氢原子酸性位的氢原子酸性n易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液鉴别鉴别n酸水解后重排，呈酸水解后重排，呈芳伯胺芳伯胺反应反应n与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐n再与再与b-b-萘酚偶合生成橙色沉淀萘酚偶合生成橙色沉淀体内代谢体内代谢 临床应用临床应用n5-5-吡唑酮类药物吡唑酮类药物具有较明显的解热，镇痛和具有较明显的解热，镇痛和一定的抗炎作用，曾是临床上用于高热、镇痛一定的抗炎作用，曾是临床上

27、用于高热、镇痛的较常用药物。的较常用药物。n由于该类药物有的可引起白细胞减少及粒细胞由于该类药物有的可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等缺乏症等毒副作用毒副作用，例如安替比林、氨基比林，例如安替比林、氨基比林已被淘汰。已被淘汰。n临床上仍在使用的药物主要是临床上仍在使用的药物主要是安乃近安乃近 解热镇痛解热镇痛作用迅速而强大作用迅速而强大 易溶于水，易溶于水，可制成注射液可制成注射液，对顽固性发热有效，对顽固性发热有效 但仍可引起粒细胞缺乏症但仍可引起粒细胞缺乏症, ,需需慎用慎用。 构效关系构效关系 重点学习药物重点学习药物n吡唑酮类吡唑酮类- -羟布宗羟布宗 n邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类-

28、-甲芬那酸甲芬那酸n吲哚乙酸类吲哚乙酸类- -吲哚美辛吲哚美辛 n芳基烷酸类芳基烷酸类- -布洛芬布洛芬 n 1 1，2-2-苯并噻唑类苯并噻唑类- -吡罗昔康吡罗昔康n 选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂- -塞来昔布塞来昔布 甲芬那酸甲芬那酸邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类nN N-(2,3-(2,3-二甲基苯基二甲基苯基) )氨基氨基-苯甲酸苯甲酸n(2-(2,3-dimethylphenyl)amino (2-(2,3-dimethylphenyl)amino benzoic acid) benzoic acid) 发现发现 n采用采用生物电子等排原理生物电子等排原理设计设计n以

29、氮原子取代以氮原子取代Salicylic acidSalicylic acid中氧原子中氧原子的衍生物的衍生物n较较Salicylic acidSalicylic acid类药物并无明显的优点类药物并无明显的优点结构特点结构特点n苯环与邻氨基苯甲酸不共平面苯环与邻氨基苯甲酸不共平面n由于位阻由于位阻n可能更适合于抗炎药物作用靶点的要求可能更适合于抗炎药物作用靶点的要求此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风物都具有较

30、强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板

31、减少性振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等 构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（N-N-芳核）上的芳核）上的芳核）上的芳核）上的2 2，3 3，6 6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2 2，3 3

32、位取代的活性位取代的活性位取代的活性位取代的活性较高。由于邻位取代基较高。由于邻位取代基较高。由于邻位取代基较高。由于邻位取代基R1R1的存在，使的存在，使的存在，使的存在，使N-N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共

33、平面的构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。结构可能更适合于抗炎受体。结构可能更适合于抗炎受体。结构可能更适合于抗炎受体。体内代谢体内代谢同类药物同类药物nN-N-芳基邻氨基苯甲酸芳基邻氨基苯甲酸类衍生物，均具有较强的消炎镇类衍生物，均具有较强的消炎镇痛作用，也称为痛作用，也称为灭酸类药物。灭酸类药物。n副作用副作用较多，主要是胃肠道障碍如恶心、呕吐、腹泻、较多，主要是胃肠道障碍如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性

34、白细胞缺乏症食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症n临床上已渐少用。临床上已渐少用。构效关系构效关系 n氮原子若以氮原子若以O O，S S，CH2CH2，SO2SO2，NCH3NCH3或或COCH3COCH3置换，活置换，活性降低性降低若将氨基移到羧基的若将氨基移到羧基的对位或间位，与对位或间位，与Salicylic AcidSalicylic Acid结构结构相似性降低，活性消相似性降低，活性消失。失。吲哚美辛吲哚美辛 吲哚乙酸类吲哚乙酸类n2-2-甲基甲基-1-(4-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-)-5-甲氧基甲氧基-1-1H H- -吲哚吲哚-3-3-乙酸乙酸n(1-(4-chlo

35、robenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-(1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1 1H-H-indole-3-acetic acid) indole-3-acetic acid) 发现发现 5-5-羟羟色色胺胺（SerotoninSerotonin，5HT5HT）为为炎炎症症的的化化学学致致痛痛物质物质n5-5-羟羟 色色 胺胺 的的 体体 内内 生生 物物 来来 源源 与与 色色 氨氨 酸酸（TryptophanTryptophan）有关）有关n风湿病患者体内色氨酸代谢水平较高风湿病患者体内色氨酸代谢水平较高 发现发现 n对吲哚乙

36、酸类衍生物进行了研究对吲哚乙酸类衍生物进行了研究n约约300300多个吲哚类衍生物中得到多个吲哚类衍生物中得到Indometacin Indometacin 作用机制作用机制n不能拮抗不能拮抗5-HT5-HT，不能纠正色氨酸的异常，不能纠正色氨酸的异常代谢代谢n与设计思想不符与设计思想不符-偶然性偶然性n而是和其他大多数抗炎药物一样，作用而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。酸性酸性 npKa = 4.5pKa = 4.5n几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液水解性水解性n可被强酸或强碱水解可被强酸或强碱水

37、解n水溶液在水溶液在pH 28pH 28时较稳定时较稳定n室温空气中稳定，但对光敏感室温空气中稳定，但对光敏感吸收与代谢吸收与代谢n口服吸收迅速口服吸收迅速n2323小时血药浓度达峰值小时血药浓度达峰值n与血浆蛋白高度结合（与血浆蛋白高度结合（97%97%）n酸性物质（酸性物质（pKa=4.5pKa=4.5）n代谢失活，代谢失活，n大约大约50%50%为去甲基衍生物为去甲基衍生物n10%10%与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合 对对对对indomethacinindomethacinindomethacinindomethacin的构效关系研究发现，的构效关系研究发现，的构效关系研究发现，的构效

38、关系研究发现，3 3 3 3位侧链的羧基是抗炎活性所必位侧链的羧基是抗炎活性所必位侧链的羧基是抗炎活性所必位侧链的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基位引

39、入甲基，其位引入甲基，其位引入甲基，其位引入甲基，其活性无改变；但活性无改变；但活性无改变；但活性无改变；但位引入羟基则活性下降。位引入羟基则活性下降。位引入羟基则活性下降。位引入羟基则活性下降。5 5 5 5位的甲氧基可用其他烷氧基、位的甲氧基可用其他烷氧基、位的甲氧基可用其他烷氧基、位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或5-5-5-5-氯化合物活性强

40、。氯化合物活性强。氯化合物活性强。氯化合物活性强。2 2 2 2位甲基取代比位甲基取代比位甲基取代比位甲基取代比2 2 2 2位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲基的立体排斥作用，可使基的立体排斥作用，可使基的立体排斥作用，可使基的立体排斥作用，可使N-N-N-N-芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，加强了和受体的作用。加强了和受体的作用。加强了和受体的作用

41、。加强了和受体的作用。N-N-N-N-上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用芳酰基取代。芳酰基取代。芳酰基取代。芳酰基取代。N-N-N-N-苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为ClClClCl，F F F F，CH3SCH3SOCH3SCH3SOCH3SCH3SOCH3SCH3SO，SHCF3SHCF3SHCF3SHCF3 。1. 1. 吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸

42、衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物舒林酸舒林酸舒林酸舒林酸 齐多美辛齐多美辛齐多美辛齐多美辛Sulindac zidometacinSulindac zidometacin体内代谢体内代谢 作用特点作用特点n强力强力的镇痛消炎药的镇痛消炎药n约为保泰松的约为保泰松的2525倍倍 n解热作用强于解热作用强于AspirinAspirin和和Paracetamol Paracetamol n镇痛作用为镇痛作用为AspirinAspirin的的1010倍倍n治疗风湿性和类风湿性关节炎治疗风湿性和类风湿性关节炎n具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大n 对肝功能和造血系统也

43、有影响。对肝功能和造血系统也有影响。n 毒副作用较大毒副作用较大同类药物 n齐多美辛齐多美辛为为indomethacinindomethacin中氯原子以叠氮基取中氯原子以叠氮基取代的化合物，比代的化合物，比indomethacinindomethacin的抗炎作用强，的抗炎作用强，且毒性较低。且毒性较低。n舒林酸舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好用小，耐受性较好合成合成布洛芬布洛芬芳基烷酸类芳基烷酸类na-a-甲基甲基-4-(2-4-(2-甲基丙基甲基丙基) )苯乙酸苯乙酸n(a-methyl-4-(2-methylpropyl) (a

44、-methyl-4-(2-methylpropyl) benzeneacetic acid)benzeneacetic acid)n别名：异丁苯丙酸别名：异丁苯丙酸 发现发现n研究某些植物生长刺激素时，发现吲哚乙酸和研究某些植物生长刺激素时，发现吲哚乙酸和苯乙酸等苯乙酸等芳基乙酸化合物芳基乙酸化合物具有抗炎作用。具有抗炎作用。 布洛芬布洛芬消炎作用增强消炎作用增强毒性降低毒性降低首先应用于临床首先应用于临床大剂量服用时使大剂量服用时使谷草转氨酶增高谷草转氨酶增高致溃疡作用较轻致溃疡作用较轻 代谢代谢 n主要代谢产物为主要代谢产物为S S（）（）- -构型构型nR R（）异构体在体内可以转化为（

45、）异构体在体内可以转化为S S（）（）- -异构体异构体n在体内这两种异构体生物活性为等价的在体内这两种异构体生物活性为等价的 Darzen缩合缩合布洛芬的合成布洛芬的合成芳基丙酸类药物芳基丙酸类药物芳基丙酸类药物芳基丙酸类药物nAr为一平面结构芳香环或芳杂环。为一平面结构芳香环或芳杂环。n羧基与芳香环羧基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的位有一个甲位有一个甲基基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。强消炎镇痛作用。n在芳环（通常是苯环）上

46、可以引入一个在芳环（通常是苯环）上可以引入一个疏水基团疏水基团，其在羧基的对位或间位，其在羧基的对位或间位活性均有所加强。活性均有所加强。这是因为间位的取代基可以使对位的疏水基团（尤其是这是因为间位的取代基可以使对位的疏水基团（尤其是这是因为间位的取代基可以使对位的疏水基团（尤其是这是因为间位的取代基可以使对位的疏水基团（尤其是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状态，这有利于与受体苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状态，这有利于与受体苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状态，这有利于与受体苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状态，这有利于与受体或酶的结合。或

47、酶的结合。或酶的结合。或酶的结合。n在芳环的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如在芳环的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如F, Cl等，可以加强抗炎活性。等，可以加强抗炎活性。芳基丙酸类药物的构效关系芳基丙酸类药物的构效关系芳基丙酸类药物的构效关系芳基丙酸类药物的构效关系芳丙酸类药物的羧基芳丙酸类药物的羧基芳丙酸类药物的羧基芳丙酸类药物的羧基-位碳原子为手性碳原子，同一化合物的对映异位碳原子为手性碳原子，同一化合物的对映异位碳原子为手性碳原子，同一化合物的对映异位碳原子为手性碳原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差

48、异。通常构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常（S S S S）异构体的活性高于（）异构体的活性高于（）异构体的活性高于（）异构体的活性高于（R R R R）异构体，如萘普生（）异构体，如萘普生（）异构体，如萘普生（）异构体，如萘普生（S S S S）异构体的活性是）异构体的活性是）异构体的活性是）异构体的活性是（R R R R）异构体的）异构体的）异构体的）异构体的35353535倍，而布洛芬（倍，而布洛芬（倍，而布洛芬（倍，而布洛芬（S S S S）

49、异构体的活性比（）异构体的活性比（）异构体的活性比（）异构体的活性比（R R R R）异构体强）异构体强）异构体强）异构体强28282828倍。但目前，仅萘普生和布洛芬是以单一的纯异构体上市，其余的此类倍。但目前，仅萘普生和布洛芬是以单一的纯异构体上市，其余的此类倍。但目前，仅萘普生和布洛芬是以单一的纯异构体上市，其余的此类倍。但目前，仅萘普生和布洛芬是以单一的纯异构体上市，其余的此类药物仍以消旋混合物的形式用于临床。药物仍以消旋混合物的形式用于临床。药物仍以消旋混合物的形式用于临床。药物仍以消旋混合物的形式用于临床。萘普生萘普生 萘丁美酮萘丁美酮 n萘丁美酮萘丁美酮：非酸性非酸性非甾体抗炎药

50、非甾体抗炎药n胃肠道刺激作用最小胃肠道刺激作用最小萘普生萘普生n体内被代谢成体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而起效甲氧基萘乙酸而起效n生物前体药物生物前体药物成功设计的范例成功设计的范例 萘普生的代谢萘普生的代谢萘普生的代谢萘普生的代谢萘普生的合成萘普生的合成双氯芬酸钠双氯芬酸钠芳基乙酸芳基乙酸 类类n2-(2,6-2-(2,6-二氯苯基二氯苯基) )氨基氨基 苯乙酸钠苯乙酸钠n(sodium 2-(2,6-dichlorophenyl) (sodium 2-(2,6-dichlorophenyl) aminobenzeneacetic acid) aminobenzeneacetic acid)

51、 与芳基烷酸类的区别？空间结构空间结构n两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯乙酸中的苯环乙酸中的苯环非共平面非共平面n有利于非甾体抗炎药与环氧酶的活性部有利于非甾体抗炎药与环氧酶的活性部分结合分结合 作用机制作用机制n它具有抗炎、镇痛和解热功能，活性高它具有抗炎、镇痛和解热功能，活性高 n作用机制：作用机制：n抑制花生四烯酸抑制花生四烯酸环氧酶系统环氧酶系统，导致，导致prostaglandinsprostaglandins和血小板生成的减少。和血小板生成的减少。n抑制抑制脂氧酶脂氧酶，该酶能导致白三烯的生成，特，该酶能导致白三烯的生成，特别对白三烯别对白三烯B

52、4B4的抑制作用更强。的抑制作用更强。n抑制抑制花生四烯酸花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的的释放和刺激花生四烯酸的再摄入，结果导致花生四烯酸数量的减少再摄入，结果导致花生四烯酸数量的减少 三重作用三重作用活性高活性高双氯灭痛的合成双氯灭痛的合成吡罗昔康吡罗昔康 昔康类昔康类n2-2-甲基甲基-4-4-羟基羟基- -N N-(2-(2-吡啶基吡啶基)-2)-2H H-1,2-1,2-苯并噻苯并噻嗪嗪-3-3-甲酰胺甲酰胺-1,1-1,1-二氧化物二氧化物n(4-hydroxy-2-methyl-(4-hydroxy-2-methyl-N-N-2-pyridinyl-22-pyridinyl-2

53、H-H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide)dioxide)n别名炎痛昔康别名炎痛昔康 发现发现n为了得到为了得到不含羧酸不含羧酸的抗的抗炎药炎药n2020世纪世纪7070年代，年代，PfizerPfizer公司，筛选了不同结构公司，筛选了不同结构的的苯并杂环化合物苯并杂环化合物后而后而得到的一类抗炎药得到的一类抗炎药酸性酸性酸性烯醇羟基酸性烯醇羟基 昔康类药物（昔康类药物（昔康类药物（昔康类药物（oxicamsoxicamsoxicamsoxicams），其结构与活性关

54、系研究表明，），其结构与活性关系研究表明，），其结构与活性关系研究表明，），其结构与活性关系研究表明，R1R1R1R1为甲基时，活性最为甲基时，活性最为甲基时，活性最为甲基时，活性最强，而强，而强，而强，而R R R R则可以是芳核或芳杂环。此类药物多显酸性，其则可以是芳核或芳杂环。此类药物多显酸性，其则可以是芳核或芳杂环。此类药物多显酸性，其则可以是芳核或芳杂环。此类药物多显酸性，其p p p pK K K Ka a a a值在值在值在值在4 4 4 4 6 6 6 6之间。芳杂之间。芳杂之间。芳杂之间。芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳环取代时的酸

55、性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定定定定 RR1作用机制作用机制n抑制多核白细胞向炎症部抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放溶酶体酶的释放n抑制诱导血小板的聚集抑制诱导血小板的聚集n抑制花生四烯酸抑制花生四烯酸环氧酶环氧酶的的活性，活性，n从而从而抑制抑制prostaglandinsprostaglandins的生物合成的生物合成。 代谢代谢吡罗昔康的合成吡罗昔康的合成吡罗昔康的合

56、成吡罗昔康的合成构效关系构效关系nR1R1为甲基时，活性最强为甲基时，活性最强n而而R R则可以是芳核或芳杂环则可以是芳核或芳杂环同类药物同类药物环系电子等排体的应用环系电子等排体的应用 代表药物有吡罗昔康代表药物有吡罗昔康代表药物有吡罗昔康代表药物有吡罗昔康(Piroxicam )(Piroxicam )、舒多昔康、舒多昔康、舒多昔康、舒多昔康(Sudoxicam )(Sudoxicam )、美洛昔康（美洛昔康（美洛昔康（美洛昔康（MeloxicamMeloxicam）、噻吩昔康（）、噻吩昔康（）、噻吩昔康（）、噻吩昔康（TenoxicamTenoxicam）和伊索昔康）和伊索昔康）和伊索昔

57、康）和伊索昔康（IsoxicamIsoxicam），均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔），均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔），均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔），均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔康对环氧合酶康对环氧合酶康对环氧合酶康对环氧合酶-2-2（COX-2COX-2）的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。）的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。）的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。）的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。安吡昔康（安吡昔康（安吡昔康（安吡昔康（AmpiroxicamAmpiroxicam）是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠）是吡罗昔

58、康的前体药物，口服后在胃肠）是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠）是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半衰期都比较长，吡罗昔康可达衰期都比较长，吡罗昔康可达衰期都比较长，吡罗昔康可达衰期都比较长，吡罗昔康可达3645h3645h。选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 n吡唑酮类吡唑酮类n邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 n吲哚乙酸类吲哚乙酸类 n芳基烷酸类芳基烷酸类n1 1，2

59、-2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类n选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂 共同的副作用：共同的副作用：胃肠道反应胃肠道反应选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 n前列腺素前列腺素是产生炎症的介质，当细胞膜受到损是产生炎症的介质，当细胞膜受到损伤时，便可释放伤时，便可释放prostaglandinsprostaglandins。n体内的花生四烯酸（体内的花生四烯酸（AAAA）经环氧化酶（）经环氧化酶（COXCOX）的作用转化为的作用转化为prostaglandinsprostaglandins。n非甾体抗炎药的作用机制主要是非甾体抗炎药的作用机制主要是抑制抑制COXCOX，减，减少了少了prost

60、aglandinsprostaglandins的合成，从而起到了抗炎的合成，从而起到了抗炎的作用。的作用。n近年来发现，近年来发现，COXCOX至少有两种异构体存在，即至少有两种异构体存在，即COX-1COX-1和和COX-2COX-2n经典的非甾体抗炎药的抗炎作用是经典的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了抑制了COX-COX-2 2，不良反应则是抑制了，不良反应则是抑制了COX-1 COX-1 花生四烯酸的代谢途径花生四烯酸的代谢途径COX-1和COX-2nCOX-1COX-1和和COX-2COX-2是一种结合在细胞膜上的血红糖蛋白，是一种结合在细胞膜上的血红糖蛋白，分子量在分子量在71ku71

61、ku左右。左右。都能将花生四烯酸氧化成都能将花生四烯酸氧化成PGG2PGG2，并转化为并转化为PGH2PGH2，nCOX-1COX-1和和COX-2COX-2属于属于不同的基因表达不同的基因表达。n COX-1COX-1：基础性：基础性 COX-2COX-2：诱导性的：诱导性的nCOX-1COX-1在正常在正常静态条件下静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和血栓就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷烷A2A2合成的促进，有合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集和促进血小板聚集等内环境稳定作用。等内环境稳定作用。nCOX-2COX-2在正常组织细胞内的活性极低，只

62、有受到外来刺在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的的诱导下诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞和其它，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞和其它某些细胞中大量某些细胞中大量产生产生。nCOX-2COX-2通过对通过对PGPG合成的促进作用，介导疼痛、炎症和发合成的促进作用，介导疼痛、炎症和发热等反应热等反应 环氧化酶环氧化酶-1（COX-1）组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。环氧化酶环氧化酶-2（COX-2）诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎

63、症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。 环环氧氧化化酶酶选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂n非甾体抗炎药物作用的靶点为非甾体抗炎药物作用的靶点为COXCOX抑制剂，传抑制剂，传统的非甾体抗炎药是通过抑制存在包括在统的非甾体抗炎药是通过抑制存在包括在胃肠胃肠道和肾脏道和肾脏等部位的等部位的COXCOX异构酶减少生理上的前异构酶减少生理上的前列腺素的形成来产生其生物活性。列腺素的形成来产生其生物活性。n不可避免产生对胃肠道和肾脏的毒性。不可避免产生对胃肠道和肾脏的毒性。n根据根据COXCOX酶的特征运用现代药物设计的方法设酶的特征运用现代药物设计的方法设计

64、出计出 选择性选择性COX-2COX-2抑制剂。抑制剂。n PGG2PGG2和和PGH2PGH2合成部位合成部位侧袋侧袋nCOX-2COX-2的通道的通道开口开口要比要比COX-1COX-1稍宽稍宽一些，且一些，且有侧袋有侧袋n非非特特异异性性的的COXCOX抑抑制制剂剂一一般般分分子子略略小小，易易于于通通过过COX-1COX-1和和COX-2COX-2的的开开口口进进入入通通道道，竞竞争争性性地地阻阻碍碍正正常常底底物物花花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用n特特异异性性抑抑制制剂剂由由于于带带有有一一个个刚刚性性侧侧链链，且且整整个个分分子子较较大大

65、，难难以以进进入入开开口口较较小小的的COX-1COX-1通通道道，但但此此类类带带有有特特性性基基团团的的侧侧链链还还能能深深入入523523位位缬缬氨氨酸酸旁旁的的侧侧袋袋内内，在在此间里共价键结合，故而仍能对此间里共价键结合，故而仍能对COX-2COX-2产生抑制作用。产生抑制作用。nCOX-2COX-2特特异异性性抑抑制制剂剂的的结结构构特特点点：大大多多带带有有一一个个含含苯苯环等的刚性结构，以磺酰胺或磺酰基为侧链的末端环等的刚性结构，以磺酰胺或磺酰基为侧链的末端侧袋侧袋塞来昔布与塞来昔布与COX-1和和COX-2的作用的作用塞来昔布塞来昔布celecoxib n4-5-(4-4-5

66、-(4-甲基苯基甲基苯基)-3-)-3-三氟甲基三氟甲基-1-1H H- -吡咯吡咯-1-1-基基 苯磺酰胺苯磺酰胺n(4-5-(4-5-(4-methylphenyl)-3-(4-5-(4-5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1(trifluoromethyl)-1H H-pyrazol-1-pyrazol-1-ylbenzenesulfonamide) ylbenzenesulfonamide) 代谢产物代谢产物临床及副作用临床及副作用n用于治疗急性或慢性期骨关节炎和类风用于治疗急性或慢性期骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征湿关节炎的症状和体征n近

67、来发现昔布类药物会近来发现昔布类药物会影响心血管功能影响心血管功能，一些已经上市的药物被撤销或被要求修一些已经上市的药物被撤销或被要求修改说明书改说明书 合成合成 构效关系构效关系 n两个苯核两个苯核重要，特别是在苯核的重要，特别是在苯核的4 4位以磺酰胺基或位以磺酰胺基或甲磺酰基取代活性最强甲磺酰基取代活性最强 n另一个苯核的另一个苯核的对位对位应有取代基如甲基、甲氧基、应有取代基如甲基、甲氧基、氯、溴、氟。但以氟取代物活性最强氯、溴、氟。但以氟取代物活性最强 n五元环五元环可以为噻吩、噻唑、吡咯、咪唑、噁唑酮、可以为噻吩、噻唑、吡咯、咪唑、噁唑酮、环戊烯等，当在五元环上存在与其共平面的取代环戊烯等，当在五元环上存在与其共平面的取代基时，活性较强，尤其是三氟甲基基时，活性较强，尤其是三氟甲基 思考题思考题n在本章所介绍的各类非甾体抗炎药在本章所介绍的各类非甾体抗炎药 在化学结构上有何区别与联系，它在化学结构上有何区别与联系，它们分别是通过何种途径发现的？们分别是通过何种途径发现的？