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1、诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤的原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗策略治疗策略& &美罗华地位讨论美罗华地位讨论1目录uPCNSLPCNSL的介绍的介绍uPCNSLPCNSL治疗治疗u美罗华的治疗地位讨论美罗华的治疗地位讨论2流行病学原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一类罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤占所有结外淋巴瘤 46%占所有原发CNS肿瘤的约3%年化发病率 0.47 / 100,000人中位相对生存(RS)期14个月Ferreri A & Marturano E, Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25(1):119-30; NCCN Guideline
2、for Central Nervous System Cancers, version 1.2013;Villano JL et al, Br J Cancer. 2011;105(9):1414-8; OBrien PC, Seymour JF. Lancet. 2009 Oct 31;374(9700):1477-8.3病理类型病理类型%DLBCL90-95%Burkitt5%边缘带3%T细胞2-3%（也有报道为5%）4临床表现由于PCNSL具有多病灶特点，因此患者表现出多种临床症状局灶性缺损(70%)神经精神性症状(43%)高颅内压(33%)癫痫(14%)头疼、眼部症状、精神错乱、嗜睡等
3、约25%有眼部累及Ferreri A & Marturano E, Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25(1):119-305目录uPCNSLPCNSL的介绍的介绍uPCNSLPCNSL治疗治疗u美罗华的治疗地位讨论美罗华的治疗地位讨论6治疗的演变7PCNSLPCNSL不同治疗策略的结果不同治疗策略的结果Reni M. et al. Ann Oncol 19978治疗原则l手术不主张l单独放疗无优势l化疗是目前主要治疗手段，化疗后是否需补加放疗，尚有争议l联合化疗优于单药化疗lHDC/ASCT受到重视9手术l手术切除病灶尽量避免，只用于活检立体定位活检 常
4、规开颅手术手术切除不能够提高病人的生存率，导致神经系统症状的恶化，推迟化疗开始时间 l组织学检查前使用皮质类固醇激素，可能会对正确诊断造成干扰，应避免使用激素紧急状况下可用，通过脱水治疗无法控制颅高压。10化疗l最有效单药：MTX(3.5g/m2)l以MTX为基础的联合化疗方案优于MTX单药方案 可联合其他药物 -利妥昔单抗 -Arac(阿糖胞苷) -替莫唑胺 -脂质体阿霉素，VM-26，甲基苄肼11化疗药物l因血脑屏障透过性，可选的化疗药物大致分为三类：l药物的血脑屏障透过性差，并且由于毒性无法大剂量使用如蒽环类抗生素、长春花-生物碱类等，其组成的方案如CHOP，几乎对PCNSL无效l药物透
5、过血脑屏障的能力较差或中等，但是大剂量使用安全，因此也能在中枢神经系统达到治疗浓度如MTX、-AraCl药物的血脑屏障透过性较好，常规剂量即可在中枢神经系统达到治疗浓度如类固醇激素12放疗lPCNSL对放疗较敏感。多年来，放疗已成为PCNSL治疗的标准方法。由于PCNSL侵润播散的范围较广泛，放疗必须是全脑范围。l对于化疗不耐受的病人，40-50Gy剂量的WBRT可能是唯一的有效治疗方法。但放疗很难达到治愈，中位生存期仅为10-18个月。l放疗最恰当的应用为作为化疗后的巩固治疗方案。 *大剂量MTX联合化疗方案治疗PCNSL，并未提高OS1,而且脑毒性大1 Roth P et al, Curr
6、 Treat Options Nreurol.2014 Jan;16(1):277.WBRT治疗PCNSL，active for recurrent and refractory PCNSL113放疗-G-PCNSL-SG-1研究：OS和PFS一线化疗+WBRT一线化疗不加WBRTP患者人数中位时间（月）患者人数中位时间（月）全体患者PFS15418.316411.90.14OS15432.416437.10.71获得CR患者PFS5636.39621.50.04OS5638.89639.40.56未获得CR患者PFS985.6683.00.004OS9824.36818.60.10一线化疗基
7、础上加用WBRT并未显示OS的改善尽管PFS有所改善，但应考虑放疗所带来的毒性Thiel E, et al. Lancet Oncol. 2010 Nov;11:1036-1047.14自体移植l早期HDC/ASCT方法只用于复发性或难治性PCNSL，CRR可达60%，移植相关死亡率为16%。12%的患者出现严重的神经毒性，2年的OS为45%。lHDC/ASCT的疗效得到以上证实后，许多研究开始将HDC/ASCT作为一线治疗方案年轻病人获益移植前的治疗更重要15北肿目前的治疗策略l年龄65，ECOG2诱导化疗自体造血干细胞移植巩固治疗l年龄65/ECOG2诱导化疗WBRT诱导化疗方案MT-Ru
8、Rituximab375mg/m2d1uMTX3.5g/m2,d2u（0.5g/m2,15min，3g/m2，3h输注）uTMZ100mg/m2,d2-6uQ3w*4cs16初治PCNSL65岁ECOG2MT-R方案化疗Q3w4周期2周期后如达SD及以上疗效，采集PBHSC挽救全脑放疗2,4cs评效PDCR/PR/SDPBHSC采集失败ASCT北肿年轻患者的治疗方案*2周期评效CSF细胞学仍阳性者鞘内注射ara-C50mg+DXM5mg4次*眼受累者移植后行眼球放疗17一线治疗：大剂量化疗+ASCT研究作者（年份）入组人数化疗方案（诱导强化）移植前处理方案结局神经毒性(%)TRM(%)Brev
9、et (2005)6MBVPIFO+Ara-CBEAM2年OS: 40%330Colombat(2006)25MBVPIFO+Ara-CBEAM4年OS: 64%84Abrey(2003)28HDMTXAra-CBEAM2年OS: 55%04Montemurro(2007)23HDMTX-Bu/TT2年OS: 48%3913Cheng(2003)7HDMTXAra-CBu/TT/Cy3年OS: 50%014Illerhaus(2006)30HDMTXAra-C+TTBCNU/TT5年OS: 69%173Illerhaus(2008)13HDMTXAra-C+TTBCNU/TT3年OS: 77%
10、00自体干细胞移植用于PCNSL的一线治疗体现出一定疗效，但仍需进一步研究证实Ferreri AJ. Blood. 2011 Jul 21;118(3):510-22. 18一线治疗：大剂量MTX为基础的联合化疗入组人数治疗方案MTX剂量ORR(%)CRR(%)2年OS(%)5年OS(%)神经毒性(%)25AaCMOP3g/m2/21d72787056052MNO3.5g/m2/7d948775402552BnMOP3g/m2/14d816969NR1241AIMT3.5g/m2/21d83565041NR30MNOR3.5g/m2/14d937767NRNR99AaCMO3g/m2/21d6
11、849553432大剂量MTX为基础的联合化疗方案治疗PCNSL显示出较高的缓解率（68-94%），5年OS达到34-56%Ferreri AJ. Blood. 2011 Jul 21;118(3):510-22. 20目录uPCNSLPCNSL的介绍的介绍uPCNSLPCNSL治疗治疗u美罗华的治疗地位讨论美罗华的治疗地位讨论21美罗华在PCNSL一线中的地位回顾性单中心观察研究CD20阳性B细胞PCNSL初治患者； 19例MI VS 17例MIR治疗方案：疗程设置：6疗程，每疗程14天；化疗方案：MTX 4 g/m2（4小时输注），每疗程第1天；IFO 1.5 g/m2（3小时输注），每疗
12、程第3、4、5天；美罗华 ：375 mg/m2（2小时输注），前3疗程的第0天地塞米松：3X8g，仅首疗程给药，共10天；Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2):285-9122美罗华在PCNSL一线中的地位l美罗华显著提高缓解率Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2):285-91缓解率(%)23美罗华在PCNSL一线中的地位newly diagnosed PCNSL:HD/MTX with or without rituximabObjective：to evaluate the efficacy of
13、R when added to HD-MTXMethod : at The Johns Hopkins Hospital -1995-2008, 54 patients with HD-MTX, 8g/m2 every 2 weeks, monthly after CR for 12 months -2008-2012, 27 patients with same HD-MTX plus rituximab 375mg/m2 -CR, OS, PFSHoldhoff M et al, Neurology. 2014 Jul 15;83(3):235-924美罗华在PCNSL一线中的地位newl
14、y diagnosed PCNSL:HD/MTX with or without rituximabHoldhoff M et al, Neurology. 2014 Jul 15;83(3):235-925美罗华在PCNSL的地位-系统回顾PCNSL:Current state of anti-CD20 therapy and appraisal of reported response criteria背景： 尽管对MTX-based chemotherapy初始反应率高，仍有50%的复发率，10-15%对化疗不敏感。 治疗失败的病人预后差，median survival 2-6 mont
15、hs Rituximab在non-Hodgkins lymphoma的强大地位方法： 全面文献检索2000.1-2013.12; Tools: Medline, Google Scholar terms: CNS lymphoma,PCNSL, primary CNS lymphoma， intra-ocular Lymphoma, CNS aggressive lymphoma, MRI, PET J Clin Neurosci. 2014May; 21(5): 709-15.26美罗华在PCNSL的地位-系统回顾PCNSL:Current state of anti-CD20 therap
16、y and appraisal of reported response criteria1血脑屏障问题： Rituximab是大蛋白质，有1328个氨基酸，分子量144kD，进入CNS的浓度低(0.1% of systemic concentration)-但是这些测量只提供了“实质浓度”的“间接表达”2。 动物实验：Rituximab的最大浓度和疗效发生在治疗早期-肿瘤中BBB破坏期间3。另一动物试验显示Rituximab单药能延长总生存 临床研究：4例软脑膜血管瘤病（leptomeningeal disease）人的Rituximab脑脊髓液浓度水平（CSF level）为3-4%，表明
17、了BBB破坏对CNS药物穿透的影响4。Rituximab单药治疗PCNSL：MRI response-36% 1 J Clin Neurosci. 2014May; 21(5): 709-15.2 J.L Rubenstein et al. Blood,v 101,2003,pp.466-4683 J. Jin et al. Exp Ther Med, V1,2010,pp 943-9464 G. D. Shan et al. J Clin Oncol,v25,2007,pp. 4730-473527美罗华在PCNSL的地位-系统回顾PCNSL:Current state of anti-CD
18、20 therapy and appraisal of reported response criteria1R+HD/MTX：improve CR and OS总体耐受性好，只有一个研究中发现 嗜中性白血球减少症 发生率较高。局部给药 intra-GSF rituximab therapy, Phase 1 study 注射到CSF中，腰椎穿刺&室内注射 well tolerated 血清中rituximab 的浓度缓慢平稳升高，表明rituximab从CSF向serum转移 1 J Clin Neurosci. 2014May; 21(5): 709-15.28一线治疗：美罗华的疗效研究作
19、者（年份）入组人数治疗方案CRR(%)PFS/EFSOSChamberlain1(2010)40R+HD-MTX6021mo33.5moShah2(2007)30R-MPV772年PFS: 57%35moRubenstein3(2010)46R+MTX+TEM632.3yrs3年OS: 67%美罗华用于PCNSL的一线治疗体现出良好的疗效TEM=替莫唑胺R=利妥昔单抗1.Chamberlain MC and Johnston SK. Neuro Oncol. 2010;12:736-7442.Shah GD, et al. J Clin Oncol. 2007;25:4730-4735.3.R
20、ubenstein JL, et al. ASH 2010.Abstract 763 29美罗华地位总结1u美罗华作用于细胞表面美罗华作用于细胞表面CD20CD20抗原（在绝大部分抗原（在绝大部分PCNSLPCNSL表达）表达）u受到受到BBBBBB的客观影响的客观影响u美罗华单药治疗有美罗华单药治疗有33%33%的有效率，表明在的有效率，表明在PCNSLPCNSL中中BBBBBB有开裂有开裂uMTXMTX为基础的化疗方案中加入美罗华，为基础的化疗方案中加入美罗华，CRCR及及OSOS提高（提高（osos的提高可能是的提高可能是由于由于CRCR提高所带来的），并且没有显著增加毒性提高所带来的）
21、，并且没有显著增加毒性u以上结论所涉及的研究都是回顾性的，因而价值有限以上结论所涉及的研究都是回顾性的，因而价值有限u目前正在进行的前瞻性研究：目前正在进行的前瞻性研究：HOVON 105HOVON 105（EudraCT no.2009-014722-EudraCT no.2009-014722-4242）和）和 IELSG32 IELSG32（NCT01011920NCT01011920）trialstrials，通过随机性设计探讨，通过随机性设计探讨rituximabrituximab的作用。敬请关注！的作用。敬请关注！1 Roth P et al, Curr Treat Options Nreurol.2014 Jan;16(1):277.30Thankyou！31
