药品生产管理新版GMP培训

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1、CCD药品认证管理中心药品认证管理中心生产管理的一般要求生产管理的一般要求翟铁伟翟铁伟药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-042 2提纲提纲v生产管理的基本要求生产管理的基本要求v工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录v生产和包装操作生产和包装操作v防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-043 3一、一、生产管理的基本要求生产管理的基本要求v对药品生产全过程控制，实现药品制造过对药品生产全过程控制，实现药品制造过程的有效性和适宜的确认、执行和控制。程的有效性和适宜的确认、执行和控制。v在生产管理

2、中应设定关键的控制参数和可在生产管理中应设定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件受控和状接受的控制范围，实现生产条件受控和状态的可重现。态的可重现。v最大限度减少生产过程中污染、交叉污染最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。以及混淆、差错的风险。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044 4二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（一）工艺规程的文件化要求：（一）工艺规程的文件化要求：v1每种药品的每个生产批量均应当有经企每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种业批准的工艺规程，不同

3、药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。包装形式均应当有各自的包装操作要求。v2工艺规程的制定应当以注册批准的工艺工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。为依据。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-045 5二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（一）工艺规程的文件化要求：（一）工艺规程的文件化要求：v3工艺规程不得任意更改。如需要更改，工艺规程不得任意更改。如需要更改，应按制定的书面规程修订、审核和批准。应按制定的书面规程修订、审核和批准。v4制剂的工艺规程的内容应包括三个部分制剂的工艺规程的内容应包括三个部分的文件内容：的文

4、件内容： 生产处方生产处方 生产操作要求生产操作要求 包装操作要求包装操作要求药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-046 6二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（二）批生产记录、批包装记录的文件化要（二）批生产记录、批包装记录的文件化要求：求：v1原版空白的批生产记录应当经生产管理原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原

5、版空白批生产记录的复制件。能发放一份原版空白批生产记录的复制件。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-047 7二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（二）批生产记录、批包装记录的文件化要（二）批生产记录、批包装记录的文件化要求：求：v2批生产记录应当依据现行批准的工艺规批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。产品的名称、规格和批号。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-0420

6、10-048 8二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（三）从风险原则出发，确定检查关键点（三）从风险原则出发，确定检查关键点v1确定检查关键点的基本思路：确定检查关键点的基本思路：药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-049 9二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（三）从风险原则出发，确定检查关键点（三）从风险原则出发，确定检查关键点v2制剂产品的质量属性举例制剂产品的质量属性举例药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-04片剂成品的属性检验是否关键控制方式鉴别所有鉴别测试关键质量体系外观

7、物理测试关键过程控制物料控制颜色厚度完整性硬度脆碎度药片完整性、硬度、厚度测试对产品质量很关键，对安全和有效不关键工艺过程脆碎度含量和含量均匀度片重差异关键工艺过程和原料药含量均匀度纯度有机杂质关键原料药溶出度释放度崩解时限关键原料药溶出度微生物限度微生物总量关键工艺过程、物料和环境控制菌生产性能（混合流动性和压片粘冲）压片过程中的物料流动性关键原料药和工艺片重差异药片表面缺陷（麻片）药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-041111二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（三）从风险原则出发，确定检查关键点（三）从风险原则出发，确定检查关键点

8、v寻找生产企业需要控制的关键工艺步骤，寻找生产企业需要控制的关键工艺步骤，针对关键工艺步骤展开检查。针对关键工艺步骤展开检查。药品认证管理中心药品认证管理中心关注关键属性的风险管理方法关注关键属性的风险管理方法工序操作工序操作制粒干燥混合压片配制分散度崩解度硬度含量含均降解稳定性外观鉴别水份微生物控制策略控制策略处方和工艺处方和工艺已有知识已有知识EFPIA PAT TG, 2006质量属性量属性2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心考虑患者风险考虑患者风险工序操作工序操作EFPIA PAT TG, 2006工序操作工序操作 / 质量属性质量属性 配制配制（原料药性质（原

9、料药性质) 制粒制粒 干燥干燥 混合混合(硬脂酸镁）硬脂酸镁） 压片压片 包装包装 分散度 API 粒径粒径 动力消耗动力消耗 已有已有知识知识 非质量关键因素非质量关键因素 非质量关键因素非质量关键因素 已有已有知识知识 崩解度 API粒径粒径 水量及吸湿率水量及吸湿率 已有已有知识知识 非质量关键因素非质量关键因素 非质量关键因素非质量关键因素 已有已有知识知识 硬度 已有知识已有知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 非质量关键因素非质量关键因素 非质量关键因素非质量关键因素 已有已有知识知识 含量 已有知识已有知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 红外测定红外测

10、定 已有已有知识知识 含均 已有知识已有知识 动力消耗动力消耗 非质量关键因素非质量关键因素非质量关键因素非质量关键因素 红外测定红外测定 已有已有知识知识 降解 已有已有知识知识 水量及吸湿率水量及吸湿率 非质量关键因素非质量关键因素 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 稳定性 已有已有知识知识 已有已有知识知识 控制水分含量控制水分含量 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 外观 已有已有知识知识 已有已有知识知识 非质量关键因素非质量关键因素 已有已有知识知识 非质量关键因素非质量关键因素 已有已有知识知识 鉴别 原料药红外检测原料药红外检测 已有已有知

11、识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 水份 已有已有知识知识 已有已有知识知识 控制水分控制水分t 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 微生物 起始物料标准起始物料标准 所用纯化水 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 1 低处方和工艺控制策略质量属性量属性2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（四）检查过程应注重科学性（四）检查过程应注重科学性v工艺控制及采取的各种措施，注重科学性工艺控制及采取的各种措施，

12、注重科学性v确保工艺稳定，降低各种风险确保工艺稳定，降低各种风险 -控制控制 -抑制抑制 -减少减少 -消除消除2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-041515三、三、生产和包装操作生产和包装操作v1. 审查工艺流程图与关键控制点审查工艺流程图与关键控制点 -典型的固体制剂生产流程图典型的固体制剂生产流程图散剂粉碎过筛混合（造粒）压片胶囊剂颗粒剂药物包衣药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-041616三、三、生产和包装操作生产和包装操作v1. 审查工艺流程图与关键控制点审查工艺流程图与关键控制点 -典型的固体制剂质量控制要点典

13、型的固体制剂质量控制要点口服固体制口服固体制剂质量控制要点量控制要点药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-04工序质量控制点质量控制项目频次粉碎原辅料异物每批粉碎过筛细度、异物每批配料投料品种、数量1次/班制粒颗粒粘合剂浓度、温度1次/班（批）筛网含量、水分干燥烘箱温度、时间、清洁度随时/班沸腾床温度、滤袋完好、清洁度随时/班压片药片平均片重定时/班片重差异3-4次/班硬度、崩解时限、脆碎度1次以上/班外观随时/班含量、含量均匀度、溶出度每批灌装硬胶囊温度、湿度随时/班装量差异3-4次/班崩解时限1次以上/班外观随时/班含量、均匀度每批包衣包衣外观随时/班崩解时限定时/班内包

14、在包装品装量、密封性、标签随时/班？药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-041818三、三、生产和包装操作生产和包装操作2. 关注生产和包装操作过程的科学性关注生产和包装操作过程的科学性 -举例：中间控制检查的取样举例：中间控制检查的取样 -压片机压片过程中进行中间控制的取样压片机压片过程中进行中间控制的取样 -密封性试验样品的取样密封性试验样品的取样 -举例：包衣片，每批包三锅举例：包衣片，每批包三锅 -含量均匀度一致的标准：含量均匀度一致的标准：3 ，1.5？药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-041919三、三、生产和包装操作生产和包装操作v3.

15、包装期间，产品的中间控制检查应当至包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：少包括下述内容：（一）包装外观；（一）包装外观；（二）包装是否完整；（二）包装是否完整；（三）产品和包装材料是否正确；（三）产品和包装材料是否正确；（四）打印信息是否正确；（四）打印信息是否正确；（五）在线监控装置的功能是否正常。（五）在线监控装置的功能是否正常。v4. 样品从包装生产线取走后不应当再返还，样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。以防止产品混淆或污染。药品认证管理中心药品认证管理中心三、三、生产和包装操作生产和包装操作v5. 在物料平衡检查中，发现待包装产品、在物料平衡检查中，

16、发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。放行。 -黑龙江哈尔滨医大药业有限公司黑龙江哈尔滨医大药业有限公司20090901批亚砷酸氯化钠注射液批亚砷酸氯化钠注射液2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v污染的分类：污染的分类： -物理的物理的 -化学的化学的 -生物或微生物的生物或微生物的 -对环境和人员的对环境和人员的vGMP中列举了多种防止污染和交叉污染的中列举了多种防止污染和交叉污染的措施：措施

17、： 2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区

18、导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（七）采用密闭系统生产；（七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应

19、当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。存期和贮存条件。2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心v企业可根据实际情况采用一种或数种防止企

20、业可根据实际情况采用一种或数种防止污染和交叉污染的措施，或者采用其它防污染和交叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。止污染和交叉污染的措施。v应注意企业是否根据风险级别选择了不同应注意企业是否根据风险级别选择了不同方式。方式。2010-042010-04四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染药品认证管理中心药品认证管理中心四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v1. 界定问题或疑问界定问题或疑问 - 哪些地方需要保护哪些地方需要保护? - 什么样的保护是适当的什么样的保护是适当的? 2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心四、四、防止污染和交叉污染

21、防止污染和交叉污染v2. 确定风险的程度确定风险的程度 -不同产品的风险不同产品的风险? 颗粒物污染（如颗粒物污染（如. 来自于设备、环境的颗粒）来自于设备、环境的颗粒） 微生物污染（如微生物污染（如. 物料易于微生物生长）物料易于微生物生长） 交叉污染（交叉污染（ 如如. 清洁不彻底和（或）清洁不彻底和（或） 物料物料,空调系统空调系统, 使用密闭系统）使用密闭系统） -同时操作的风险？同时操作的风险？ 厂房设计厂房设计 (多功能多功能, 专用专用, 密闭系统密闭系统) 特殊产品组的要求特殊产品组的要求(如如. 高毒性高毒性) -产品由暴露环境到生产环境带来的风险产品由暴露环境到生产环境带来

22、的风险 暴露时间暴露时间, 情形情形(如如.桶桶/容器容器) 2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v3. 企业采取的控制风险的措施是否与风险的程度企业采取的控制风险的措施是否与风险的程度相当，采取措施后风险是否被接受？相当，采取措施后风险是否被接受？ -同时操作的风险？同时操作的风险？ -不同产品的风险不同产品的风险? -产品由暴露的外界环境到生产环境带来的风险？产品由暴露的外界环境到生产环境带来的风险？2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-042727总结总结 v根据产品工艺的风

23、险评估做出检查计划，确定检查重根据产品工艺的风险评估做出检查计划，确定检查重点点v检查过程中应注重科学性。检查过程中应注重科学性。v检查过程中发现的问题不能孤立看待，应汇总分析，检查过程中发现的问题不能孤立看待，应汇总分析，得出结论。得出结论。v第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。达到本规范的要求。 药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-042828谢谢大家！谢谢大家！CCD药品认证管理中心药品认证管理中心原料药生产管理的原料药生产管理的GMPGMP检查检查翟铁伟翟铁伟药品认证管理中心药品认证管理中心2

24、010-042010-043030提纲提纲v从风险原则出发，确定检查关键点从风险原则出发，确定检查关键点：关键：关键质量属性、关键工艺参数和关键工艺步骤质量属性、关键工艺参数和关键工艺步骤v工艺流程和生产操作特点工艺流程和生产操作特点v中间控制和取样中间控制和取样v混合混合v不合格中间产品或原料药的处理不合格中间产品或原料药的处理v中药制剂的生产检查中药制剂的生产检查药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-043131一、从风险原则出发，确定检查关键点一、从风险原则出发，确定检查关键点（一）检查关键区域的确定（一）检查关键区域的确定企业必须考虑原料药最终制剂的用途企业必须考虑原

25、料药最终制剂的用途药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-04属性属性测试测试关键或非关键关键或非关键工艺控制或工艺控制或GMP控制控制鉴别鉴别所有鉴别所有鉴别关键的关键的GMPGMP控制控制物理化学特性物理化学特性PHPH，熔点、折射率，熔点、折射率可以是关键的也可以是非关键的，可以是关键的也可以是非关键的，依赖于依赖于API的物理特性及其使用的目的物理特性及其使用的目的的工艺控制和工艺控制和/或或GMP控制，依赖于药物控制，依赖于药物性状描述性状描述物理状态（固体、液体等）物理状态（固体、液体等）关键的关键的GMPGMP控制或工艺控制（物理状态能被工艺条件控制或工艺控制（物

26、理状态能被工艺条件影响）影响）含量含量含量测试含量测试关键的关键的工艺控制工艺控制纯度纯度有机杂质（有机杂质（HPLC杂质）杂质）无机杂质（硫酸盐残渣灰分）无机杂质（硫酸盐残渣灰分）残留溶媒残留溶媒重金属重金属手性杂质（手性含量和对映体）手性杂质（手性含量和对映体）关键的关键的工艺控制工艺控制颗粒度颗粒度颗粒大小颗粒大小堆密度堆密度关键关键 非关键非关键工艺控制工艺控制微生物纯度微生物纯度总量总量内毒素内毒素控制微生物控制微生物关键关键 非关键非关键工艺控制和工艺控制和/或或GMP控制，（如水的质量，环控制，（如水的质量，环境监控）境监控）多晶性多晶性晶形测试晶形测试关键关键 非关键非关键工艺

27、控制工艺控制如果工艺不进行控制或不影响属性，可以用如果工艺不进行控制或不影响属性，可以用GMP控制。控制。原料药的关键质量属性与原料药的关键质量属性与GMP的关联的关联药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-043333一、从风险原则出发，确定检查关键点一、从风险原则出发，确定检查关键点（一）检查关键区域的确定（一）检查关键区域的确定v并非所有的关键质量属性都受工艺影响，并非所有的关键质量属性都受工艺影响，很多属性是由很多属性是由GMP来控制的。来控制的。 -鉴别：准确使用批记录、原料、和标签。温度、摩尔比等鉴别：准确使用批记录、原料、和标签。温度、摩尔比等工艺参数很难影响。工

28、艺参数很难影响。v需要关注操作的难易程度和关键工艺参数需要关注操作的难易程度和关键工艺参数的范围的范围v关注污染和交叉污染关注污染和交叉污染 -污染的主要来源：异物和杂质污染的主要来源：异物和杂质药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-043434一、从风险原则出发，确定检查关键点一、从风险原则出发，确定检查关键点（二）（二）HACCP方法确定检查关键区域中的关键方法确定检查关键区域中的关键控制点控制点v识别工艺中所有的关键工艺步骤。需要按照工艺流程图，识别工艺中所有的关键工艺步骤。需要按照工艺流程图，对每个单元操作进行分析，有潜在污染的那些单元操作被对每个单元操作进行分析，有

29、潜在污染的那些单元操作被认为关键工艺步骤。认为关键工艺步骤。 -一般说来，那些无法在工艺中被有效去除的杂质产生的工序被一般说来，那些无法在工艺中被有效去除的杂质产生的工序被定义为关键工艺步骤。定义为关键工艺步骤。 v关键控制点的确定，考虑以下两个方面关键控制点的确定，考虑以下两个方面 -单元操作中的风险是否存在控制措施；单元操作中的风险是否存在控制措施； -为了预防、抑制或减少对产品的危害以及对患者的风险，单元操为了预防、抑制或减少对产品的危害以及对患者的风险，单元操作的控制措施是否必须的作的控制措施是否必须的药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-043535二、原料药的二、

30、原料药的工艺流程和生产特点工艺流程和生产特点（一）原料药生产的特点（一）原料药生产的特点v往往包含复杂的化学变化和往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程或生物变化过程v具有较为复杂的中间控制过程具有较为复杂的中间控制过程v生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程v不同品种的生产设备与操作工艺大为不同不同品种的生产设备与操作工艺大为不同v同一反应设备有时会于不同的反应同一反应设备有时会于不同的反应v自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多术的应用越来越多v有些化学反应

31、和生物反应的机理尚未彻底明了有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了v污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中带到别的设备中药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-04起始原料或中间体合成反应过滤萃取、分层溶剂、试剂或催化剂脱色一般生产区D级洁净区过滤水解、分层脱色过滤结晶离心过筛干燥包装碱液盐酸精制用溶剂冷纯化水冷盐水母液去回收塔有机层去回收塔有机层去回收塔图6-4 6-4 典型的合成工典型的合成工艺路路线化化学学原原料料药药的的典典型型工工艺艺流流程程药品认证管理中心药品认证管理中心2010-0420

32、10-043737三、中间控制和取样三、中间控制和取样（一）（一）必要的必要的中间控制中间控制v中间控制数据有助于对工艺过程进行监控中间控制数据有助于对工艺过程进行监控vpH控制、反应终点、结晶，水分、残留溶媒等干控制、反应终点、结晶，水分、残留溶媒等干燥检查燥检查v应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯严格程度可较低，越接近最终工序（如分离

33、和纯化）中间控制越严格。化）中间控制越严格。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-043838三、中间控制和取样三、中间控制和取样（一）（一）必要的必要的中间控制中间控制v有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。结果超标通常不需要进行调查。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-043939三、中间控制和取样三、中间控制和取

34、样（二）取样（二）取样v有应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样有应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法。方法。v应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。所取的中间产品和原料药样品被污染。v取样工具应当具有一套清洗规程来进行控制，且在不使用取样工具应当具有一套清洗规程来进行控制，且在不使用时，应当被恰当地储存以避免污染。时，应当被恰当地储存以避免污染。v在取样过程中，应当将外部污染风险降到最低。在取样过程中，应当将外部污染风险降到最低。 - 当对当对API中间产品取样时，应当考

35、虑使用原位取样探头，或者采用保护性遮盖物来对中间产品取样时，应当考虑使用原位取样探头，或者采用保护性遮盖物来对有生产设备打开的区域进行保护。至少在取样点的周围区域应当进行很好的维护，以有生产设备打开的区域进行保护。至少在取样点的周围区域应当进行很好的维护，以证明不存在剥落的油漆、铁锈、灰尘或其他可能的污染源。证明不存在剥落的油漆、铁锈、灰尘或其他可能的污染源。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044040三、中间控制和取样三、中间控制和取样（二）取样（二）取样v取样应科学合理，考虑的风险因素如下：取样应科学合理，考虑的风险因素如下： 物料的关键程度（与关键质量属性相关）物

36、料的关键程度（与关键质量属性相关） 包装控制包装控制 历史数据历史数据 均匀性均匀性v不同性质物料的取样不同性质物料的取样 -固体固体 -浆体浆体 -均匀的液体均匀的液体 -托盘干燥产品托盘干燥产品药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044141四、混合四、混合（一）原料药或中间产品的混合（定义）（一）原料药或中间产品的混合（定义）v将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。以得到均一产品的工艺过程。v将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）

37、在生产中进行合并，或的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044242四、混合四、混合（一）原料药或中间产品的混合（要求）（一）原料药或中间产品的混合（要求）v拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准。单独检验，并符合相应质量标准。v不得将不合格批次与其它合格批次混合。不得将不合格批次与其它合格批次混合

38、。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044343四、混合四、混合（一）原料药或中间产品的混合（要求）（一）原料药或中间产品的混合（要求）v物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。度和堆密度）的检测。v混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终

39、混合的批次进行稳定性考察。合的批次进行稳定性考察。v混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。产日期确定。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044444四、混合四、混合（二）原料药或中间产品混合的情形（二）原料药或中间产品混合的情形v将数个小批次混合以增加批量；将数个小批次混合以增加批量；v将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044545五、不合格中间产品或原料药的处理五、不合格中间产品或原料药的

40、处理（一）（一）返工和重新加工返工和重新加工v不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤，不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤，进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法。进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法。v多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。艺中。v除已列入常规生产工艺的返工外，应当对将未反应的物料返回至某一除已列入常规生产工艺的返工外，应当对将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的返工进行评估，确保中间产品

41、或原料工艺步骤并重复进行化学反应的返工进行评估，确保中间产品或原料药的质量未受到生成副产物和过度反应物的不利影响。药的质量未受到生成副产物和过度反应物的不利影响。v经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作，不属于返工。作，不属于返工。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044646五、不合格中间产品或原料药的处理五、不合格中间产品或原料药的处理（二）物料和溶剂的回收（二）物料和溶剂的回收v回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中

42、回收），应当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。的质量标准。v溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有质量标准。回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。不利影响。v未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工

43、艺未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。的适用性。v回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质。追溯的记录，并定期检测杂质。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044747五、不合格中间产品或原料药的处理五、不合格中间产品或原料药的处理（二）溶剂回收（二）溶剂回收v回收溶剂的检验项目：回收溶剂的检验项目： -多于初始进厂溶剂？多于初始进厂溶剂？ -等于初始进厂溶剂？等于初始进厂溶剂？ -少于初始进厂溶剂？少于初始进厂溶剂？v回收溶剂的质量标

44、准：回收溶剂的质量标准： -高于初始进厂溶剂？高于初始进厂溶剂？ -等于初始进厂溶剂？等于初始进厂溶剂？ -低于初始进厂溶剂？低于初始进厂溶剂？药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044848五、不合格中间产品或原料药的处理五、不合格中间产品或原料药的处理（三）经检验（三）经检验不合格的中间产品有无可能被直不合格的中间产品有无可能被直接使用？接使用？药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044949六、中药制剂的生产检查六、中药制剂的生产检查（一）（一）中药材前处理、中药提取工艺的检查中药材前处理、中药提取工艺的检查v应当对中药材和中药饮片的质量以及中药材

45、前处理、中药提取工艺严应当对中药材和中药饮片的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严格控制。在中药材前处理以及中药提取、贮存和运输过程中，应当采格控制。在中药材前处理以及中药提取、贮存和运输过程中，应当采取措施控制微生物污染，防止变质。取措施控制微生物污染，防止变质。v中药材来源应当相对稳定。注射剂生产所用中药材的产地应当与注册中药材来源应当相对稳定。注射剂生产所用中药材的产地应当与注册申报资料中的产地一致，并尽可能采用规范化生产的中药材。申报资料中的产地一致，并尽可能采用规范化生产的中药材。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-045050六、中药制剂的生产检查六、中药制剂的

46、生产检查（一）（一）中药材前处理、中药提取工艺的检查中药材前处理、中药提取工艺的检查v鲜用中药材采收后应当在规定的期限内投料，可存放的鲜用中药材应鲜用中药材采收后应当在规定的期限内投料，可存放的鲜用中药材应当采取适当的措施贮存，贮存的条件和期限应当有规定并经验证，不当采取适当的措施贮存，贮存的条件和期限应当有规定并经验证，不得对产品质量和预定用途有不利影响。得对产品质量和预定用途有不利影响。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-045151六、中药制剂的生产检查六、中药制剂的生产检查（二）在生产过程中应当采取防止微生物污染的措施（二）在生产过程中应当采取防止微生物污染的措施v

47、处理后的中药材不得直接接触地面，不得露天干燥；处理后的中药材不得直接接触地面，不得露天干燥；v应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的中药材，用过的水不得用于洗应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的中药材，用过的水不得用于洗涤其它药材，不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤。涤其它药材，不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤。v毒性中药材和中药饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施。毒性中药材和中药饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施。v中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。制剂的提取用水应

48、当采用纯化水。v中药提取用溶剂需回收使用的，应当制定回收操作规程。回收后溶剂中药提取用溶剂需回收使用的，应当制定回收操作规程。回收后溶剂的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不利影响。利影响。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-045252总结总结 v原料药的生产特殊性决定了其原料药的生产特殊性决定了其GMP检查更需要注重检查更需要注重风险原则。风险原则。v应根据企业的产品特性确定检查关键区域和检查关键应根据企业的产品特性确定检查关键区域和检查关键点。点。v检查过程中应注重质量管理的科学性。检查

49、过程中应注重质量管理的科学性。v第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。达到本规范的要求。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-045353谢谢大家！谢谢大家！CCD药品认证管理中心药品认证管理中心无菌药品生产管理无菌药品生产管理李李 茜茜药品认证管理中心药品认证管理中心20102010版药品版药品GMPGMP定义定义v无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。无菌原料药。v无菌药品按生产工艺可

50、分为两类：采用最无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。产品。2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心无菌药品特性无菌药品特性v无菌无菌v无热原或细菌内毒素无热原或细菌内毒素v无不溶性微粒无不溶性微粒v高纯度高纯度2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-045757无菌药品生产管理原则无菌药品生产管理原则 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求

51、，应当求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）验（包括无菌检查）。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-045858最终灭菌最终灭菌

52、产品产品v常见的有：大容量注射剂、小容量注射剂常见的有：大容量注射剂、小容量注射剂v产品通常是耐热的，能通过热处理的方式去产品通常是耐热的，能通过热处理的方式去除产品中可能存在的微生物；除产品中可能存在的微生物；v保证产品无菌性的主要措施是内包装完毕的保证产品无菌性的主要措施是内包装完毕的产品在工艺过程的最终有一个可靠的灭菌措产品在工艺过程的最终有一个可靠的灭菌措施，通常采用湿热灭菌。施，通常采用湿热灭菌。药品认证管理中心药品认证管理中心终端灭菌产品终端灭菌产品大容量注射剂大容量注射剂2010-042010-04起始物料起始物料制造制造工艺工艺/设备设备注射用水注射用水微生物控制微生物控制AP

53、I及辅料及辅料受控的生物负荷、受控的生物负荷、内毒素内毒素溶液制备：溶液制备：加入并搅拌至溶解加入并搅拌至溶解为降低生物负荷进行为降低生物负荷进行过滤过滤灌装及加塞灌装及加塞直接接触药品直接接触药品包装材料包装材料无菌无热原无菌无热原放置时间放置时间经确认的经确认的C或或D级环境，级环境，微生物监测，微生物监测，设备清洁及消毒（灭菌）设备清洁及消毒（灭菌）过滤完成后的过滤完成后的过滤器测试过滤器测试经确认的经确认的C级环境，级环境，微生物监测微生物监测药品认证管理中心药品认证管理中心终端灭菌产品终端灭菌产品大容量注射剂大容量注射剂2010-042010-04起始物料起始物料制造制造工艺工艺/设

54、备设备轧盖轧盖灭菌灭菌目检目检放置时间设备及灭菌工艺的确认，设备及灭菌工艺的确认，过程监测过程监测次级包装次级包装经确认的经确认的D级环境，级环境，微生物监测微生物监测药品认证管理中心药品认证管理中心讨论讨论 基于大容量注射剂生产过程中微生基于大容量注射剂生产过程中微生物污染风险，可以从哪些方面来进物污染风险，可以从哪些方面来进行检查？行检查？2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心大容量注射剂检查思路大容量注射剂检查思路2010-042010-04大容量大容量注射剂注射剂无菌保证无菌保证药品认证管理中心药品认证管理中心灭菌前微生物污染控制灭菌前微生物污染控制2010-04

55、2010-04人员人员现场现场操作操作卫生卫生着装着装培训培训监测监测有调查表明，在大容量有调查表明，在大容量注射剂生产中，有注射剂生产中，有70%的污染是来自于人！的污染是来自于人！操作人员的着装、卫生、操作人员的着装、卫生、操作习惯等各方面都有可操作习惯等各方面都有可能带来污染的风险能带来污染的风险药品认证管理中心药品认证管理中心灭菌前微生物污染控制灭菌前微生物污染控制2010-042010-04确认确认验证验证日常日常监测监测OOS注射用水是注射剂主要注射用水是注射剂主要的原料的原料水中主要为革兰氏阴性水中主要为革兰氏阴性菌，其细胞壁上的脂多菌，其细胞壁上的脂多糖，是细菌类毒素的主糖，是

56、细菌类毒素的主要来源要来源注注射射用用水水药品认证管理中心药品认证管理中心灭菌前微生物污染控制灭菌前微生物污染控制2010-042010-04空气空气洁净度洁净度OOS调查调查监监测测验验证证大容量注射剂在灌装过程是大容量注射剂在灌装过程是暴露在空气中的，有些配制暴露在空气中的，有些配制过程也不是在密闭容器中进过程也不是在密闭容器中进行的。行的。空气中大多为革兰氏阳性菌，空气中大多为革兰氏阳性菌，这种菌容易形成孢子，孢子一这种菌容易形成孢子，孢子一旦和尘埃结合，其耐热程度就旦和尘埃结合，其耐热程度就会增加。会增加。药品认证管理中心药品认证管理中心小结小结v以大容量注射剂为例介绍基于风险进行检以

57、大容量注射剂为例介绍基于风险进行检查的方法查的方法v针对不同产品、不同剂型、不同工艺等检针对不同产品、不同剂型、不同工艺等检查的重点也有所不同查的重点也有所不同2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心非最终灭菌药品非最终灭菌药品v常见的有：冻干粉针剂、部分小容量注射常见的有：冻干粉针剂、部分小容量注射剂剂v制品通常是不耐热的，不能通过最终热处制品通常是不耐热的，不能通过最终热处理的方式去除制品中可能存在的微生物；理的方式去除制品中可能存在的微生物；v保证产品无菌性主要是通过对生产的每个保证产品无菌性主要是通过对生产的每个阶段微生物污染的控制。阶段微生物污染的控制。2010-

58、042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心非最终灭菌产品非最终灭菌产品冻干制剂冻干制剂2010-042010-04起始物料起始物料制造制造工艺工艺/设备设备注射用水注射用水微生物控制微生物控制API及辅料及辅料受控的生物负荷、受控的生物负荷、内毒素内毒素溶液制备：溶液制备：加入并搅拌至溶解加入并搅拌至溶解无菌过滤（无菌过滤（2级柱式级柱式过滤器，过滤器，0.2m）灌装及加塞灌装及加塞直接接触药品直接接触药品包装材料包装材料无菌无热原无菌无热原放置时间放置时间经确认的经确认的C级环境，级环境，微生物监测，微生物监测，设备清洁及消毒（灭菌）设备清洁及消毒（灭菌）经验证的无菌过滤；经验证的无

59、菌过滤；过滤器试验：过滤器试验：无菌过滤器在滤前滤后无菌过滤器在滤前滤后预过滤器在过滤后预过滤器在过滤后经确认的经确认的B级背景下的级背景下的A级级微生物监测微生物监测放置时间药品认证管理中心药品认证管理中心非最终灭菌产品非最终灭菌产品冻干制剂冻干制剂2010-042010-04起始物料起始物料制造制造工艺工艺/设备设备使用灭菌的盖子使用灭菌的盖子冻干冻干加盖及轧盖加盖及轧盖目检目检放置时间在经确认的在经确认的A级环境中级环境中运送，装载及卸载，运送，装载及卸载，对微生物进行检测对微生物进行检测加盖及轧盖需在加盖及轧盖需在A级级环境下或环境下或A级送风级送风环境中进行环境中进行次级包装次级包装

60、药品认证管理中心药品认证管理中心v培养基模拟灌装试验是评价一个无菌工艺培养基模拟灌装试验是评价一个无菌工艺操作能力的最有用方法之一。操作能力的最有用方法之一。v通过模拟灌装试验，可以证明：通过模拟灌装试验，可以证明： 采用无菌工艺生产无菌药品的能力采用无菌工艺生产无菌药品的能力 无菌工艺人员的资格无菌工艺人员的资格 符合现行的符合现行的GMP要求要求培养基模拟灌装试验培养基模拟灌装试验2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心 培养基模拟灌装试验应当尽可能培养基模拟灌装试验应当尽可能模拟常规的模拟常规的无菌生产工艺无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响，包括所有对无菌结果有影

61、响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。和最差条件。 重点关注企业模拟灌装试验设计：重点关注企业模拟灌装试验设计：v 是否能体现生产线上产生的污染危险因子是否能体现生产线上产生的污染危险因子v 是否能够准确评价生产过程控制状况是否能够准确评价生产过程控制状况v 是否采用是否采用“最差条件最差条件”有意对工艺、系统、设备在更高条有意对工艺、系统、设备在更高条 件下进行挑战。件下进行挑战。2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行进行3 3

62、次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行每班次半年进行1 1次，每次至少一批。次，每次至少一批。验证频率验证频率 首次验证首次验证 变更后验证变更后验证 周期性验证周期性验证2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心v培养基灌装容器的数量应当培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性足以保证评价的有效性。批量较小。批量较小的产品，培养基灌装的数量应

63、当至少等于产品的批量。培养基的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的模拟灌装试验的目标是零污染目标是零污染，应当遵循以下要求：，应当遵循以下要求：v（一）灌装数量少于（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。支时，不得检出污染品。v（二）灌装数量在（二）灌装数量在5000至至10000支时：支时：v 1.有有1支污染，需调查，可考虑重复试验；支污染，需调查，可考虑重复试验；v 2.有有2支污染，需调查后，进行再验证。支污染，需调查后，进行再验证。v（三）灌装数量超过（三）灌装数量超过10000支时：支时：v 1.有有1支污染，需调查；支污染，需调查；v 2.有

64、有2支污染，需调查后，进行再验证。支污染，需调查后，进行再验证。v（四）（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。发生任何微生物污染时，均应当进行调查。2010-042010-04灌装数量及试验可接受标准灌装数量及试验可接受标准药品认证管理中心药品认证管理中心环境监测环境监测v2010版药品版药品GMP附录一中对环境监测提出了明确附录一中对环境监测提出了明确要求，包括要求，包括“静态静态”和和“动态动态”。v应当根据洁净级别和空气净化系统确认的结果及应当根据洁净级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定环境监测计划。风险评估，确定环境监测计划。v计划内容至少包括：计划内容至少包括：v取样频

65、率；取样频率；v取样时间；取样时间；v取样量；取样量；v取样点的位置；取样点的位置；v取样设备和技术；取样设备和技术；v警戒限度和纠偏限度，以及应采取的措施。警戒限度和纠偏限度，以及应采取的措施。2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心v检查员应重点关注企业制订环境监测计划检查员应重点关注企业制订环境监测计划的依据以及所做的趋势分析，以评估企业的依据以及所做的趋势分析，以评估企业对无菌操作环境的控制能力以及企业员工对无菌操作环境的控制能力以及企业员工无菌操作的能力。无菌操作的能力。2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心冻干工艺冻干工艺v冻干：又称冷冻干

66、燥，是将含有大冻干：又称冷冻干燥，是将含有大量水分的物质在共晶点温度以下冻量水分的物质在共晶点温度以下冻结，使水分变成固态的冰，然后在结，使水分变成固态的冰，然后在适当的真空度下，使冰直接升华为适当的真空度下，使冰直接升华为水蒸汽，再用真空系统中的冷凝器水蒸汽，再用真空系统中的冷凝器将水蒸汽冷凝，从而获得干燥制品将水蒸汽冷凝，从而获得干燥制品的技术。的技术。2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心冻干步骤冻干步骤2010-042010-04预冻预冻升华干燥升华干燥解吸干燥解吸干燥全压塞全压塞半压胶塞半压胶塞溶液溶液冻结体冻结体水蒸气水蒸气通道通道干燥体干燥体冻结体冻结体冻结

67、体冻结体搁板搁板药品认证管理中心药品认证管理中心几个关键概念几个关键概念v共晶点：溶液中的全部物质凝固的温度。共晶点：溶液中的全部物质凝固的温度。为冻干过程中为冻干过程中预冻应达到的最高温度，一般预冻过程应低于其共晶温预冻应达到的最高温度，一般预冻过程应低于其共晶温度度10-20。v塌陷温度：塌陷温度：冻干时物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占冻干时物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结据的空间成为空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结构。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降构。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降低。当温度达到某一临界值时，

68、固体基质的刚性不足以低。当温度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷，原维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷，原先蒸汽扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干先蒸汽扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干 物料的物料的崩溃温度或塌陷温度。崩溃温度或塌陷温度。2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心几个关键概念几个关键概念v冻干保护剂：冻干保护剂：为了使某些制品能成功地进行冷冻干燥，改为了使某些制品能成功地进行冷冻干燥，改善冻干产品的溶解性和稳定性，或使冻干产品有美观的外善冻干产品的溶解性和稳定性，或使冻干产品有美观的外形，需要在制

69、品中加入一些附加物质，形，需要在制品中加入一些附加物质，这些物质就是冻干这些物质就是冻干保护剂。保护剂。保护剂对于冻干制品必须是化学保护剂对于冻干制品必须是化学惰性的。惰性的。v冻干曲线：冻干曲线：在冻干过程中，把产品和板层的温度、冷凝器在冻干过程中，把产品和板层的温度、冷凝器温度和真空度对照时间划成曲线，叫做冻干曲线。一般以温度和真空度对照时间划成曲线，叫做冻干曲线。一般以温度为纵坐标，时间为横坐标。温度为纵坐标，时间为横坐标。2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心冻干引起的产品缺陷冻干引起的产品缺陷v含水量超标含水量超标v装入容器的药液过多，药液层过厚；装入容器的药液

70、过多，药液层过厚；v干燥过程中供热不足，使其蒸发量减少；干燥过程中供热不足，使其蒸发量减少；v真空度不够，水蒸气不能顺利排出；真空度不够，水蒸气不能顺利排出；v冷凝室温度偏高，不能有效地将水蒸气捕集下来；冷凝室温度偏高，不能有效地将水蒸气捕集下来；v冻干时间较短；真空干燥箱的空气湿度高；冻干时间较短；真空干燥箱的空气湿度高；v出箱时制品温度低于室温而出现制品吸湿等。出箱时制品温度低于室温而出现制品吸湿等。2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心冻干引起的产品缺陷冻干引起的产品缺陷v喷瓶喷瓶v预冻时温度没有达到制品共熔点以下，制品冻结不实；预冻时温度没有达到制品共熔点以下，制

71、品冻结不实；v升华干燥时升温过快，局部过热，部分制品溶化成液体，升华干燥时升温过快，局部过热，部分制品溶化成液体，在高真空度条件下，少量液体从已干燥固体表面穿过孔隙在高真空度条件下，少量液体从已干燥固体表面穿过孔隙喷出喷出v外观不合格外观不合格v溶液重量浓度过高或过低；溶液重量浓度过高或过低；v药液厚度过大；药液厚度过大；v预冻速度不合适。预冻速度不合适。2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心冻干引起的产品缺陷冻干引起的产品缺陷v污染污染v制品进出冻干柜过程；制品进出冻干柜过程；v冻干机清洁、灭菌不彻底；冻干机清洁、灭菌不彻底；v使用的气体不清洁；使用的气体不清洁；v冻干

72、机有泄漏；冻干机有泄漏；2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心关注点：关注点：v产品浓度与装量产品浓度与装量v包装材料（容器、胶塞）包装材料（容器、胶塞）v冻干机装量与装载方式冻干机装量与装载方式v冻干机的性能冻干机的性能v冻干曲线冻干曲线v冻干机的清洁与灭菌冻干机的清洁与灭菌v制品进出柜方式制品进出柜方式v使用气体的处理方式使用气体的处理方式2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心参考文献参考文献v2010版药品版药品GMP附录一附录一“无菌药品无菌药品” ,SFDAvTechnical Report No. 22 Process Simulatio

73、n Testing for Aseptically Filled Products, PDAv无菌药品的无菌药品的cGMP, FDA vGMP Annex 1 Manufacture of sterile medicinal products, PIC/SvTechnical Report No.1 Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control (Revised 2007) ,PDA2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-048585谢谢大家！谢谢大家！